Menghurai Peranan Saluran Ca2 plus Endolysosomal dalam Kekebalan

Peranan endolysosomalCa2 plus isyarat dalam imuniti telah menjadi subjek minat yang semakin meningkat dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Di sini, kami membincangkan pengetahuan yang berkembang berkaitan dengan sumbangan saluran Ca2 tambah endolisosomal yang merangkumi TPC, TRPML, dan P2X4R dalam proses fisiologi yang berkaitan dengan imuniti semula jadi dan adaptif—termasuk fagositosis, keradangan, pelepasan sitokin/kemokin, dendritik, pembunuh semula jadi dan T pengaktifan dan penghijrahan sel—dan kami menekankan kekurangan kajian klinikal dalam bidang ini. Data bioperubatan dan translasi yang baru muncul telah membawa kepada pandangan baharu yang penting tentang peranan kritikal saluran ini dalam fungsi sel imun dan pengawalan tindak balas imun semula jadi dan adaptif.

Kepentingan imunologi yang berkembang bagi endolysosomal Ca2 plus isyarat memerlukan penyiasatan lanjut untuk mencirikan lebih baik peranan saluran ini dalam imuniti untuk mengembangkan pengetahuan kita tentang patologi penyakit radang dan autoimun dan membangunkan saluran Ca2 endolysosomal ditambah sebagai biomarker yang berdaya maju dan sasaran terapeutik dan pencegahan untuk pembentukan semula tindak balas imun.

Di samping itu, tubuh manusia mesti mempunyai sistem imun yang baik untuk menentang pencerobohan pelbagai patogen. Kekebalan badan manusia kebanyakannya bergantung kepada genetik, tetapi persekitaran juga mempunyai kesan yang besar, seperti diet, tidur, senaman, tekanan, dan lain-lain. Mengawal selia dari dalam ke luar adalah cara paling ideal untuk meningkatkan imuniti manusia. Selain menguruskan tabiat harian anda, anda juga boleh makan makanan sihat cistanche yang boleh meningkatkan sistem imun anda.

Penyelidikan moden menunjukkan bahawa Cistanche mengandungi lebih daripada 10 jenis vitamin, 15 jenis asid amino, lebih daripada 20 jenis unsur surih, lebih daripada 20 jenis alkaloid, lebih daripada 300 jenis mineral, dan pelbagai jenis bahan beralkali kristal. Polisakarida dalam Cistanche deserticola, echinacoside, dan verbascoside adalah bahan yang paling berkesan untuk melegakan keletihan fizikal dan meningkatkan imuniti.

Klik di mana untuk membeli produk cistanche

PENGENALAN

Imuniti semula jadi dan adaptif adalah dua komponen asas sistem imun. Perbincangan silang antara tindak balas semula jadi dan penyesuaian adalah penting dalam mengekalkan sistem imun yang berfungsi untuk melindungi individu daripada bahan asing seperti alergen, toksin, sel tumor, bakteria dan virus. Sistem imun semula jadi melibatkan monosit, makrofaj, sel dendritik, sel mast, basofil, neutrofil, eosinofil, dan sel pembunuh semulajadi; manakala sistem imun adaptif terdiri daripada sel B dan sel T. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa isyarat Ca2 ditambah intraselular adalah penting untuk mengekalkan pelbagai fungsi sel imun (1-3) dan mengaitkan perkembangan pelbagai penyakit autoimun dan keradangan kepada disregulasi Ca2 ditambah (4, 5).

Isyarat Ca2 ditambah yang dimediasi oleh saluran endolisosomal muncul sebagai pemain dalam proses yang berkaitan dengan fungsi sel imun seperti fagositosis; pembebasan mediator keradangan; pembentangan antigen; keradangan; pemerdagangan selular; dan penghijrahan sel T. Saluran Ca2 plus endo-lisosomal disetempatkan pada awal, lewat, dan kitar semula endosom, lisosom, dan autofagosom. Ia terdiri daripada saluran dua liang (TPC, juga dikenali sebagai TPCN); saluran kation berpotensi reseptor sementara; mucolipins (TRPML); dan saluran kation P2X4 ATP diaktifkan. Sumbangan penting bagi isyarat endolysosomal Ca2 ditambah telah ditunjukkan dalam fagositosis, yang merupakan proses fisiologi penting dalam imuniti selular yang dimediasi oleh TPC, TRPML1, dan P2X4R (6, 7). TRPML2 ialah saluran Ca2 plus endolisosomal yang telah terbukti mempunyai peranan langsung dalam pembebasan kemokin/sitokin (8).

Selain itu, TPC1 ialah saluran Ca2 plus endolisosomal yang telah dilaporkan terlibat dalam pembangunan tindak balas imun dan pembebasan mediator keradangan (9). Walaupun telah menjadi jelas bahawa isyarat Ca2 tambah endolisosomal memainkan peranan penting dalam kesihatan dan penyakit, dinamik kompleks yang mendasari peraturan isyarat Ca2 ditambah melalui saluran endolisosomal dan penglibatan ini dalam proses fisiologi yang berkaitan dengan imuniti masih sukar difahami. Di sini, kami menyerlahkan peranan saluran Ca2 plus endolysosomal dalam pelbagai proses fisiologi yang berkaitan dengan imuniti (seperti ditunjukkan dalam Rajah 1 dan Jadual 1). Kami berhasrat untuk mendedahkan potensi mereka sebagai kepingan utama dalam teka-teki yang akan membantu meningkatkan pemahaman tentang patofisiologi gangguan autoimun dan keradangan dan membangunkan saluran Ca2 tambah endolisosomal sebagai sasaran untuk imunoterapi masa depan.

