Corak Mutasi VHL Berbeza dalam RCC Sel Jelas Dua Hala Membezakan Antara Tumor Primer Bebas Dan Penyakit Metastatik Kontralateral

Objektif

Untuk menilai sama ada pesakit karsinoma sel renal sel jernih (ccRCC) dua hala, multifokal boleh dibezakan dengan analisis mutasi VHL ke dalam kes yang mewakili sama ada berbilang tumor primer yang timbul secara bebas atau tumor primer tunggal yang telah merebak secara ipsilateral serta ke buah pinggang kontralateral. Sifat multifokaliti kanser buah pinggang di luar sindrom keturunan yang diketahui masih kurang difahami.

Bahan dan kaedah

DNA daripada pelbagai tumor setiap pesakit dinilai untuk mutasi gen VHL somatik dan hipermetilasi. Subset tumor dengan mutasi VHL yang dikongsi dianalisis dengan ujian penjujukan generasi seterusnya yang disasarkan.

Keputusan

Kohort ini mengandungi 5 pesakit dengan pelbagai tumor yang menunjukkan mutasi VHL somatik yang dikongsi konsisten dengan penyebaran metastatik termasuk ke buah pinggang kontralateral. Dalam beberapa kes, ini dibuktikan oleh mutasi somatik tambahan yang dikongsi dalam gen yang berkaitan dengan ccRCC. Sebaliknya, baki 14 pesakit dengan pelbagai tumor menunjukkan perubahan VHL yang unik dan tidak dikongsi dalam setiap tumor yang dianalisis, selaras dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas. Tiada seorang pun daripada pesakit terakhir ini menunjukkan sebarang bukti penyebaran tempatan atau metastasis jauh.

Kesimpulan

Spektrum perubahan VHL dalam tumor ccRCC dua hala yang dinilai daripada pesakit tunggal boleh membezakan antara pelbagai pertumbuhan tumor bebas dan metastasis. Ini boleh dilakukan menggunakan ujian genetik klinikal yang tersedia pada masa ini dan akan meningkatkan ketepatan diagnosis dan prognosis pesakit, serta memaklumkan pengurusan yang sesuai.

Klik di sini untuk mendapatkankebaikan Cistanche

pengenalan

Karsinoma sel renal sel jelas (ccRCC) adalah jenis kanser buah pinggang yang paling biasa, menyumbang 75 peratus daripada kes. Prognosis dan pengurusan pesakit ccRCC bergantung pada peringkat klinikal. Jika penyakit dikesan awal, dan masih disetempatkan di dalam buah pinggang, reseksi pembedahan dikaitkan dengan kadar kelangsungan hidup 95 peratus 5-10-tahun. Walau bagaimanapun, jika tumor telah merebak secara tempatan atau sistemik, 5-kadar kemandirian tahun masing-masing turun kepada 67 peratus atau 12 peratus. RCC sel jernih paling kerap dicirikan oleh kehilangan biallelik gen penindas tumor von-Hippel Lindau, VHL. Secara mekanikal, ini dicapai dengan kehilangan satu salinan kromosom 3p, termasuk pengekodan rantau VHL, dalam kombinasi dengan mutasi atau hipermetilasi promoter salinan VHL yang lain. Perubahan gen VHL somatik diperhatikan dalam kira-kira 90 peratus daripada ccRCC sporadis, dengan mutasi gen dilihat pada lebih 80 peratus daripada ccRCCs dan hipermetilasi promoter pulau CpG diperhatikan dalam kira-kira 8 peratus daripada ccRCCs.

