Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Cistanche boleh meningkatkan fungsi imun dan mempunyai kesan anti-tumor

Abstrak: Kemunculanimunperencat pusat pemeriksaan (ImunCheckpoint Inhabitor, ICI) telah meningkatkan kadar survival keseluruhan pesakit dengan pelbagai malignantumor. Walau bagaimanapun, masalah rintangan terhadap terapi ICI kekal sebagai halangan utama yang mengehadkan aplikasi klinikalnya. Kejadian rintangan dadah adalah berkaitan dengan pelbagai faktor, termasuk tahap ekspresi PD-L1 dalamketumbuhansel, yangketumbuhanpersekitaran mikro, dan beban mutasi gen yang menentukan titik set tumor-imun.

Pada tahun 2017, saintis mengemukakan teori tumorimunsetpoint, yang percaya bahawa terdapat keadaan imun dalam spesifikketumbuhantisu, iaitu, "titik pemeriksaan" adalah gabungan faktor rangsangan dan penghalang perumah dan persekitaran, yang menentukan tahapimuntindak balas anti-tumor sistem. Rawatan hanya berkesan jika kesan imunoterapi melebihi "titik set".

Kajian penjujukan metagenomik baru-baru ini telah mendedahkan bahawa mikrobiota usus adalah satu lagi pengantara utama iniketumbuhanimunpusat pemeriksaan. Kajian telah menunjukkan bahawa penggunaan antibiotik sebelum memulakan terapi ICI mengurangkan kepelbagaian mikrobiota usus pada pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan, yang membawa kepada hasil rawatan yang lemah. Menggunakan mikrobiota usus sebagai tambahan kepada terapi ICI telah menjadi hala tuju baharu untuk menangani rintangan ICI.

Pada 14 Januari 2022, pasukan penyelidik yang terdiri daripada Kanada, Switzerland dan Perancis menerbitkan artikel bertajuk "A natural polyphenol exerts antitumor activity and circumvents anti-PD-1 resistance through effects on the gut microbiota" dalam jurnal berprestij Cancer Penemuan (Rajah 1), buat pertama kalinya menunjukkan bahawa castalagin yang diasingkan daripada Camu-camu (CC) mengubah komposisi mikrob usus dan membentuk semulaketumbuhanpersekitaran mikro dengan berinteraksi secara langsung dengan bakteria komensal usus, merangsangketumbuhanuntuk menghasilkan respons anti-PD-1 yang lebih kuat untuk mengatasi masalah rintangan dadah dengan berkesan.

Rajah 1. Hasil penyelidikan (Sumber: Penemuan Kanser)

Camubuah, juga dikenali sebagai camme, berasal dari hutan hujan di hulu Sungai Amazon di Republik Peru. Ia berbentuk seperti anggur dan mempunyai diameter buah 2-3 cm. Buahnya berwarna merah keunguan yang indah apabila masak dan pulpanya hampir lut sinar putih. Camu Camu mengandungi dos vitamin C semulajadi yang sangat tinggi, kandungannya adalah 60 kali ganda daripada sitrus dan dipercayai mempunyai aktiviti antioksidan dan anti-radang. Di samping itu, saintis baru-baru ini mendapati bahawa camu camu juga boleh memainkan peranan prebiotik pelindung dengan meningkatkan banyak Akkermansia muciniphila dan Bifidobacterium dalam usus untuk mengurangkan obesiti dan gangguan metabolik yang berkaitan pada tikus.

Kajian ini mendapati bahawa gabungan CC dan anti-PD-1 dihalangketumbuhanpertumbuhan lebih daripada rawatan sahaja. Dalam model tikus kanser payudara yang tahan terhadap terapi anti-PD-1, suplemen dengan CC mengatasi masalah rintangan dadah pada tahap tertentu. Melalui penerokaan lanjut, didapati bahawaanti-ketumbuhankesan CC bergantung kepada mikrobiota usus, dan ia boleh meningkatkan kepelbagaian mikrobiom dan menyumbang kepada perubahan komposisi mikrobiom. Penyelidik juga mendapati bahawa aktiviti antitumor CC juga bergantung kepada sel T CD8 plus, dan dikaitkan dengan bakteria imunogenik seperti Ruminococcus, Christensenellaceae R-7kumpulan dan Biliophilus. Bilophila) dan Akkermansia muciniphila (A. muciniphila) dengan banyaknya (Rajah 2).