TPCS DALAM FAGOSITOSIS, TINDAK BALAS RADANG, DAN PERDAGANGAN VIRUS

Saluran dua liang (TPC) hadir sebagai dua isoform dalam mamalia-TPC1 dan TPC2. Perbahasan berterusan sama ada TPC adalah saluran Ca2 tambah atau Na tambah (16). Data daripada beberapa kajian mencadangkan bahawa TPC berkelakuan berbeza dalam konteks biologi yang berbeza. Mereka boleh mencetuskan pelepasan Ca2 plus atau Na plus apabila mengikat pemesej kedua: asid nikotinik adenine dinucleotide phosphate (NAADP), bertindak secara langsung atau tidak langsung untuk membebaskan Ca2 plus , dan phosphatidylinositol 3,5-bisphosphate [PI (3,5) P2] untuk melepaskan Na tambah (17–20). Fagositosis oleh makrofaj ialah proses fisiologi yang dimulakan oleh sistem imun semula jadi kita sebagai barisan pertahanan pertama terhadap kedua-dua patogen (bakteria, toksin, virus) dan sel tumor. Lisosom ialah organel pelbagai fungsi dan memainkan peranan penting dalam fagositosis, terutamanya pada peringkat akhir pematangan fagosom (21).

Kajian terbaru oleh Suresh et al. (22) telah mendedahkan peranan keadaan tubular lisosom dalam fagositosis, yang diketahui memodulasi proses yang berkaitan dengan imuniti, seperti pembentangan antigen. Kajian mendapati bahawa keadaan tiub lisosom memediasi fagositosis dan gabungan fagosom-lisosom yang dipertingkatkan dalam sel RAW 264.7 (model in vitro makrofaj murine) (22). Satu lagi kajian terbaru oleh Freeman et al. mencadangkan kemungkinan bahawa TPC2 bertindak sebagai pengawal selia proses tubula lisosom (23). Kajian menunjukkan bahawa ekspresi berlebihan TPC2 memacu tiub lisosom dalam mekanisme yang melibatkan pengaktifan fosfatidillinositol 3,5-bifosfat (23). Di samping itu, ekspresi TPC1 dan TPC2 pada tahap mRNA didapati dikawal dengan ketara dalam makrofaj yang berasal dari sumsum tulang berbanding dengan fibroblas embrio tetikus (23). Penyertaan endolysosomal Ca2 plus - pengantaraan gabungan fagosom-lisosom telah terlibat dalam kematangan fasa fagosom, di mana fagosom bergabung dengan lisosom, akhirnya menjadi fagolisosom, yang merupakan langkah asas fagositosis.

Baru-baru ini, Davis et al. (6) mengenal pasti peranan untuk TPC-endolysosomal Ca2 yang ditimbulkan NAADP ditambah isyarat daripada nanodomain yang melibatkan aktiviti kalsineurin dan pengaktifan dinamit 2 dalam makrofaj pada pemotongan fagosom dari peringkat membran plasma fagositosis untuk zarah kecil dan besar (6), yang mencadangkan bahawa TPC1 atau TPC2 boleh bertindak sebagai pengawal selia hiliran fagositosis dalam makrofaj.

Sebelum ini, Davis et al. menguraikan kepentingan biologi NAADP / TPC / Ca2 ditambah isyarat dalam biologi sel T. Mereka mendapati bahawa pelepasan Ca2 campur NAADP adalah laluan penting yang memacu eksositosis granul sitolitik sel T (15). Baru-baru ini, Elisabeth et al. (2020) melaporkan buat pertama kalinya bahawa isyarat Ca2 tambah endolisosomal melalui TPC1 mengantara perkembangan tindak balas imun dengan mencetuskan pembebasan mediator inflamasi dalam mekanisme yang melibatkan Ca2 ditambah perbincangan silang antara TPC1-pengantara retikulum endoplasma ( ER) Kedai Ca2 plus (9).

Dalam model murine TPC1KO in vivo, anafilaksis sistemik telah dibesar-besarkan, ditunjukkan oleh penurunan suhu badan yang mendalam berbanding tikus WT (9). Kajian itu juga mendapati bahawa modulasi TPC1 sama ada melalui pemadaman genetik atau oleh perencatan farmakologi oleh trans-Ned-19 menambah degranulasi mastosit dan membangkitkan pembebasan mediator keradangan (histamin) daripada sel mast (9), yang merupakan pemastautin tisu sel-sel sistem imun yang memainkan peranan dalam tindak balas keradangan dan alergi. Bilangan dan saiz mastosit telah dilemahkan dengan ketara dalam model murine1-kekurangan TPC berbanding dengan kawalan WT (9). Mekanisme selular yang mendasari peraturan TPC1-mengantarai isyarat Ca2 tambah endolisosomal dalam perkembangan tindak balas keradangan dan alahan memerlukan siasatan lanjut untuk membantu pembangunan ubat baharu untuk rawatan anafilaksis dan hipersensitiviti alahan.