Walaupun dalam kebanyakan kes ccRCC sporadis, hanya terdapat satu lesi dalam satu buah pinggang, satu pecahan muncul dengan beberapa lesi dalam satu atau kedua-dua buah pinggang. Pesakit ini mempamerkan ccRCC multifokal dua hala (BMF) dan sifat pelbagai tumor ini boleh mempengaruhi diagnosis dan pengurusan pesakit. Persembahan boleh mewakili satu tumor primer yang telah merebak dalam buah pinggang ipsilateral atau yang telah bermetastasis ke buah pinggang kontralateral. Beberapa kajian telah menyiasat kes ccRCC multifokal dengan membandingkan sama ada tahap kehilangan 3p atau spektrum perubahan kromosom di kalangan tumor dalam pesakit yang sama untuk menunjukkan bahawa mereka berkongsi asal klon yang sama yang konsisten dengan penyebaran metastatik atau bahawa setiap tumor mewakili kejadian yang timbul secara bebas. . Kerentanan ini boleh disebabkan oleh kesan alam sekitar, seperti pendedahan kepada trichlorethylene (TCE), atau disebabkan oleh pengubahan genetik germline. Penyebab kanser buah pinggang multifokal dua hala yang diketahui ialah mutasi germanium gen kerentanan RCC, seperti VHL, MET, BAP1, atau FLCN, yang dikaitkan dengan sindrom kecenderungan tumor yang diwarisi. Yang paling biasa adalah penyakit von Hippel-Lindau (VHL), yang disebabkan oleh perubahan garis germa gen VHL, mengakibatkan kecenderungan kepada ccRCC multifokal dua hala. Walaupun sesetengah pesakit BMF ccRCC akan mengalami sindrom VHL, ramai pesakit dengan penyakit dua hala multifokal tidak akan mempunyai sindrom kerentanan RCC yang didiagnosis.

Menilai perbezaan antara metastatik atau penyakit yang timbul secara bebas adalah mungkin melalui analisis genetik tumor untuk mengenal pasti sama ada perubahan genetik yang dikongsi bersama, dalam kes metastasis, atau perubahan genetik yang berbeza-beza dalam kes kejadian bebas. Membezakan antara 2 persembahan klinikal ini adalah penting untuk pengurusan pesakit yang sesuai. Sekiranya metastasis telah berlaku, pesakit berkemungkinan besar akan dirawat untuk penyakit sistemik. Sebaliknya, jika semua tumor adalah pelbagai kejadian bebas dalam buah pinggang, pesakit mungkin akan dirawat untuk penyakit setempat dan disiasat untuk gangguan genetik germanium dengan pemeriksaan ahli keluarga yang berpotensi berisiko juga sedang dipertimbangkan.

Dalam kajian ini, kami menggunakan analisis mutasi gen VHL dalam ccRCC sebagai penanda genetik untuk membandingkan tumor dalam setiap pesakit dalam kohort pesakit ccRCC multifokal dua hala yang tidak mempunyai perubahan genetik germline yang diketahui. Dua populasi pesakit telah dikenal pasti: mereka yang mempunyai tumor yang timbul secara bebas dan mereka yang mempunyai metastasis ke buah pinggang kontralateral.

Kesan cistanche

Bahan dan kaedah

1. Pesakit

Pesakit telah dilihat di Cawangan Onkologi Urologi (UOB) Institut Kanser Kebangsaan (NCI), Institut Kesihatan Nasional (NIH) untuk penilaian klinikal. Pesakit dianggap mempunyai sejarah keluarga jika mereka mempunyai sekurang-kurangnya seorang saudara darjah pertama atau kedua dengan sejarah RCC sel yang jelas, dan permulaan awal jika mereka didiagnosis pada umur 46 tahun atau lebih muda. Kajian ini telah diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi Institut Kanser Kebangsaan dan semua pesakit memberikan persetujuan bertulis secara bertulis mengenai protokol Cawangan Onkologi Urologi. Semua pesakit diberikan nombor 6-digit yang tidak dikenal pasti yang diberikan makmal untuk rujukan dalaman.

2. Penjujukan PCR dan DNA

DNA telah diekstrak daripada darah dan tisu tumor menggunakan Promega Maxwell 16 Blood and Tissue DNA Purification Kits (Promega, WI,). Penjujukan DNA dilakukan oleh PCR menggunakan Kit Teras PCR Qiagen Taq (Qiagen, MD) mengikut spesifikasi pengeluar, diikuti dengan penjujukan dwiarah menggunakan Kit Penjujukan Kitaran Big Dye Terminator v.1.1 (Applied Biosystems, CA) mengikut spesifikasi pengeluar dan dijalankan pada ABI 3130xl atau 3730 Genetic Analyzer (Applied Biosystems, CA). Penjujukan Sanger telah dijalankan di Teras Genomik CCR di Institut Kanser Kebangsaan, NIH, Bethesda, MD 20892. Urutan ke hadapan dan belakang dinilai menggunakan Sequencher 5.0.1 (Genecodes, MI).