Rajah 2. Kesan CC pada komposisi mikrob dan kaitannya dengan aktiviti antitumor sel T CD8 plus (Kredit: Cancer Discovery)

CC terdiri daripada lebih daripada 50 sebatian, setiap satunya menyumbang kepada pengekalan sifat prebiotiknya, tetapi apakah komponen yang mempengaruhi komposisi flora dan menggunakananti tumorkesan? Dengan bantuan kromatografi cecair berprestasi tinggi, kajian ini mengenal pasti polifenol bioaktif CC, chestnut ellagitannin, sebagai asas molekul untuk CC memberikan kesan antitumornya (Rajah 3). Untuk mengesahkan penemuan ini, kajian mengulangi eksperimen di atas dengan chestnut ellagitannin, menunjukkan bahawa chestnut ellagitannin sahaja boleh mengubah komposisi mikrob usus, mendorong sistemikimuntindak balas, dan menjejaskan sel T CD8 plus. Penerokaan lanjut mendapati bahawa ellagitannin berangan boleh mengatasi rintangan anti-PD-1 pada tahap tertentu, dankesan anti-tumoradalah berkaitan dengan banyaknya Ruminococcus. Secara molekuler, ellagitannin berangan lebih disukai mengikat pada sampul sel Ruminococcus, mencetuskan kesan antitumor berikutnya.

Rajah 3. Melabelkan eksperimen dan imej perwakilan ellagitannin chestnut berlabel pendarfluor dengan beberapa bakteria (Kredit: Penemuan Kanser)

Kajian ini adalah yang pertama mendapati bahawa chestnut ellagitannins diasingkan daripada camucamumempunyaiantitumorkesan dengan berinteraksi secara langsung dengan bakteria komensal, dengan itu membentuk semulaketumbuhanpersekitaran mikro. Tambahan pula, chestnut ellagitannin dapat mewujudkan semula keberkesanan terapi anti-PD-1 dalam model praklinikal rintangan anti-PD-1. Ini adalah kajian pertama yang menunjukkan bergantung kepada mikrobiomantitumorkesan polifenol tunggal sebagai prebiotik, membuka jalan untuk ujian klinikal masa depan menggunakan chestnut ellagitannin sebagai tambahan kepada ICI dalam pesakit kanser.

Malah, strategi untuk mengubah mikrobiota usus melalui campur tangan manusia untuk meningkatkan imunoterapi telah mendapat perhatian yang semakin meningkat daripada penyelidik. Pada tahun 2015, University of Chicago Ayelet S et al mendapati bahawa pentadbiran lisan bifidobakteria kepada tikus sahaja boleh mencapai tahap kesan yang sama seperti imunosupresan anti-PD-L1, dan gabungan bifidobakteria dan antibodi anti-PD-L1 boleh menggalakkan kecil.Anti-tumorimuniti pada tikus, hampir sepenuhnya menghalang melanoma tikus. Pada tahun 2020, saintis Jepun mendapati bahawa probiotik juga digunakan sebagai campur tangan dalam imunoterapi klinikal pesakit dengan kanser paru-paru bukan sel kecil lanjutan. Pesakit telah dirawat dengan Clostridium butyricum MI-YAIRI 588 semasaimunterapi sekatan pusat pemeriksaan. Keputusan menunjukkan bahawa Rawatan probiotik dikaitkan dengan pemanjangan kemandirian keseluruhan. Selain itu, Bifidobacterium K57 juga menunjukkan potensi kesan terapeutik yang baik dalam terapi sinergi dengan penyekat PD-1 atau oxaliplatin. Sebagai kesimpulan, sebagai kelas probiotik yang selamat dan berkesan, probiotik menunjukkan potensi pembangunan yang besar dalam campur tangan flora usus untuk meningkatkanketumbuhanimunoterapi.