COVID-19 Tindak balas Antibodi yang disebabkan oleh Vaksin dalam Pesakit Imunosupresi Dengan Penyakit Inflamasi Usus (VIP): Kajian Kawalan Kes Berbilang Pusat, Prospektif,

Hubungi: Audrey Hu Whatsapp/hp: 0086 13880143964 E-mel:audrey.hu@wecistanche.com

Ringkasan

Latar belakang

Kesan terapi untuk penyakit radang usus (IBD) terhadap tindak balas imun terhadap vaksinasi-2 SARS-CoV belum diketahui sepenuhnya. Oleh itu, kami berusaha untuk menentukan sama ada tindak balas antibodi yang disebabkan oleh vaksin COVID-19 telah diubah pada pesakit dengan IBD pada ubat imunosupresif yang biasa digunakan.

Kaedah

Dalam kajian multicentre, prospektif, kawalan kes (VIP), kami merekrut orang dewasa dengan IBD yang dirawat dengan satu daripada enam rejimen rawatan imunosupresif yang berbeza (thiopurines, infliximab, thiopurine plus infliximab, ustekinumab, vedolizumab, atau tofacitinib) dan peserta kawalan sihat daripada sembilan pusat di UK. Peserta yang layak berumur 18 tahun ke atas dan telah menerima dua dos vaksin COVID-19 (sama ada ChAdOx1 n CoV-19 [Oxford–AstraZeneca], BNT162b2 [Pfizer–BioNTech] atau mRNA1273 [Moderna]) 6 –Selang 12 minggu (mengikut jadual yang diterima pakai di UK). Kami mengukur tindak balas antibodi 53–92 hari selepas dos vaksin kedua menggunakan Roche Elecsys Anti-SARS-CoV{14}} spike electrochemiluminescence immunoassay. Hasil utama ialah anti-SARS-CoV{17}} meningkatkan kepekatan antibodi protein dalam peserta tanpa jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya, diselaraskan mengikut umur dan jenis vaksin serta dianalisis dengan menggunakan model regresi linear berbilang pembolehubah. Kajian ini didaftarkan dalam Pendaftaran ISRCTN, ISRCTN13495664, dan sedang berjalan.

kapsul cistanche: meningkatkan imuniti

Penemuan

Antara 31 Mei dan 24 Nov 2021, kami merekrut 483 peserta, termasuk pesakit IBD yang dirawat dengan thiopurines (n=78), infliximab (n=63), thiopurine plus infliximab (n{{6 }}), ustekinumab (n=57), vedolizumab (n=62), atau tofacitinib (n=30) dan 121 kawalan sihat. Kami memasukkan 370 peserta tanpa bukti jangkitan sebelumnya dalam analisis utama kami. Purata kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV{14}} geometri adalah lebih rendah dengan ketara pada pesakit yang dirawat dengan infliximab (156·8 U/mL [geometrik SD 5·7]; p<0·0001), infliximab="" plus="" thiopurine="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7]).="" there="" were="" no="" significant="" differences="" in="" antibody="" concentrations="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls.="" in="" multivariable="" modeling,="" lower="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" independently="" associated="" with="" infliximab="" (geometric="" mean="" ratio="" 0·12,="" 95%="" ci="" 0·08–0·17;=""><0·0001) and="" tofacitinib="" (0·43,="" 0·23–0·81;="" p="0·0095)," but="" not="" with="" ustekinumab="" (0·69,="" 0·41–1·19;="" p="0·18)," thiopurines="" (0·89,="" 0·64–1·24;="" p="0·50)," or="" vedolizumab="" (1·16,="" 0·74–1·83;="" p="0·51)." mrna="" vaccines="" (3·68,="" 2·80–4·84;=""><0·0001; vs="" adenovirus="" vector="" vaccines)="" were="" independently="" associated="" with="" higher="" antibody="" concentrations="" and="" older="" age="" per="" decade="" (0·79,="" 0·72–0·87;=""><0·0001) with="" lower="" antibody="">

Tafsiran

Bagi pesakit IBD, imunogenisiti vaksin COVID-19 berbeza-beza mengikut pendedahan ubat imunosupresif dan dilemahkan pada penerima infliximab, infliximab ditambah thiopurines dan tofacitinib. Penjadualan dos primer ketiga, atau penggalak, boleh diperibadikan berdasarkan rawatan individu, dan pesakit yang mengambil faktor nekrosis anti-tumor dan tofacitinib harus diberi keutamaan.

Pembiayaan

Pfizer.

James L Alexander*, Nicholas A Kennedy*, Hajir Ibraheim, Sulak Anandabaskaran, Aamir Saifuddin, Rocio Castro Seoane, Zhigang Liu, Rachel Nice, Claire Bewshea, Andrea D'Mello, Laura Constable, Gareth R Jones, Sharmili Balarajah, Francesca Fiorentino, Shaji Sebastian, Peter M Irving, Lucy C Hicks, Horace RT Williams, Alexandra J Kent, Rachel Linger, Miles Parkes, Klaartje Kok, Kamal V Patel, Julian P Teare, Daniel M Altmann, Rosemary J Boyton, James R Goodhand, Ailsa L Hart, Charlie W Lees, Tariq Ahmad*, Nick Powell*, bagi pihak penyiasat kajian VIP