Laluan isyarat NAADP/TPC/Ca2 ditambah telah ditunjukkan memainkan peranan penting dalam pemerdagangan virus. Gunaratne et al. menunjukkan bahawa ketukan TPC (TPC1 dan TPC2) menghalang jangkitan coronavirus Sindrom Pernafasan Timur Tengah (MERS-CoV) dalam sel buah pinggang embrio manusia 293 (HEK293) (24). Isyarat Ca2 tambah melalui TPC (melibatkan TPC1 dan TPC2) mengawal kemasukan virus Ebola dan memainkan peranan biologi yang penting dalam pemerdagangan virus dan mencegah jangkitan (25). Perencatan farmakologi atau kalah mati genetik TPC mengurangkan kapasiti virus Ebola untuk menjangkiti sel dalam model in vitro atau in vivo (25). Pencalonan saluran ini sebagai sasaran boleh dadah untuk terapi antiviral masa depan disokong oleh ketersediaan ubat yang diluluskan oleh FDA, seperti antagonis dopamin (cth fluphenazine, dan pimozide) dan modulator reseptor estrogen terpilih (termasuk raloxifene, clomiphene, dan tamoxifen) yang menghalang TPC berfungsi dan menghalang kemasukan zarah seperti virus Ebola ke dalam sel HeLa Kyoto secara in vitro (26).

Pencirian fungsional fluphenazine dan raloxifene mendedahkan bahawa mereka menyekat aktiviti TPC2 dengan mengurangkan masa pembukaan saluran (26). Wabak SARS-CoV2 membawa kepada tinjauan semula peranan endolisosomal Ca2 ditambah isyarat, terutamanya melalui TPC, dalam pemerdagangan virus dan infektiviti. Bukti terkini menunjukkan bahawa TPC2, phosphatidylinositol 3-fosfat 5-kinase (PIKfyve), dan cathepsin L mengawal kemasukan SARS-CoV-2 dalam model in vitro (sel HEK 293/hACE2) ( 27). Begitu juga, Clementi et al. mendapati bahawa perencatan fungsi TPC2 melalui cara farmakologi dengan naringenin atau knockdown oleh siRNA melemahkan jangkitan SARS-CoV2 secara in vitro (28).

Walaupun semakin banyak bukti yang menghubungkan TPC/Ca2 ditambah isyarat kepada proses fisiologi yang dikaitkan dengan imuniti, penyelidikan dalam bidang ini masih di peringkat awal. Penyiasatan lanjut menggunakan model bioperubatan (in vitro dan in vivo) dan klinikal akan menyahkod peranan isyarat TPC/Ca2 ditambah dalam imuniti dan akan menyumbang kepada memajukan pengetahuan kita mengenai peranan laluan isyarat ini dalam patogenesis penyakit sistem imun dan mungkin menyebabkan kepada pembangunan agen terapeutik untuk merawat atau mencegah penyakit yang berkaitan dengan tindak balas imun.

TRPMLS DALAM PHAGOCYTOSIS, PEMBENTANGAN ANTIGEN, DAN PELEPASAN CHEMOKINE/CYTOKINE

Saluran kation berpotensi penerima sementara (TRPMLs; mucolipins) ialah subfamili daripada keluarga saluran TRP, dan terdiri daripada TRPML1, TRPML2, dan TRPML3 dalam mamalia; mereka disetempat dalam petak endolisosomal (29). TRPML memainkan peranan penting dalam biologi endolisosomal, khususnya, pemerdagangan endolisosomal yang membawa kepada autophagy (30). Terutama, peranan TRPML (terutamanya TRPML1 dan TRPML2) dalam proses fisiologi yang berkaitan dengan fungsi sel imun sedang berkembang (31, 32), menggariskan kepentingan mencirikan sepenuhnya fungsi biologi dan klinikal saluran ini dalam sistem imun. Lagu et al. (33) melaporkan bukti pertama hubungan antara TRPMLs (TRPML1 dan TRPML2) dan pembentangan antigen sel B dalam vertebrata (33). Laluan isyarat Ca2 campur TRPML{14}}terlibat telah terlibat dalam fagositosis (6, 13, 34). TRPML1 bertindak sebagai pengawal selia pematangan fagosom, kinase fosfoinositide yang mengandungi jari FYVE (PIKfyve), dan isyarat Ca2 tambah yang dimediasi (PI(3,5)P2) melalui TRPML1- mencetuskan gabungan fagosom-lisosom (13).Kajian terdahulu membabitkan (PI (3, 5) P2) / TRPML1 / Ca2 ditambah isyarat sebagai modulator fagositosis dengan mengawal eksositosis fokus, yang penting untuk biogenesis fagosom (34).

Baru-baru ini, kalah mati TRPML1 ditunjukkan untuk melemahkan fagositosis zarah besar dalam makrofaj yang berasal dari sumsum tulang murine (BMDM), menunjukkan bahawa pelepasan Ca2 lisosom melalui TRPML1 diperlukan untuk fagositosis sasaran besar (6). Isyarat TRPML1/Ca2 ditambah terlibat dalam tubulation lisosom (35); proses ini memainkan peranan dalam fagositosis dan pembentangan antigen. Baru-baru ini, Goodridge et al. (36) mengenal pasti peranan penting untuk pelepasan Ca2 ditambah lisosom melalui TRPML1 sebagai meditator fungsi sel pembunuh semulajadi (NK) (36). Kajian terdahulu menunjukkan bahawa isyarat TRPML1 lisosom Ca2 ditambah terlibat dalam pengangkutan RNA dendritik melalui modulasi isyarat reseptor seperti Toll 7 (TLR7) (12).