3. Analisis Metilasi DNA

DNA tertakluk kepada rawatan bisulfit menggunakan Kit Bisulfite EpiTect Qiagen (Qiagen, MD) mengikut spesifikasi pengeluar. Dua pasangan primer telah direka bentuk yang mampu menyepuhlindap kepada kedua-dua DNA termetilasi dan tidak termetilasi/ditukar bisulfit di sekitar promoter VHL. PCR dilakukan seperti di atas dengan primer luar, diikuti dengan pusingan kedua PCR dengan primer dalam, dan produk tertakluk kepada penjujukan dua arah seperti di atas.

4. Analisis Oncomine dan TruSight Oncology 500

Tumor terpilih daripada pembedahan yang ditunjukkan secara klinikal telah dipilih untuk dianalisis oleh Oncomine Comprehensive Assay v3 (ThermoFisher, MA) atau lebih baru, TruSight Oncology 500 (Illumina, CA), ujian penjujukan generasi seterusnya yang mampu mengesan variasi nukleotida tunggal, variasi nombor salinan, gabungan gen dan indel daripada 161 hingga 523 gen pemacu kanser, masing-masing. Sampel tertanam parafin yang tetap formalin telah diproses oleh Bahagian Diagnostik Molekul Makmal Patologi di NCI.

Cistanche standard

Perbincangan

Keupayaan untuk mencirikan pesakit dengan tumor buah pinggang multifokal dua hala dengan lebih baik akan membolehkan pengurusan pesakit yang lebih baik dan boleh membawa kepada pandangan baharu tentang sifat genetik karsinoma sel renal sel jelas. Secara umum, terdapat sedikit yang diketahui tentang evolusi ccRCC multifokal dua hala. Kekerapan RCC dua hala dan/atau multifokal sama ada semasa pembentangan atau dalam tempoh setahun penemuan tumor awal adalah agak rendah dan kekerapan yang dilaporkan sangat berbeza daripada 0.8 peratus hingga 5.4 peratus . Kajian lanjut mengenai kohort yang lebih besar dengan kriteria diagnostik universal diperlukan untuk memastikan kekerapan tepat BMF ccRCC. Wiklund et al melaporkan bahawa BMF RCC lebih biasa pada pesakit yang lebih muda dan Syed et al menunjukkan peningkatan insiden dengan susulan yang lebih lama. Beberapa kajian telah menyiasat sama ada RCC multifokal mewakili metastasis tempatan atau kejadian yang timbul secara bebas dengan membandingkan sama ada tahap kehilangan 3p atau spektrum perubahan kromosom antara tumor dalam pesakit yang sama. Miyake et al dan Junker et al kedua-duanya menunjukkan corak perkongsian kehilangan 3p kromosom atau perubahan kromosom antara tumor dalam pesakit yang sama konsisten dengan penyebaran metastatik, manakala Ji et al menunjukkan tahap kehilangan 3p yang berbeza di kalangan tumor daripada 2 pesakit berbeza yang konsisten dengan timbul secara bebas. tumor dalam kedua-dua kes. Beberapa laporan kes menunjukkan bukti penyebaran metastatik dari 1 buah pinggang ke bahagian buah pinggang kontralateral, adrenal atau buah pinggang.

Dalam kajian semasa, semua pesakit mengalami tumor di kedua-dua buah pinggang. Penyakit metachronous adalah lebih biasa (4/5; 80 peratus) dalam kumpulan yang menunjukkan metastasis kontralateral berbanding dengan tumor yang tumbuh secara bebas (3/14; 21 peratus), tetapi kedua-dua penyakit kontralateral segerak dan metakronis diperhatikan dalam kedua-dua kohort . Analisis corak mutasi VHL di kalangan tumor dari setiap pesakit membenarkan semua pesakit ditetapkan sebagai mempunyai kebimbangan sama ada untuk penyakit metastatik atau tumor buah pinggang dua hala setempat yang mungkin timbul secara bebas. Pesakit dengan penyakit metastatik berkongsi perubahan VHL biasa di kalangan semua tumor, manakala pesakit dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas mempunyai perubahan VHL yang berbeza dalam tumor yang berbeza.