cistanche tubolosa manfaat kesihatan: meningkatkan imuniti

pengenalan

Vaksinasi terhadap SARS-CoV-2 telah terbukti berjaya membendung jangkitan, kemasukan ke hospital dan kematian akibat COVID-19.1 Walau bagaimanapun, keberkesanan vaksin SARS-CoV-2 pada pesakit yang dirawat dengan terapi imunosupresif masih tidak pasti kerana pesakit ini dikecualikan daripada ujian vaksin awal. Penyakit radang usus (IBD) ialah penyakit radang pengantara imun dengan kelaziman lebih daripada 0·3 peratus di Amerika Utara, Australia, New Zealand dan kebanyakan negara Eropah, dan insiden yang semakin meningkat di negara yang baru-baru ini berindustri.2 Walaupun terapi imunosupresif merupakan asas pengurusan IBD, terdapat kebimbangan bahawa sesetengah rawatan ini mungkin menjejaskan tindak balas imun perlindungan yang ditimbulkan oleh pelbagai vaksin. Sebagai contoh, infliximab ubat anti-tumor necrosis factor (TNF) dikaitkan dengan pengurangan imunogenisiti kepada hepatitis B, hepatitis A, pneumokokal, dan vaksin influenza.3–9 Tambahan pula, pesakit yang dirawat dengan ubat anti-TNF yang diberi imunomodulator serentak, seperti thiopurines, mempunyai tindak balas serologi yang sangat lemah terhadap vaksinasi influenza.10,11 Sebaliknya, vedolizumab ubat anti-integrin khusus usus tidak menjejaskan tindak balas terhadap vaksinasi hepatitis B,12 dan ustekinumab, yang menyekat subunit p40 IL{{ 20}} dan IL-23, tidak mengurangkan tindak balas antibodi terhadap vaksin pneumokokal dan tetanus.13 Pada pesakit dengan arthritis rheumatoid, perencat Janus kinase (JAK) tofacitinib mengurangkan imunogenisiti vaksinasi pneumokokal, tetapi tindak balas terhadap vaksinasi influenza adalah terpelihara.14

Data kini muncul tentang kesan beberapa ubat imunosupresif terhadap tindak balas imun terhadap vaksinasi-2 SARS-CoV. Kajian CLARITY-IBD telah menunjukkan bahawa tindak balas antibodi berikutan jangkitan dengan SARS-CoV-2 atau satu dos sama ada vaksin BNT162b2 (Pfizer–BioNTech) atau ChAdOx1 n CoV-19 (Oxford– AstraZeneca) adalah terjejas pada pesakit yang dirawat dengan terapi anti-TNF berbanding dengan mereka yang dirawat dengan vedolizumab,15-17 walaupun bagaimana tindak balas kedua-dua kumpulan berbanding dengan populasi yang sihat dan tidak tertekan masih tidak pasti. Selain itu, masih belum diketahui apakah kesan terapi lain yang biasa digunakan dalam IBD, termasuk thiopurines, terapi anti-IL-12, anti-IL-23 dan perencat JAK, terhadap tindak balas imun terhadap SARS CoV{ {17}} vaksinasi, kerana kajian kecil sedia ada mempunyai kuasa yang tidak mencukupi untuk membezakan kesan relatif rejimen imunosupresif yang berbeza.18–20 Oleh itu, kami berhasrat untuk menentukan sama ada imunogenisitas kepada vaksin SARS-CoV-2 diubah dalam pesakit yang menerima kunci rejimen ubat imunosupresif yang biasa digunakan dalam IBD.

suplemen cistanche tubolosa: meningkatkan imuniti

Kaedah

Reka bentuk kajian dan peserta

VIP ialah kajian kawalan kes berbilang pusat, prospektif, menilai imunogenisiti vaksinasi SARS-CoV-2 pada pesakit IBD yang dirawat dengan salah satu daripada enam rejimen rawatan imunosupresif yang berbeza. Pesakit imunosupresi dengan IBD dan individu sihat bukan imunosupresi telah diambil di sembilan pusat di UK (Imperial College Healthcare National Health Service [NHS] Trust, London; Barts Health NHS Trust, London; London North West University Healthcare NHS Trust, London; Guy's dan St Thomas' NHS Foundation Trust, London; King's College Hospital NHS Foundation Trust, London; St George's University Hospitals NHS Foundation Trust, London; Royal Devon dan Exeter NHS Trust, Exeter; Hospital Besar Barat, NHS Lothian, Edinburgh; dan Universiti Cambridge Hospitals NHS Foundation Trust, Cambridge). Protokol boleh didapati dalam talian.

Semua peserta berumur 18 tahun ke atas, boleh memberikan kebenaran termaklum dan telah menerima dua dos vaksin SARS-CoV-2 (ChAdOx1 n CoV-19, BNT162b2 atau mRNA1273 [Moderna]) sebelum pendaftaran . Peserta dikecualikan semasa saringan jika mereka telah menerima dos kedua vaksin SARS-CoV-2 di luar jadual vaksin yang diluluskan yang digunakan di UK, yang ditakrifkan sebagai kurang daripada 42 hari atau lebih daripada 91 hari selepas dos pertama (perhatikan bahawa pengesyoran dos pengeluar vaksin menasihatkan 21-selang hari antara dos pertama dan kedua vaksin BNT162b2 dan 28-selang hari untuk vaksin ChAdOx1 nCoV-19 dan mRNA1273) .21 Semua peserta dimasukkan selepas memberikan kebenaran bertulis yang dimaklumkan. Jawatankuasa Etika Penyelidikan Wales 5 meluluskan kajian (rujukan 21/WA/0105) pada Mac 2021.