Selain itu, pengantaraan isyarat Ca2 ditambaholeh TRPML1 mengawal dua fungsi sel dendritik penting yang melibatkan penghijrahan dan chemotaxis (37). Penemuan ini menyerlahkan evolusi TRPML1 sebagai modulator fungsi sel imun semula jadi dan adaptif; Oleh itu, ia memerlukan penyiasatan lanjut untuk mendedahkan mekanisme molekul TRPML1 dalam imuniti melalui model in vitro dan Vivo. TRPML2/Ca2 tambah isyarat memodulasi ligan 2 chemokine (motif CC) (CCL2; juga dikenali sebagai protein chemoattractant monocyte 1 (MCP1)) daripada makrofaj (8) dan bertindak sebagai pengawal selia utama penyusupan dan penghijrahan monosit dan makrofaj (10).

Akibatnya, isyarat Ca2 tambah melalui TRPML2 memodulasi keradangan dengan mengawal selia pembebasan CCL2; ini mungkin berfungsi sebagai sasaran terapeutik yang berdaya maju untuk pesakit dengan penyakit radang. Selain penglibatan TRPML2 dalam keluaran kemokin, telah ditunjukkan bahawa TRPML2-menimbulkan isyarat Ca2 tambah endolisosomal memainkan peranan dalam pemerdagangan virus (38). Untuk pengetahuan kami, terdapat kekurangan bukti molekul yang mencirikan peranan TRPML3 dalam imuniti. Walaupun badan bukti yang berkembang menyerlahkan bahawa isyarat Ca2 tambah endolisosomal yang dimediasi oleh TRPML memainkan peranan penting dalam imuniti semula jadi dan adaptif, kajian lanjut diperlukan untuk menguraikan mekanisme tepat yang mendasari proses fisiologi saluran ini dalam imuniti, daripada pelepasan kemokin/sitokin kepada antigen pembentangan.

P2X4 R DALAM FAGOSITOSIS, KERADANGAN, PELEPASAN CYTOKINE DAN PENGLIBATAN DALAM MIGRASI SEL T

Reseptor P2X4 tergolong dalam keluarga reseptor purinergik, terlibat dalam pelepasan Ca2 ditambah yang ditimbulkan ATP, dan disetempatkan kepada sistem endolisosomal (39). Isyarat Ca2 ditambah yang dimediasi P2X4R diiktiraf sebagai pengantara utama dalam keradangan dan sakit neuropatik (40-42). Kajian terkini terus memberi penerangan tentang peranan P2X4R dalam proses fisiologi yang berkaitan dengan imuniti. Penyelarasan ekspresi protein P2X4R diperhatikan pada peringkat awal fagositosis (dengan rangsangan fagositik awal) dalam makrofaj alveolar (7), yang mencadangkan penglibatan P2X4R dalam fagositosis. Seperti yang dibincangkan sebelum ini mengenai peranan TPC dan TRPML dalam fagositosis, kami membuat spekulasi bahawa saluran ion endolisosomal berkomunikasi secara dinamik pada tahap molekul untuk akhirnya menengahi fagositosis; tambahan, saluran ini mempunyai peranan tersendiri dalam fasa yang berbeza dalam proses ini. P2X4R mengantara keradangan saluran udara akibat alergen melalui pengawalan sel dendritik penyebuan untuk T helper 2 (Th2), mendorong rembesan IL-1ß (Interleukin 1 beta) (43).

Begitu juga, P2X4R didapati memodulasi pelepasan pengantara reseptor P2X7 bagi dua sitokin proinflamasi, IL-1ß dan IL18 (Interleukin-18), yang mengantara keradangan dalam sel dendritik (BMDCs) yang berasal dari sumsum tulang murine. (11). Tikus kekurangan P2X4R mempamerkan kesan perlindungan terhadap kecederaan buah pinggang akut iskemia berbanding tikus WT; kesan ini dikaji pada peringkat molekul dan dikaitkan dengan kecederaan buah pinggang akut iskemia P2X4Raugmented melalui mekanisme yang melibatkan pengaktifan NLRP3 (domain pyrin keluarga NLR yang mengandungi 3) dalam isyarat inflammasom (44). Inflammasom ialah kompleks multiprotein yang memainkan peranan asas dalam keradangan sel imun semula jadi melalui pengaktifan caspase 1, yang bertanggungjawab untuk pembelahan bentuk prekursor dua mediator keradangan penting, IL-1ß dan IL18, menjadi sitokin aktif secara biologi (44).