Pesakit yang menunjukkan mutasi VHL yang dikongsi dalam pelbagai tumor buah pinggang boleh disebabkan oleh mutasi VHL mozek germinal dan bukannya metastasis. Dalam kes ini, mutasi germline mungkin hanya terdapat dalam sel buah pinggang, atau bahkan sebahagian kecil daripada sel buah pinggang, tetapi tidak terdapat dalam sel darah putih yang dinilai dalam ujian darah atau sel bukal daripada sapuan pipi. Pesakit akan kelihatan negatif melalui ujian standard tetapi mungkin mempunyai mutasi VHL yang sama dalam pelbagai tumor yang timbul secara bebas. Prinsip ini baru-baru ini ditunjukkan dalam pesakit tumor Wilms yang mengalami mutasi pada awal pembangunan yang mengakibatkan tumor multifokal dua hala dengan mutasi pemandu yang dikongsi. Yang penting, ia juga menunjukkan bahawa dalam senario ini tumor bebas akan menghasilkan mutasi tambahan yang unik apabila tumor berkembang. Secara umum, mozek adalah kejadian yang jarang berlaku dan tidak mungkin dalam kajian ini kerana 3 pesakit menunjukkan tumor dengan mutasi gen somatik tambahan yang dikongsi (MTOR dan ARID1A untuk Pesakit 3; PBRM1, SETD2, dan NFE2L2 untuk Pesakit 4; PBRM1 dan KDM5C untuk Pesakit 5) yang hanya boleh dikongsi kerana metastasis dan bukannya mozek. Di samping itu, 2 pesakit dengan mutasi VHL yang dikongsi (Pesakit 2 dan 3) juga telah melakukan penjujukan pada tisu buah pinggang normal bersebelahan yang tidak menunjukkan bukti mutasi VHL. Akhirnya, 4 daripada 5 pesakit (Pesakit 1 hingga 4) mengalami metastasis di luar buah pinggang

Nota, pesakit 5 belum lagi menunjukkan bukti metastasis jauh. Walaupun tumor terbesarnya ialah 4.8 cm dan dia boleh dianggap berisiko lebih tinggi untuk penyebaran metastatik, pemerhatian bahawa semua 7 tumornya yang baru direseksi berkongsi mutasi VHL dan kebanyakannya berkongsi mutasi PBRM1 dan KDM5C meningkatkan syak wasangka untuk metastasis jauh lebih tinggi lagi. Akibatnya, pesakit ini akan diikuti dengan pemerhatian yang berhati-hati dan teliti ke hadapan.

Pil Cistanche dan Cistanche kering

Pesakit dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas menunjukkan pengayaan untuk kedua-dua sejarah keluarga kanser buah pinggang dan penyakit permulaan awal, yang kedua-duanya adalah penunjuk perubahan garis germa yang diwarisi. Semua pesakit telah disaring negatif untuk variasi patogenik gen kanser buah pinggang yang diketahui, menunjukkan bahawa punca genetik alternatif yang tidak diketahui boleh hadir. Translokasi Germline yang melibatkan kromosom 3p juga telah ditunjukkan meningkatkan risiko ccRCC dan dikaitkan dengan penyakit multifokal dua hala. Translokasi tidak dapat dikesan oleh tatasusunan gen yang disasarkan dan memerlukan analisis karyotype. Oleh itu, pesakit dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas yang hadir tanpa mutasi dalam gen kerentanan RCC yang diketahui juga harus disaring untuk translokasi kromosom 3p. Analisis karyotype tersedia untuk 12 daripada 14 pesakit dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas dalam kajian ini, tetapi tiada translokasi yang relevan diperhatikan. Penilaian lanjut terhadap pesakit-pesakit ini untuk pengubahan germanium tambahan dapat mengenal pasti gen kerentanan RCC novel dan analisis spektrum mutasi VHL membolehkan pemilihan pesakit ini.

Ia menjadi semakin biasa untuk melakukan analisis mutasi gen kanser yang disasarkan pada tumor atau biopsi pesakit, dan analisis ini selalunya termasuk gen VHL serta gen tambahan yang berkaitan dengan ccRCC seperti PBRM1, BAP1, SETD2, dan ARID1A. Oleh itu, biopsi dua hala rutin jisim buah pinggang dua hala boleh menyediakan kaedah yang mudah dan cekap untuk membezakan antara metastasis kontralateral dan tumor multifokal yang timbul secara bebas, berbanding analisis berasaskan perubahan kromosom yang telah dilakukan sebelum ini, membolehkan pengesahan lanjut pada pesakit dengan penyakit metastatik. Beberapa kajian baru-baru ini telah menyerlahkan heterogeniti intratumoral yang terdapat dalam ccRCC dan ini boleh mengelirukan analisis biopsi kerana kawasan sampel mungkin kekurangan mutasi yang hanya terdapat di beberapa kawasan tumor dan memberikan hasil yang tidak tepat. Kelebihan menilai mutasi VHL ialah ia terdapat dalam kebanyakan ccRCCs dan merupakan mutasi truncal awal yang akan hadir sepanjang keseluruhan tumor, oleh itu biopsi harus hampir selalu bermaklumat.