Peserta untuk kumpulan kawalan sihat telah diambil daripada pangkalan data sukarelawan yang sihat (Panel Sukarelawan Sihat Kemudahan Penyelidikan Klinikal Imperial, Institut Penyelidikan Kesihatan Nasional [NIHR] Sumber Bio Kebangsaan dan Bank Penyelidikan Semenanjung) dan daripada kakitangan yang bekerja di perubatan dan universiti pusat yang terlibat dalam kajian. Kawalan sihat disertakan jika mereka tidak mempunyai diagnosis IBD dan tidak sedang dirawat dengan imunosupresif sistemik untuk sebarang petunjuk lain. Kawalan sihat tidak dikecualikan jika mereka mempunyai keadaan perubatan lain.

Pesakit imunosupresi dengan IBD dimasukkan jika mereka mempunyai diagnosis penyakit Crohn, kolitis ulseratif, atau IBD yang tidak dikelaskan menggunakan definisi standard IBD, dan sedang dirawat dengan salah satu daripada enam rejimen imunosupresif (monoterapi thiopurine; monoterapi infliximab; terapi gabungan infliximab dan thiopurine ; monoterapi ustekinumab; monoterapi vedolizumab; atau monoterapi tofacitinib) selama sekurang-kurangnya 12 minggu pada masa dos pertama vaksin SARS-CoV-2 mereka. Pesakit dikecualikan jika mereka dirawat dengan mana-mana terapi imunosupresif atau kombinasi rawatan lain, termasuk methotrexate, adalimumab, dan cyclosporin. Rawatan semasa dengan kortikosteroid sistemik bukanlah kriteria pengecualian.

Prosedur

Darah untuk analisis makmal dikumpul daripada peserta 53-92 hari selepas dos vaksin kedua. Analisis makmal telah dilakukan oleh RN dan pasukannya di Jabatan Akademik Sains Darah di Royal Devon dan Exeter NHS Foundation Trust, Exeter, UK. Untuk mengenal pasti tindak balas antibodi khusus untuk vaksinasi, kami menggunakan Roche Elecsys Anti-SARS-CoV-2 spike electrochemiluminescence immunoassay (Roche; Rotkreuz, Switzerland).22 double sandwic electrochemiluminescence immunoassay ini menggunakan protein rekombinan domain pengikat reseptor. (RBD) protein spike sebagai antigen untuk mengenal pasti antibodi terhadap SARS-CoV-2. Isyarat electrochemiluminescence sampel dibandingkan dengan keluk penentukuran dalaman dan nilai kuantitatif dilaporkan sebagai unit (U)/mL. Percubaan pengesahan dalaman telah diterangkan sebelum ini.16 Penukaran sero ditakrifkan pada ambang 15 U/mL. Kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV{14}} pada esei ElecSys sekurang-kurangnya 15 U/mL dikaitkan dengan peneutralan 20 peratus atau lebih dengan nilai ramalan positif 99·10 peratus (95 peratus CI 97 ·74–99·64). Kami sebelum ini telah menunjukkan bahawa kepekatan antibodi 15U/mL berkorelasi dengan peneutralan 20 peratus dalam ujian pseudo-peneutralan virus.16 Rasional dan data yang menyokong ambang serokonversi ini telah diperincikan sebelum ini.16

Di pintu masuk ke kajian VIP, semua peserta telah diuji untuk jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya dengan menggunakan Roche Elecsys anti-SARS-CoV-2 immunoassay nucleocapsid (Roche; Rotkreuz, Switzerland). Kepekatan antibodi nukleokapsid anti-SARS-CoV-2 sebanyak 0·12 U/mL ditakrifkan sebagai ambang di bawah yang peserta dianggap tidak mempunyai bukti jangkitan sebelumnya. Peserta yang melaporkan ujian PCR terdahulu yang mengesahkan jangkitan SARS-CoV{11}} pada bila-bila masa sebelum vaksinasi dianggap mempunyai bukti jangkitan lampau tanpa mengira sebarang keputusan ujian antibodi.

Sama ada sebelum lawatan sambil belajar pada lawatan sambil belajar, para peserta mengisi borang soal selidik elektronik yang memperincikan demografi mereka (cth, umur, jantina, etnik, komorbiditi, ketinggian, berat badan, status merokok, penggunaan kortikosteroid dan poskod), aktiviti penyakit IBD (ditakrifkan oleh pesakit. -hasil yang dilaporkan [dinilai oleh skor PRO2]),23,24 simptom SARS-CoV-2 yang sejajar dengan Kajian Simptom ZOE COVID-19 (iaitu, simptom, keputusan ujian sebelumnya untuk SARS-CoV{{8 }}, dan kemasukan ke hospital untuk COVID-19), dan pengambilan vaksin (jenis dan tarikh dos vaksinasi utama). Data telah dimasukkan secara elektronik dan automatik ke dalam pangkalan data REDCap yang direka khusus yang dihoskan di Royal Devon dan Exeter NHS Foundation Trust.25 Peserta tanpa akses kepada internet atau peranti elektronik melengkapkan soal selidik mereka pada borang rekod kes kertas pada lawatan sambil belajar untuk pengumpulan darah, yang kemudiannya dimasukkan ke dalam pangkalan data oleh pasukan penyelidik tempatan.

Hasil

Hasil utama ialah anti-SARS-CoV-2 kepekatan antibodi RBD yang meningkat—diukur dengan menggunakan ujian Elecsys 53–92 hari selepas dos vaksin kedua—dalam peserta tanpa jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya , diselaraskan mengikut umur dan jenis vaksin. Hasil sekunder ialah perkadaran peserta dalam setiap kumpulan kajian dengan seroconversion, anti-SARS-CoV-2 kepekatan antibodi protein lonjakan dan kadar seroconversion dalam peserta dengan PCR atau bukti serologi SARS-CoV lepas-2 jangkitan berbanding mereka yang tidak.