Penyelidikan lanjut diperlukan untuk menentukan interaksi kompleks antara P2RX4, inflammasom dan pelepasan IL-1ß dan IL18. Perencatan farmakologi P2RX4 melalui 5-BDBD (5-(3- bromophenyl)-1,3-dihydro-2H-benzofuro[3,{{ 14}}e]-1,4-diazepin-2-1) menghalang penghijrahan sel T (45). Penghijrahan sel T ialah langkah kritikal dalam fungsi sel T. Selain itu, Ledderose et al. (44) telah memberikan bukti lanjut yang besar untuk mengesahkan penemuan ini. Dengan model tetikus in vivo, mereka mendapati modulasi farmakologi P2X4R oleh 5-BDBD mengakibatkan penolakan pemindahan paru-paru dengan menjejaskan pengambilan sel T dalam tisu allograf (45). Ekspresi berlebihan P2X4R dikesan dalam CD4 ditambah sel T daripada darah periferi dan tisu adiposa dalam subjek yang obes dan sihat, menunjukkan kemungkinan peranan P2X4R dalam keradangan kronik yang berkaitan dengan obesiti (46).

Secara keseluruhan, penemuan ini menggariskan kepentingan imunologi P2X4R dalam imuniti semula jadi dan adaptif dan menjamin penyiasatan lanjut untuk mencirikan secara biologi dan klinikal peranan pelbagai fungsi P2X4R dalam imuniti. Ini boleh memajukan pembangunan imunomodulator untuk merawat penyakit radang dan mencegah penolakan rasuah dan komplikasi pemindahan.

SIASATAN KLINIKAL ENDOLYSOSOMAL CA2 plus SALURAN DALAM GANGGUAN BERKAITAN SISTEM IMUN.

Walaupun terdapat minat saintifik yang semakin meningkat dalam peranan saluran Ca2 plus endolysosomal dalam imuniti, terdapat kekurangan kajian yang mengkategorikan saluran ini secara klinikal. Baru-baru ini, kajian persatuan genom dalam populasi Han Cina mengenal pasti TPCN2 sebagai salah satu daripada empat tandatangan gen yang dikaitkan dengan kerentanan sistemik lupus erythematosus (SLE), yang dicirikan sebagai penyakit autoimun kronik (14).

P2X4 yang diekspresikan secara ketara pada tahap protein ditemui dalam tisu pesakit dengan karsinoma hepatoselular yang disebabkan oleh virus hepatitis C berbanding dengan karsinoma hepatoselular yang disebabkan oleh virus bukanhepatitis C (47). Penemuan ini menimbulkan persoalan klinikal mengenai kemungkinan menyasarkan P2X4 untuk memodulasi tindak balas imun yang menyumbang kepada karsinoma hepatoselular yang disebabkan oleh virus hepatitis C, yang memerlukan siasatan lanjut untuk memahami peranan P2X4 dalam patologi karsinoma hepatoselular yang disebabkan oleh virus hepatitis C.

UCAPAN PENUTUP DAN PERSPEKTIF MASA DEPAN

Badan bukti yang berkembang terus mendedahkan fungsi endolisosomal Ca2 ditambah isyarat dalam tindak balas sel imun semula jadi dan adaptif. Telah menjadi jelas bahawa saluran Ca2 plus endolisosomal, terutamanya TPC2 dan TRPML-1, memainkan peranan penting dalam fagositosis di peringkat global, dengan peranan tersendiri pada peringkat proses fagositik yang berbeza. Yang penting, TRPML-2 dan P2X4R terlibat dalam memodulasi pembebasan kemokin dan sitokin dan akibatnya kesannya terhadap keradangan; walau bagaimanapun, mekanisme tepat yang mendasari tindakan saluran ini kekal sukar difahami dan memerlukan penyiasatan lanjut untuk menentukan sasaran huluan atau hiliran tertentu untuk mengatasi masalah yang ditimbulkan oleh isyarat Ca2 tambah di mana-mana dalam sel kita dan untuk memodulasi tindak balas imun semula jadi.

Kajian terbaru memberi penerangan tentang peranan TRPML-1 dan P2X4 dalam fungsi sel imun adaptif dan menimbulkan persoalan mengenai pencalonan mereka sebagai sasaran berharga untuk modulasi tindak balas imun adaptif. Tanpa mengira kekurangan bukti klinikal, GWAS mendedahkan potensi aplikasi TPC2 sebagai biomarker dalam definisi kerentanan SLE dalam populasi Cina dan menjamin pengesahan dalam kohort prospektif populasi yang pelbagai. Walaupun sifat penerokaan bukti yang menonjolkan peranan endolysosomal Ca2 ditambah isyarat dalam pelbagai proses yang berkaitan dengan imuniti, tinjauan mini ini menawarkan beberapa pandangan tentang peranan penting saluran ini dalam mekanisme khusus imuniti semula jadi dan adaptif yang membawa kepada keradangan dan gangguan yang berkaitan dengan sistem imun. Selain itu, ia menimbulkan persoalan mengenai utiliti klinikal saluran ini sebagai biomarker atau sasaran imunoterapi untuk memodulasi tindak balas imun semula jadi dan adaptif.

SUMBANGAN PENULIS

AA telah menyumbang kepada soalan kajian mini-penyelidikan, pengumpulan data, dan tafsiran, dan menulis manuskrip. JP telah menyemak semula manuskrip. Semua pengarang menyumbang kepada artikel dan meluluskan versi yang diserahkan.