Kepentingan untuk dapat membezakan antara pesakit sama ada dengan penyakit metastatik atau tumor buah pinggang yang timbul secara tempatan secara bebas adalah bahawa mereka akan diuruskan secara berbeza dan berpotensi mempunyai hasil yang berbeza. Walaupun bukti metastasis di luar buah pinggang adalah muktamad, pengimejan pesakit yang mempunyai BMF ccRCC tidak membenarkan penetapan yang tepat. Dalam kajian ini, isu ini dicontohkan dengan terbaik oleh Pesakit 4, 9, dan 19 kerana kesemua 3 menunjukkan penyakit dua hala dengan tumor besar dalam satu buah pinggang dan tumor atau tumor yang lebih kecil dalam buah pinggang kontralateral dan tiada bukti segerak lesi di luar buah pinggang. Tanpa analisis mutasi VHL, satu-satunya ciri yang ketara ialah Pesakit 19 mempunyai onset paling muda pada usia 36 tahun, dan Pesakit 9 ​​mempunyai onset terkini pada usia 62 tahun. Penilaian spektrum mutasi VHL menunjukkan bahawa kedua-dua Pesakit 9 ​​dan 19 mempunyai perubahan VHL yang berbeza dalam tumor yang berbeza, selaras dengan tumor buah pinggang yang timbul secara bebas. Sebaliknya, Pesakit 3 mempunyai mutasi VHL yang dikongsi sama dalam semua tumor yang konsisten dengan asal yang sama dan metastasis kontralateral. Ini disokong oleh kehadiran bersama mutasi somatik tambahan yang dikongsi dalam MTOR dan ARID1A dalam semua tumor pesakit 3. Oleh itu, Pesakit 9 ​​dan 19 boleh dirawat dengan pengasingan pembedahan tumor dan pengawasan rutin, manakala Pesakit 3 mungkin dirawat dengan terapi sistemik yang sesuai untuk pesakit dengan penyakit metastatik.

Kesimpulannya, analisis perubahan VHL dalam BMF ccRCC boleh membantu membezakan antara tumor buah pinggang metastatik kontralateral dan tumor buah pinggang yang timbul secara tempatan, secara bebas dan ini boleh digunakan untuk mempengaruhi pengurusan dan hasil pesakit.

Rujukan

1. Linehan WM, Walther MM, Zbar B. Asas genetik kanser buah pinggang. J Urol. 2003;170(6 Pt 1):2163–2172.

2. Chin AI, Lam JS, Figlin RA, Belldegrun AS. Strategi pengawasan untuk pesakit karsinoma sel renal selepas nefrectomy. Rev Urol. 2006;8:1–7.

3. Shao N, Wan F, Abudurexiti M, Wang J, Zhu Y, Ye D. Punca kematian dan kelangsungan hidup bersyarat bagi karsinoma sel renal. Oncol Depan. 2019;9:591.

4. Gnarra JR, Tory K, Weng Y, et al. Mutasi gen penindas tumor VHL dalam karsinoma buah pinggang. Nat Genet. 1994;7:85–90.

5. Nickerson ML, Jaeger E, Shi Y, et al. Pengenalpastian yang lebih baik bagi perubahan gen von Hippel-Lindau dalam tumor buah pinggang sel yang jelas. Clin Cancer Res. 2008;14:4726–4734.

6. Penyelidikan atlas genom kanser n. pencirian molekul komprehensif karsinoma sel renal sel jelas. alam semula jadi. 2013;499:43–49.

7. Zbar B, Brauch H, Talmadge C, Linehan M. Kehilangan alel lokus pada lengan pendek kromosom 3 dalam karsinoma sel renal. alam semula jadi. 1987;327:721–724.

8. Ricketts CJ, Linehan WM. Penjujukan berbilang wilayah menjelaskan evolusi karsinoma sel renal sel jelas. sel. 2018;173:540–542.

9. Syed JS, Nguyen KA, Holford TR, Hofmann JN, Shuch B. Faktor risiko untuk karsinoma sel renal dua hala metakronus: Pengawasan, epidemiologi dan analisis keputusan. Kanser. 2019;125:232–238.