Analisis statistik

Pelan analisis statistik telah direka oleh ahli statistik kajian (FF) dan diluluskan oleh Kumpulan Pengurusan Kajian, dan boleh didapati dalam talian. Pada masa kajian ini dimulakan, tiada data tersedia mengenai kesan terapi imunosupresif yang berbeza pada tindak balas imun humoral terhadap vaksinasi-2 SARS-CoV pada orang yang menghidap IBD berbanding dengan orang yang sihat. Oleh itu, untuk memaklumkan pengiraan kuasa, kami memodelkan tindak balas vaksinasi pada pesakit dengan IBD berdasarkan data daripada kajian CLARITY-IBD, yang menyiasat tindak balas serologi kepada jangkitan SARS-CoV-2 dan vaksinasi terhadap SARS-CoV{{6 }} pada pesakit IBD yang dirawat dengan infliximab atau vedolizumab.16 Kami membuat andaian bahawa tindak balas imun peserta kawalan bukan imunosupresi dalam kajian kami akan serupa dengan peserta kajian CLARITY IBD yang telah dirawat dengan vedolizumab (vedolizumab , terapi anti-integrin, mempunyai mekanisme tindakan khusus usus yang tidak menjejaskan imuniti sistemik). Dalam kajian CLARITY-IBD, min (tidak dilaraskan mengikut jenis vaksin) log1{{3{{40}}}} kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 ialah 5· 225 U/mL (SD 1·697) dalam peserta pada infliximab dan 7·084 U/mL (1·704) dalam peserta pada vedolizumab. Dengan mengandaikan perbezaan yang sama dalam tindak balas serologi, kami mengira bahawa 42 peserta (21 dalam kumpulan monoterapi infliximab dan 21 dalam kumpulan kawalan) akan diperlukan untuk mengesan perbezaan yang sama sebanyak 1·859 U/mL antara kumpulan monoterapi infliximab dan yang sihat. kumpulan kawalan, dengan kuasa 90 peratus pada tahap keertian 0·05, menyumbang 10 peratus keciciran peserta disebabkan bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya pada peringkat awal. Data sedia ada untuk memaklumkan pengiraan kuasa untuk terapi imunosupresif lain tidak tersedia, walaupun diperhatikan bahawa, dalam penetapan vaksinasi pneumokokus, kadar tindak balas dalam penerima thiopurine adalah lebih tinggi daripada penerima infliximab.4 Kami memperkasakan kajian mengenai andaian bahawa rejimen imunosupresif lain akan menyekat tindak balas antibodi sebanyak 50 peratus daripada kesan infliximab, dengan anggaran yang sama untuk SD. Oleh itu, kami menganggarkan bahawa 80 peserta dalam setiap kumpulan rejimen ubat lain dan 80 peserta dalam kumpulan kawalan sihat akan diperlukan untuk mengesan perbezaan 0·93 U/mL dengan kuasa 90 peratus pada tahap keertian 0·05, perakaunan. untuk 10 peratus keciciran peserta disebabkan bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya pada peringkat awal.16,17

Kami memasukkan pesakit dengan data klinikal yang hilang dalam analisis yang mana mereka mempunyai data dan telah menentukan penyebut untuk setiap pembolehubah. Tiada imputasi data yang hilang dilakukan. Kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 lonjakan dilaporkan sebagai cara geometri dan SD (geometrik SD[x]=eSD[logx] ). Data berterusan lain dilaporkan sebagai median dan IQR, dan data diskret dilaporkan sebagai nombor dan peratusan melainkan dinyatakan sebaliknya.

Untuk analisis hasil utama, model regresi linear log10-mengubah anti-SARS-CoV-2 meningkatkan kepekatan antibodi protein, dilaraskan untuk umur dan jenis vaksin (pelarasan dibuat disebabkan oleh kesan besar pembolehubah ini pada tindak balas humoral terhadap vaksinasi SARS-CoV-2), telah digunakan untuk mengenal pasti rejimen rawatan IBD yang dikaitkan dengan kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 spike. Kami juga menggunakan model regresi linear berbilang pembolehubah untuk menilai perkaitan antara rejimen rawatan imunosupresif dalam IBD dan-19 tindak balas antibodi yang disebabkan oleh vaksin, melaraskan untuk julat pembaur yang lebih luas. Pengacau ini dikenal pasti menggunakan data daripada kajian CLARITY-IBD; kami memasukkan, a priori, ubat IBD (untuk pesakit yang menerima terapi gabungan thiopurine dan infliximab, setiap terapi dianggap sebagai pembolehubah bebas dalam analisis multivariable kami untuk mengelirukan), jenis vaksin (mRNA atau adenovirus), umur, subjenis IBD, etnik, dan status merokok.16 Kami tidak melakukan regresi berperingkat atau melaraskan untuk pelbagai perbandingan. Umur dianggap sebagai pembolehubah berterusan dalam analisis dan pekalinya dinyatakan setiap dekad. Keputusan dibentangkan selepas eksponen supaya pekali model sepadan dengan anggaran nisbah min geometri (GMR) yang dikaitkan dengan setiap kovariat binari. Kami juga melaporkan perkadaran pesakit yang memasang tindak balas imun pelindung (seroconversion) dan perkadaran peserta dengan kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 melonjak lebih besar daripada 2 SD geometri di bawah min geometri peserta kawalan sihat. Kepekatan antibodi protein lonjakan anti-SARS CoV{18}} dibandingkan antara peserta dengan berbanding tanpa bukti jangkitan sebelumnya (berstrata mengikut kumpulan rawatan) dengan menggunakan ujian Mann–Whitney U, dengan nilai p dua ekor.