PENGHARGAAN

AA ialah penerima biasiswa Kementerian Pendidikan Arab Saudi. Tambahan pula, Kementerian Pendidikan Saudi menyokong pengajian siswazah AA. Angka itu dicipta dengan BioRender.com.

RUJUKAN

1. Rao A, Hogan PG. Isyarat Kalsium dalam Sel Sistem Imun dan Hematopoetik. Immunol Rev (2009) 231(1):5–9. doi: 10.1111/ j.1600-065X.2009.00823.x

2. Trebak M, Kinet JP. Isyarat Kalsium dalam Sel T. Nat Rev Immunol (2019) 19(3):154–69. doi: 10.1038/s41577-018-0110-7

3. Hann J, Bueb JL, Tolle F, Bréchard S. Isyarat Kalsium dan Pengawalseliaan Fungsi Neutrofil: Masih Jauh. J Leukocyte Biol (2020) 107 (2):285–97. doi: 10.1002/JLB.3RU0719-241R

4. Park YJ, Yoo SA, Kim M, Kim WU. Peranan Laluan Isyarat Kalsium–Calcineurin–NFAT dalam Kesihatan dan Penyakit Autoimun. Immunol Depan (2020) 11:195. doi: 10.3389/femme.2020.00195

5. Wajdner HE, Farrington J, Barnard C, Peachell PT, Schnackenberg CG, Marino JP Jr, et al. Pencirian Saluran Orai dan TRPC dalam FcϵriMediated Calcium Signaling dan Rembesan Mediator dalam Sel Mast Manusia. Physiol Rep (2017) 5(5):e13166. doi: 10.14814/phy2.13166

6. Davis LC, Morgan AJ, Galione A. Saluran Dua Liang Terkawal NAADP Memacu Fagositosis Melalui Endo-Lisosomal Ca2 ditambah Nanodomain, Calcineurin dan Dynamin. EMBO J (2020) 8:e104058. doi: 10.15252/bj.2019104058

7. Stokes L, Surprenant A. Peraturan Dinamik Reseptor P2X4 dalam Makrofaj Alveolar oleh Fagositosis dan Pengaktifan Klasik. Eur J Immunol (2009) 39(4):986–95. doi: 10.1002/emoji.200838818

8. Plesch E, Chen CC, Butz E, Rosato AS, Krogsaeter EK, Yinan H, et al. Agonis Selektif TRPML2 Mendedahkan Peranan Langsung dalam Pembebasan Kemokin Daripada Sel Imun Semula Jadi. Elife (2018) 7:e39720. doi: 10.7554/eLife.39720

9. Arlt E, Fraticelli M, Tsvilovskyy V, Nadolni W, Breit A, O'Neill TJ, et al. Kekurangan atau Sekatan TPC1 Menambahkan Aktiviti Anafilaksis Sistemik dan Sel Mast. Proc Natl Acad Sci (2020) 117(30):18068–78. doi: 10.1073/pnas.1920122117

10. Deshmane SL, Kremlev S, Amini S, Sawaya BE. Monocyte Chemoattractant Protein-1 (MCP-1): Gambaran Keseluruhan. J Interferon Cytokine Res (2009) 29(6):313– 26. doi: 10.1089/jr.2008.0027

11. Sakaki H, Fujiwaki T, Tsukimoto M, Kawano A, Harada H, Kojima S. Reseptor P2X4 Mengawal Pelepasan IL-1}b dan IL{7}} Bergantung kepada Reseptor P2X7 dalam Sel Dendritik Terbitan Sumsum Tulang Tikus . Biochem Biophys Res Commun (2013) 432(3):406–11. doi: 10.1016/j.bbrc.2013.01.135

12. Li X, Saitoh SI, Shibata T, Tanimura N, Fukui R, Miyake K. Mucolipin 1 Mengatur Tindak Balas TLR7 Secara Positif dalam Sel Dendritik dengan Memudahkan Pengangkutan RNA ke Lisosom. Int Immunol (2015) 27(2):83–94. doi: 10.1093/intimm/dxu086

13. Dayam RM, Saric A, Shilliday RE, Botelho RJ. Saluran Lysosomal Ca2 plus berpagar Phosphoinositide, TRPML1, Diperlukan untuk Pematangan Fagosom. Trafik (2015) 16(9):1010–26. doi: 10.1111/tra.12303

14. Wen L, Zhu C, Zhu Z, Yang C, Zheng X, Liu L, et al. Kajian Persatuan Exome-Wide Mengenalpasti Empat Lokus Novel untuk Sistemik Lupus Erythematosus dalam Populasi Cina Han. Ann Rheum Dis (2018) 77(3):417.