10. Crispen PL, Lohse CM, Blute ML. Karsinoma sel renal multifokal: ciri klinikopatologi dan hasil untuk tumor

11. Wiklund F, Tretli S, Choueiri TK, Signoretti S, Fall K, HO Adami. Risiko kanser sel buah pinggang dua hala. J Clin Oncol. 2009;27:3737–3741.

12. Ji Z, Zhao J, Zhao T, Han Y, Zhang Y, Ye H. Asal tumor bebas dalam dua kes karsinoma sel renal sel jelas dua hala segerak. Sci Rep. 2016;6:29267.

13. Miyake H, Nakamura H, Hara I, et al. Karsinoma sel renal multifokal: bukti untuk asal klon biasa. Clin Cancer Res. 1998;4:2491–2494.

14. Junker K, Thrum K, Schlichter A, Muller G, Hindermann W, Schubert J. Asal klonal karsinoma sel renal multifokal seperti yang ditentukan oleh analisis mikrosatelit. Jurnal Urologi. 2002;168:2632–2636.

15. Wells GM, Schroth W, Brauch H, Ross EA. Karsinoma sel buah pinggang dua hala yang dikaitkan dengan mutasi VHL yang diperoleh dan pendedahan trichlorethylene jangka panjang. Clin Nephrol. 2009;71:708–713.

16. Linehan WM. Asas genetik kanser buah pinggang dua hala: implikasi untuk penilaian dan pengurusan. J Clin Oncol. 2009;27:3731–3733.

17. Linehan WM, Srinivasan R, Schmidt LS. Asas genetik kanser buah pinggang: penyakit metabolik. Nat Rev Urol. 2010;7:277–285.

18. Linehan WM, Ricketts CJ. Asas metabolik kanser buah pinggang. Biol Kanser Semin. 2013;23:46–55.

19. Latif F, Tory K, Gnarra J, et al. Pengenalpastian gen penindas tumor penyakit von Hippel-Lindau. Sains. 1993;260:1317–1320.

20. Choyke PL, Glenn GM, Walther MM, Patronas NJ, Linehan WM, penyakit Zbar B. von Hippel-Lindau: ciri genetik, klinikal dan pengimejan. Radiologi. 1995;194:629–642.

21. Kechrid M, Malik GH, Al-Mohaya S, et al. Karsinoma sel renal buah pinggang kontralateral dengan sekunder dalam pundi hempedu lapan tahun selepas nefrectomy. Saudi J Ginjal Dis Transpl. 2000;11:587–592.

22. Wang K, Wang J, Sun JI, et al. Karsinoma sel renal dengan metastasis metakronus ke kelenjar adrenal kontralateral dan pundi kencing: Laporan kes. Oncol Lett. 2015;10:2749–2752.

23. Ahmed HK, Bapir R, Abdula GF, Hassan KMS, Ali RM, Salih MA. Metastasis adrenal kontralateral tunggal karsinoma sel renal 15 tahun selepas nefrectomy radikal: Laporan kes dan kajian literatur. Rep. Int J Surg Case 2019;58:33– 36.

24. Coorens THH, Treger TD, Al-Saadi R, et al. Prekursor embrio tumor Wilms. Sains. 2019;366:1247–1251.

25. Foulkes WD, Polak P. Tumor Dua Hala - Diwarisi atau Diperolehi? N Engl J Med. 2020;383:280–282.

26. Cohen AJ, Li FP, Berg S, et al. Karsinoma sel renal keturunan yang dikaitkan dengan translokasi kromosom. N Engl J Med. 1979;301:592–595.

27. Foster RE, Abdulrahman M, Morris MR, et al. Pencirian translokasi 3;6 yang dikaitkan dengan karsinoma sel renal. Gen Kromosom Kanser. 2007;46:311–317.

28. Gerlinger M, Horswell S, Larkin J, et al. Seni bina genom dan evolusi karsinoma sel renal sel jelas yang ditakrifkan oleh penjujukan berbilang wilayah. Nat Genet. 2014;46:225–233.

29. Turajlic S, Xu H, Litchfield K, et al. Trajektori Evolusi Deterministik Mempengaruhi Pertumbuhan Tumor Utama: TRACERx Renal. sel. 2018;173:595–610. e511.

Cathy D. Vocke, Christopher J. Ricketts, Adam R. Metwalli, Peter A. Pinto, Rabindra Gautam, Mark Raffeld, Maria J. Merino, Mark W. Ball, dan W. Marston Linehan