Kami menjalankan diagnostik posthoc untuk menguji andaian statistik yang mendasari model berbilang pembolehubah dan memeriksa sama ada pencongan data memberi kesan kepada keputusan kami dengan menjalankan analisis sensitiviti posthoc menggunakan transformasi Box-Cox satu parameter dengan λ=0·15 (berdasarkan pengoptimuman log-kemungkinan model). Tambahan pula, kerana rawatan kortikosteroid mungkin menjejaskan tindak balas humoral terhadap vaksinasi, kami melakukan analisis sensitiviti posthoc tidak termasuk peserta yang melaporkan penggunaan kortikosteroid daripada model multivariable. Kami melakukan satu lagi analisis sensitiviti posthoc di mana kami memasukkan penggunaan kortikosteroid, indeks jisim badan (BMI), dan jantina sebagai pembolehubah bebas tambahan dalam model multivariable.

Analisis statistik telah dilakukan dalam R, versi 4.0.4. Angka telah dicipta dalam R, versi 4.0.4, dan Graphpad Prism, versi 9.0.0. Kami memperoleh nilai p menggunakan ujian tepat Fisher untuk pembolehubah kategori dan ujian Kruskal-Wallis untuk pembolehubah berterusan. Semua ujian adalah dua hujung dan nilai p kurang daripada 0·05 dianggap penting. Kajian ini didaftarkan dalam Pendaftaran ISRCTN, ISRCTN13495664.

Peranan sumber pembiayaan

VIP ialah kajian COVID-19 UK NIHR yang diketuai oleh penyiasat. Sokongan kewangan disediakan sebagai geran penyelidikan oleh Pfizer. Pfizer tidak mempunyai peranan dalam reka bentuk kajian, pengumpulan data, analisis data, tafsiran data atau penulisan laporan. Penajanya ialah Imperial College London.

ekstrak cistanche

Keputusan

Antara 31 Mei dan 24 Nov 2021, 483 peserta telah diambil untuk kajian VIP dari sembilan hospital UK, yang terdiri daripada 78 dirawat dengan tiopurine, 63 dirawat dengan infliximab, 72 dirawat dengan thiopurine ditambah infliximab, 57 dirawat dengan ustekinumab, 57 dirawat dengan ustekinumab, vedolizumab, 30 dirawat dengan tofacitinib, dan 121 kawalan sihat. Terdapat 108 peserta dengan bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya dan 375 peserta tanpa bukti jangkitan sebelumnya. Ciri peserta (tidak termasuk yang mempunyai bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya) ditunjukkan dalam jadual dan ciri untuk keseluruhan populasi kajian (termasuk peserta dengan bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya) ditunjukkan dalam lampiran (ms 1–5).

Untuk analisis utama, kami memasukkan 370 peserta tanpa bukti jangkitan sebelumnya (lima peserta telah kehilangan data untuk sama ada umur atau jenis vaksin dan oleh itu tidak boleh dimasukkan dalam analisis utama). Purata kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV{3}} geometri adalah lebih rendah dengan ketara pada pesakit yang dirawat dengan infliximab (156·8 U/mL [geometrik SD 5·7]; p<0·0001), thiopurine="" plus="" infliximab="" (111·1="" u/ml="" [5·7];=""><0·0001), or="" tofacitinib="" (429·5="" u/ml="" [3·1];="" p="0·0012)" compared="" with="" controls="" (1578·3="" u/ml="" [3·7];="" figure="" 1a,="" b).="" no="" significant="" differences="" in="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" were="" found="" between="" patients="" treated="" with="" thiopurine="" monotherapy="" (1019·8="" u/ml="" [4·3];="" p="0·74)," ustekinumab="" (582·4="" u/ml="" [4·6];="" p="0·11)," or="" vedolizumab="" (954·0="" u/ml="" [4·1];="" p="0·50)" and="" healthy="" controls="" (figure="" 1a,="" b).="" anti-sars-cov-2="" spike="" protein="" antibody="" concentrations="" for="" each="" vaccine="" type="" (mrna="" and="" adenovirus="" vector)="" stratified="" by="" study="" group="" are="" shown="" in="" the="" appendix="" (pp="">

Dalam pemodelan multivariable termasuk 370 peserta tanpa bukti jangkitan sebelumnya, kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 yang lebih rendah dikaitkan secara bebas dengan infliximab (GMR 0·12 [95 peratus CI 0·08–0·17]) dan tofacitinib (GMR 0·43 [0·23–0·81 ]) penggunaan, tetapi bukan dengan ustekinumab (GMR 0·69 [0·41–1·19]), tiopurina (GMR 0·89 [0·64 –1·24]), atau vedolizumab (GMR 1·16 [0·74–1·83]) gunakan (vs kawalan sihat; rajah 2). Vaksin mRNA (GMR 3·68 [95 peratus CI 2·80–4·84]; vs vaksin vektor adenovirus) dikaitkan secara bebas dengan kepekatan antibodi yang lebih tinggi dan umur yang lebih tua setiap dekad (GMR 0·79 [0 ·72–0·87]) dikaitkan secara bebas dengan kepekatan antibodi yang lebih rendah (rajah 2). Subjenis IBD, etnik dan status merokok tidak dikaitkan dengan peningkatan kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 (rajah 2). Selepas melakukan diagnostik posthoc untuk menguji andaian statistik yang mendasari model multivariable, yang menunjukkan bahawa data tidak cukup sesuai dengan taburan normal log10 (lampiran p 9), kami seterusnya memastikan bahawa data condong tidak menjejaskan keputusan kami dengan menjalankan analisis sensitiviti posthoc menggunakan transformasi Box-Cox satu parameter (lampiran ms 10) dengan λ=0·15 (berdasarkan pengoptimuman kemungkinan log model), yang tidak menunjukkan kesan ketara ke atas model regresi linear berbilang pembolehubah (lampiran p 11)