15. Davis LC, Morgan AJ, Chen JL, Snead CM, Bloor-Young D, Shenderov E, et al. NAADP Mengaktifkan Saluran Dua Liang pada Butiran Sitolitik Sel T untuk Merangsang Eksositosis dan Pembunuhan. Curr Biol (2012) 22(24):2331–7. doi: 10.1016/j.cub.2012.10.035

16. Morgan AJ, Galione A. Saluran Dua Liang (TPC s): Kontroversi Semasa. Bioessays (2014) 36(2):173–83. doi: 10.1002/bies.201300118

17. Wang X, Zhang X, Dong XP, Samie M, Li X, Cheng X, et al. Protein TPC ialah Saluran Ion Sodium-Selektif Phosphoinositide-Diaktifkan dalam Endosom dan Lisosom. Sel (2012) 151:372–83:2. doi: 10.1016/j.cell.2012.08.036

18. Brailoiu E, Churamani D, Cai X, Schrlau MG, Brailoiu GC, Gao X, et al. Keperluan Penting untuk Saluran Dua Liang 1 dalam Isyarat Kalsium pengantara NAADP. J Sel Biol (2009) 186:201–9:2. doi: 10.1083/jcb.200904073

19. Zong X, Schieder M, Cuny H, Fenske S, Gruner C, Rötzer K, et al. Saluran TwoPore TPCN2 Mengantara Ca 2 tambah yang bergantung kepada NAADP -Keluaran Dari Kedai Lisosomal. Pflügers Archiv-Eur J Physiol (2009) 458.5:891–9. doi: 10.1007/s00424-009-0690-t

20. Calcraft PJ, Ruas M, Pan Z, Cheng X, Arredouani A, Hao X, et al. NAADP Menggerakkan Kalsium Daripada Organel Berasid Melalui Saluran Dua Liang. Alam (2009) 459.7246:596–600. doi: 10.1038/alam08030

21. Westman J, Freeman SA, Grinstein S. Peranan Bukan Konvensional Lisosom dalam Fagositosis. Kalsium Sel (2020) 91:102269. doi: 10.1016/j.ceca.2020.102269

22. Suresh B, Swaminathan A, Chakraborty K, Cui C, Becker L, Krishnan Y. Tubular Lysosomes Harbor Active Ion Gradient dan Poise Macrophages untuk Fagositosis. bioRxiv (2020). doi: 10.1101/2020.12.05.413229

23. Freeman SA, Uderhardt S, Saric A, Collins RF, Buckley CM, Mylvaganam S, et al. Fluks Ion Monovalen Berpagar Lipid Mengawal Trafik Endosit dan Menyokong Pengawasan Imun. Sains (2020) 367(6475):301–5. doi: 10.1126/ sains.aaw9544

24. Gunaratne GS, Yang Y, Li F, Walseth TF, Marchant JS. Isyarat NAADP-Bergantung Ca2 ditambah Mengawal Sindrom Pernafasan Timur Tengah-Pemindahan Pseudovirus Koronavirus Melalui Sistem Endolysosomal. Kalsium Sel (2018) 75:30–41. doi: 10.1016/j.ceca.2018.08.003

25. Sakurai Y, Kolokoltsov AA, Chen CC, Tidwell MW, Bauta WE, Klugbauer N, et al. Saluran Dua Liang Mengawal Kemasukan Sel Hos Virus Ebola dan Sasaran Ubat untuk Rawatan Penyakit. Sains (2015) 347(6225):995–8. doi: 10.1126/ sains.1258758

26. Penny CJ, Vassileva K, Jha A, Yuan Y, Chee X, Yates E, et al. Perlombongan Perencat Kemasukan Virus Ebola Mengenalpasti Dadah yang Diluluskan sebagai Penyekat Liang Saluran Dua Liang. Biochim Et Biophys Acta (BBA)-Mol Cell Res (2019) 1866(7):1151– 61. doi: 10.1016/j.bbamcr.2018.10.022

27. Ou X, Liu Y, Lei X, Li P, Mi D, Ren L, et al. Pencirian Spike Glycoprotein SARS-CoV-2 pada Kemasukan Virus dan Kereaktifan Silang Imunnya Dengan SARSCov. Nat Commun (2020) 11(1):1–2. doi: 10.1038/s41467-020-15562-9'

28. Clementi N, Scagnolari C, D'Amore A, Palombi F, Criscuolo E, Frasca F, et al. Naringenin ialah Perencat Kuat Jangkitan SARS-CoV-2 In Vitro. Pharmacol Res (2020). doi: 10.1016/j.phrs.2020.105255

29. Rosato AS, Tang R, Grimm C. Saluran Kation Dua Liang dan TRPML: Pengawal Selia Fagositosis, Autofagi dan Eksositosis Lisosomal. Pharmacol Ther (2020) 220:107713. doi: 10.1016/j.pharmthera.2020.107713

30. Venkatachalam K, Wong CO, Zhu MX. Peranan TRPML dalam Pemerdagangan dan Fungsi Endolisosomal. Kalsium Sel (2015) 58(1):48–56. doi: 10.1016/j.ceca.2014.10.008

31. Spix B, Chao YK, Abrahamian C, Chen CC, Grimm C. Saluran Kation TRPML dalam Keradangan dan Kekebalan. Immunol Depan (2020) 11:225. doi: 10.3389/femme.2020.00225

32. Santoni G, Morelli MB, Amantini C, Santoni M, Nabissi M, Marinelli O, et al. "Saluran Ion Berpotensi Reseptor Imuno-Transient": Peranan dalam Tindak Balas Radang yang Dimediasi Monosit dan Makrofaj. Front Immunol (2018) 9:1273. doi: 10.3389/fimmu.2018.01273

33. Lagu Y, Dayalu R, Matthews SA, Scharenberg AM. Saluran Kation TRPML Mengawal Petak Lisosomal Khusus bagi Limfosit B Vertebrat. Eur J Cell Biol (2006) 85(12):1253–64. doi: 10.1016/j.ejcb.2006.08.004

34. Samie M, Wang X, Zhang X, Goschka A, Li X, Cheng X, et al. Saluran TRP dalam Lisosom Mengawal Fagositosis Zarah Besar Melalui Eksositosis Fokus. Dev Cell (2013) 26(5):511–24. doi: 10.1016/j.devcel.2013.08.003

35. Li X, Rydzewski N, Hider A, Zhang X, Yang J, Wang W, et al. Mekanisme Molekul untuk Mengawal Pergerakan Lisosom untuk Kedudukan dan Tubulasi Lisosom. Nat Cell Biol (2016) 18(4):404–17. doi: 10.1038/ncb3324

36. Goodridge JP, Jacobs B, Saetersmoen ML, Clement D, Hammer Q, Clancy T, et al. Pengubahsuaian Lisosom Rembesan Semasa Pendidikan Melaraskan Potensi Fungsi dalam Sel NK. Nat Commun (2019) 10(1):1–5. doi: 10.1038/s41467- 019-08384-x

37. Bretou M, Sáez PJ, Sanséau D, Maurin M, Lankar D, Chabaud M, et al. Isyarat Lisosom Mengawal Penghijrahan Sel Dendritik. Sci Immunol (2017) 2(16). doi: 10.1126/sciimmunol.aak9573

38. Rinkenberger N, Schoggins JW. Saluran Kation Mucolipin-2 Meningkatkan Kecekapan Pemerdagangan Virus Berendositosis. MBio (2018) 9(1). doi: 10.1128/mBio.02314-17

39. Murrell-Lagnado RD, Frick M. P2X4, dan Lysosome Fusion. Curr Opin Pharmacol (2019) 47:126–32. doi: 10.1016/j.coph.2019.03.002

40. Suurväli J, Boudinot P, Kanellopoulos J, Boudinot SR. P2x4: Reseptor Purinergic yang Pantas dan Sensitif. Biomed J (2017) 40(5):245–56. doi: 10.1016/j.bj.2017.06.010

41. Trang T, Salter MW. P2X4 Purinoceptor Isyarat dalam Sakit Kronik. Isyarat Purinergic (2012) 8(3):621–8. doi: 10.1007/s11302-012-9306-7

42. Kang L, Yayi H, Fang Z, Bo Z, Zhongyuan X. Dexmedetomidine melemahkan ekspresi P2X4 dan NLRP3 dalam tulang belakang tikus dengan sakit neuropatik diabetik. Acta Cirurg Bras (2019) 34(11). doi: 10.1590/s0102-865020190110000005

43. Zech A, Wiesler B, Ayata CK, Schlaich T, Dürk T, Hoßfeld M, et al. Kekurangan P2rx4 dalam Tikus Mengurangkan Keradangan Saluran Udara Akibat Alergen. Oncotarget (2016) 7(49):80288. doi: 10.18632/oncotarget.13375

44. Han SJ, Lovaszi M, Kim M, D'Agati V, Haskó G, Lee HT. Reseptor P2X4 Memburukkan AKI Iskemia dan Menghasilkan Isyarat Inflammasom NLRP3 Proximal Tubular Renal. FASEB J (2020) 34(4):5465–82. doi: 10.1096/ fj.201903287R

45. Ledderose C, Liu K, Kondo Y, Slubowski CJ, Dertnig T, Denicoló S, et al. Reseptor P2X4 Purinergic dan Pengeluaran ATP Mitokondria Mengawal Penghijrahan Sel T. J Clin Invest (2018) 128(8):3583–94. doi: 10.1172/JCI120972

46. ​​Ruiz-Rodrıguez VM, Cortes-Garc ́ ıa JD, de Jesu ́ ́s Briones-Espinoza M, Rodrıguez-Varela E, Vega-Ca ́ ́rdenas M, Gómez-Otero A, et al. Reseptor P2X4 sebagai Modulator dalam Fungsi Reseptor P2X dalam CD4 ditambah Sel T Daripada Darah Periferi dan Tisu Adipos. Mol Immunol (2019) 112:369–77. doi: 10.1016/j.molimm.2019.06.009

47. Khalid M, Manzoor S, Ahmad H, Asif A, Bangash TA, Latif A, et al. Ekspresi Purinoseptor dalam Karsinoma Hepatoselular Hepatoselular (HCV)-Induced dan bukan HCV: Satu Wawasan Terhadap Peranan Proviral Reseptor P2X4. Mol Biol Rep (2018) 45(6):2625–30. doi: 10.1007/s11033-018-4432-0

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan bahawa penyelidikan telah dijalankan tanpa adanya sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi konflik kepentingan.

Hak Cipta © 2021 Alharbi dan Parrington. Ini ialah artikel akses terbuka yang diedarkan di bawah syarat Lesen Atribusi Creative Commons (CC BY). Penggunaan, pengedaran atau pengeluaran semula dalam forum lain adalah dibenarkan, dengan syarat pengarang asal dan pemilik hak cipta dikreditkan dan penerbitan asal dalam jurnal ini dipetik, oleh amalan akademik yang diterima. Tiada penggunaan, pengedaran atau pengeluaran semula dibenarkan yang tidak mematuhi syarat ini.

For more information:1950477648nn@gmail.com