Sebilangan kecil pesakit dengan IBD telah menerima kortikosteroid sistemik pada masa vaksinasi (n=19). Oleh kerana kortikosteroid mungkin juga mempengaruhi tindak balas humoral terhadap vaksinasi, kami melakukan analisis sensitiviti posthoc pada model multivariable, tidak termasuk peserta yang melaporkan penggunaan kortikosteroid (lampiran p 12). Selepas kami mengecualikan penerima kortikosteroid, pembolehubah yang dikaitkan secara bebas dengan perubahan ketara dalam anggaran GMR bagi kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 spike (infliximab, tofacitinib, vaksin mRNA dan umur) dalam analisis utama kekal ketara. , dan pembolehubah yang tidak dikaitkan dengan kepekatan antibodi dalam analisis utama kekal tidak signifikan (lampiran p 12). Kami melakukan analisis sensitiviti posthoc selanjutnya pada model multivariable, termasuk penggunaan kortikosteroid, BMI, dan jantina sebagai pembolehubah bebas tambahan (lampiran p 13). Penggunaan kortikosteroid, BMI dan jantina tidak dikaitkan dengan perubahan ketara dalam anggaran GMR bagi kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV{10}} lonjakan (lampiran ms 13).

Kami selanjutnya membandingkan tindak balas antibodi protein anti-SARS-CoV-2, yang disusun berdasarkan terapi IBD, dalam 108 peserta dengan bukti jangkitan sebelumnya dengan 370 peserta tanpa bukti jangkitan sebelumnya. Antara kawalan sihat dan pesakit dengan IBD dalam semua kumpulan rawatan, orang yang mempunyai bukti jangkitan semula jadi sebelum ini mempunyai tindak balas antibodi protein anti-SARS-CoV-2 yang lebih kuat selepas vaksinasi berbanding mereka yang tidak mempunyai bukti jangkitan sebelumnya (lampiran ms 14 ).

Antara 375 peserta yang termasuk dalam analisis kami tanpa bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya, semua peserta dalam monoterapi thiopurine, vedolizumab, tofacitinib dan kumpulan kawalan telah seroconverted (kepekatan anti-SARS-CoV{{5} } meningkatkan antibodi protein sekurang-kurangnya 15 U/mL; rajah 3A). Walau bagaimanapun, lima (10 peratus) daripada 49 pesakit yang menggunakan monoterapi infliximab, tujuh (13 peratus) daripada 56 pesakit yang menggunakan thiopurine ditambah infliximab, dan dua (4 peratus) daripada 49 pesakit yang menggunakan ustekinumab tidak menghasilkan kepekatan antibodi 15 U/mL atau lebih. (rajah 3A). Perkadaran individu yang menghasilkan kepekatan antibodi lebih daripada 2 SD geometri di bawah purata geometri populasi kawalan sihat adalah tertinggi dalam monoterapi infliximab, thiopurine ditambah infliximab, dan kumpulan tofacitinib (rajah 3B). Kesemua 108 peserta dengan bukti jangkitan SARS-CoV-2 sebelumnya telah ditukar (lampiran ms 14).

apa itu cistanche

Perbincangan

Kajian ini memberikan cerapan baharu tentang kesan ubat imunosupresif yang berbeza yang biasa digunakan pada-19 tindak balas humoral yang disebabkan oleh vaksin. Penemuan utama ialah pesakit IBD yang dirawat dengan infliximab atau tofacitinib mempunyai kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV-2 yang lebih rendah selepas dua dos vaksin berbanding kawalan sihat. Secara meyakinkan, tiada pengurangan ketara dalam tindak balas antibodi diperhatikan pada pesakit dengan IBD yang dirawat dengan thiopurines, ustekinumab, atau vedolizumab berbanding dengan peserta kawalan. Magnitud pengurangan tindak balas antibodi amat ketara pada pesakit yang dirawat dengan pesakit infliximab, dengan pengurangan 10-kali ganda dalam kepekatan antibodi berbanding peserta kawalan. Kajian lain yang mengukur tindak balas humoral berikutan dua dos vaksin COVID-19 telah menguatkan penemuan kami pada pesakit yang menerima terapi anti-TNF (cth, infliximab), walaupun, secara amnya, kajian ini telah melaporkan pengurangan anti-SARS yang lebih sederhana. -CoV{10}} meningkatkan kepekatan antibodi protein.19,20,26 Walau bagaimanapun, terdapat perbezaan penting antara kajian tersebut dan kajian kami. Kebanyakan kajian terdahulu telah melaporkan tindak balas serologi yang ditimbulkan secara eksklusif oleh vaksin COVID{14}} mRNA. Dalam kajian kami, tindak balas serologi lebih daripada 3-kali lebih tinggi selepas vaksinasi dengan vaksin vektor mRNA berbanding adenovirus dan secara konsisten lebih tinggi untuk vaksin mRNA berbanding adenovirus tanpa mengira ubat IBD yang ditetapkan. Kajian lain juga tidak termasuk kawalan sihat tanpa IBD sebagai kumpulan pembanding, telah menggunakan ujian antibodi yang berbeza, dan telah menilai jadual dos vaksin standard yang disyorkan pengeluar. Kajian-kajian ini juga melihat tindak balas serologi pada titik masa yang lebih awal selepas vaksinasi daripada yang kita lakukan, apabila tindak balas mungkin berada pada tahap tertinggi.

Dalam tempoh 92 hari selepas mengambil dua dos vaksin COVID-19, 55 peratus pesakit yang menggunakan monoterapi infliximab dan 48 peratus pesakit yang menggunakan terapi gabungan tiopurine dan infliximab mempunyai kepekatan antibodi yang lebih besar daripada 2 SD geometri di bawah min geometri peserta kawalan ; 10 peratus dan 13 peratus, masing-masing, tidak meningkatkan tindak balas antibodi pada kepekatan 15 U/mL atau lebih, yang berkait dengan peneutralan virus dalam ujian berfungsi.16 Memandangkan kepekatan antibodi berkurangan dengan masa, walaupun dalam populasi yang sihat,27 keputusan ini meningkatkan kebimbangan serius tentang sama ada tindak balas antibodi pelindung yang tahan lama akan dikekalkan pada pesakit dengan IBD pada rawatan ini, terutamanya apabila magnitud awal tindak balas berkurangan dengan ketara. Kebimbangan yang sama tentang ketahanan mungkin dijangkakan pada pesakit yang dirawat dengan tofacitinib, di mana kepekatan antibodi selepas vaksinasi juga berkurangan dengan ketara berbanding kawalan yang sihat (kepekatan purata geometri 430 U/mL vs 1578 U/mL). Kebimbangan ini mungkin berkaitan terutamanya dengan kemunculan lebih banyak varian SARS-CoV{14}} yang boleh ditularkan, seperti varian omicron (B.1.1.529), yang memerlukan kepekatan antibodi yang lebih tinggi untuk memberikan perlindungan.

Seperti yang dijangkakan, peningkatan umur dikaitkan dengan ketara dengan tindak balas antibodi yang berkurangan, yang konsisten dengan laporan lain28 dan selaras dengan kesan imunosenescence yang diakui pada imuniti humoral.29 Dalam pemodelan pelbagai pembolehubah, vaksin mRNA (vs vaksin adenovirus) dikaitkan secara bebas dengan lebih tinggi secara ketara. kepekatan antibodi merentas semua kumpulan kajian, termasuk pesakit yang menggunakan rejimen ubat yang dikaitkan dengan tindak balas serologi yang paling terjejas. Terutamanya, tindak balas serologi adalah lebih tinggi dengan ketara pada peserta merentas semua kumpulan rawatan dan kumpulan kawalan jika mereka sebelum ini terdedah kepada jangkitan COVID-19 semula jadi. Data ini menyokong rasional untuk menyediakan dos ketiga, atau dos penggalak, kepada pesakit dengan IBD.

Beberapa batasan kajian ini harus diakui. Mula-mula, tindak balas imun humoral diukur pada satu titik masa dan kami tidak dapat mengulas tentang ketahanan antibodi dengan masa selepas dua dos vaksin COVID-19. Data belum tersedia mengenai kesan dos vaksin ketiga. Kedua, walaupun kami telah mengambil kira beberapa faktor pengeliru yang berpotensi dalam model multivariable kami yang telah dikaitkan dengan tindak balas humoral terhadap vaksinasi dalam kajian lain (cth, umur, jenis vaksin, subjenis IBD, status merokok dan etnik), kami tidak boleh mengecualikan kemungkinan itu. bahawa keputusan kami dipengaruhi oleh faktor pengeliru lain yang tidak terukur. Sebagai contoh, data tidak tersedia pada dos atau jadual dos untuk terapi IBD yang berbeza. Walaupun kami melakukan analisis sensitiviti yang menunjukkan bahawa kortikosteroid tidak mempunyai kesan yang besar terhadap penemuan kami, bilangan kecil penerima kortikosteroid dalam kajian kami menghalang kami daripada membuat kesimpulan yang kukuh tentang kesan kortikosteroid pada tindak balas antibodi yang disebabkan oleh vaksin. Ketiga, pengiraan kuasa untuk kajian vaksin ini yang belum pernah diuji pada pesakit dengan IBD bergantung pada beberapa andaian. Keempat, selepas mengecualikan peserta dengan bukti jangkitan sebelumnya daripada analisis utama, saiz kumpulan tofacitinib adalah sederhana, yang mengehadkan kepastian yang mana kesimpulan boleh dibuat untuk beberapa hasil. Kelima, walaupun kami menggunakan pemodelan berbilang pembolehubah untuk mengenal pasti sama ada terapi IBD individu dikaitkan secara bebas dengan kepekatan antibodi protein anti-SARS-CoV{5}} yang disebabkan oleh vaksin, pelarasan untuk berbilang perbandingan tidak dilakukan dalam analisis utama. Keenam, data mengenai ustekinumab juga memerlukan tafsiran yang berhati-hati. Walaupun pengurangan kepekatan antibodi yang diperhatikan pada pesakit yang menerima ustekinumab tidak signifikan secara statistik, kajian kami tidak dikuasakan untuk mengesan pengurangan sederhana dalam tindak balas antibodi. Sehubungan itu, kajian ini tidak boleh dengan pasti mengecualikan kesan perencatan kecil untuk ustekinumab pada tindak balas antibodi yang disebabkan oleh vaksin SARS-CoV-2. Walaupun data kami jauh lebih meyakinkan untuk thiopurines dan vedolizumab yang tidak mempunyai kesan perencatan pada tindak balas serologi, saiz kajian menghalang kami daripada benar-benar pasti bahawa pengurangan kecil dalam kepekatan antibodi tidak terdapat pada pesakit yang dirawat dengan ubat-ubatan ini. Walau apa pun, boleh dipertikaikan sama ada pengurangan yang sangat kecil dalam tindak balas antibodi berkemungkinan berkaitan secara klinikal untuk perlindungan. Akhir sekali, satu lagi batasan potensi kajian ini ialah kita melihat imuniti humoral, tetapi bukan imuniti pengantara sel. Terdapat beberapa kerja mengenai tindak balas sel T selepas vaksinasi SARS-CoV-2 dalam pesakit imunokompromi dengan IBD,26,30 tetapi sejauh mana tindak balas tersebut berkorelasi dengan imuniti humoral merentas spektrum terapi imunosupresif yang digunakan dalam IBD adalah masih belum dijelaskan sepenuhnya. Keutamaan utama kerja masa hadapan adalah untuk menyiasat kesan vaksin COVID{15}} pada tindak balas sel T khusus antigen dalam kohort VIP. Terdapat juga keperluan mendesak untuk memahami bagaimana magnitud tindak balas imun humoral dan pengantaraan sel yang disebabkan oleh vaksin berkorelasi dengan imuniti perlindungan.

Data kami mempunyai implikasi penting untuk membuat keputusan dasar kesihatan awam global. Sesetengah negara telah pun memulakan dos utama ketiga dan program penggalak, dan rangka kerja untuk memaklumkan keutamaan orang yang memerlukan dos berulang diperlukan segera. Keputusan kami menimbulkan persoalan sama ada terdapat peranan untuk ujian klinikal imuniti humoral untuk membimbing keutamaan dos vaksin masa depan, terutamanya dalam tetapan terhad sumber. Penemuan kami menyokong pendekatan yang diperibadikan untuk menjadualkan dos vaksin dan, memandangkan tindak balas serologi yang disebabkan oleh vaksin yang lemah yang diperhatikan pada pesakit dengan IBD yang dirawat dengan infliximab atau tofacitinib, individu ini harus dijejaki pantas ke dos vaksin ulangan awal. Peningkatan magnitud tindak balas yang ditimbulkan oleh vaksin mRNA berbanding adenovirus menunjukkan bahawa strategi menggunakan vaksin mRNA dos penuh mungkin diutamakan dalam kumpulan pesakit ini.

suplemen cistanche: meningkatkan imuniti

Rujukan

1 Lopez Bernal J, Andrews N, Gower C, et al. Keberkesanan vaksin Pfizer-BioNTech dan Oxford-AstraZeneca terhadap simptom-19 berkaitan covid, kemasukan ke hospital dan kematian pada orang dewasa yang lebih tua di England: kajian kawalan kes negatif ujian. BMJ 2021; 373: n1088.

2 Ng SC, Shi HY, Hamidi N, et al. Insiden di seluruh dunia dan kelaziman penyakit radang usus pada abad ke-21: tinjauan sistematik kajian berasaskan populasi. Lancet 2017; 390: 2769–78.

3 Pratt PK Jr, David N, Weber HC, et al. Tindak balas antibodi terhadap vaksin virus hepatitis B terjejas pada pesakit dengan penyakit radang usus pada terapi infliximab. Inflamm Usus Dis 2018; 24: 380–86.

4 Fiorino G, Peyrin-Biroulet L, Naccarato P, et al. Kesan imunosupresi pada tindak balas imun terhadap vaksin pneumokokus dalam penyakit radang usus: kajian prospektif. Inflamm Usus Dis 2012; 18: 1042–47.

5 Melmed GY, Agarwal N, Franck RW, et al. Imunosupresi menjejaskan tindak balas terhadap vaksinasi polisakarida pneumokokus pada pesakit dengan penyakit radang usus. Am J Gastroenterol 2010; 105: 148–54.

6 Mamula P, Markowitz JE, Piccoli DA, Klimov A, Cohen L, Baldassano RN. Tindak balas imun terhadap vaksin influenza pada pesakit kanak-kanak dengan penyakit radang usus. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 851–56.

7 Park SH, Yang SK, Park SK, et al. Keberkesanan vaksinasi hepatitis A dan faktor yang memberi kesan kepada seroconversion pada pesakit dengan penyakit radang usus. Inflamm Usus Dis 2014; 20: 69–74.

8 Hagihara Y, Ohfuji S, Watanabe K, et al. Infliximab dan/atau imunomodulator menghalang tindak balas imun terhadap vaksin influenza trivalen pada orang dewasa dengan penyakit radang usus. Kolitis J Crohn 2014; 8: 223–33.

9 Lu Y, Jacobson DL, Ashworth LA, et al. Tindak balas imun terhadap vaksin influenza pada kanak-kanak dengan penyakit radang usus. Am J Gastroenterol 2009; 104: 444–53.

10 Andrisani G, Frasca D, Romero M, et al. Tindak balas imun terhadap vaksin influenza A/H1N1 dalam pesakit penyakit radang usus yang dirawat dengan agen anti-TNF: kesan terapi gabungan dengan imunosupresan. Kolitis J Crohn 2013; 7: 301–07.

11 Cullen G, Bader C, Korzenik JR, Sands BE. Tindak balas serologi terhadap vaksinasi influenza H1N1 2009 pada pesakit dengan penyakit radang usus. Gut 2012; 61: 385–91.

12 Wyant T, Leach T, Sankoh S, et al. Vedolizumab menjejaskan tindak balas antibodi terhadap imunisasi secara selektif dalam saluran gastrousus: keputusan percubaan terkawal rawak. Gut 2015; 64: 77–83.

13 Brodmerkel C, Wadman E, Langley RG, et al. Tindak balas imun terhadap pneumococcus dan toxoid tetanus pada pesakit dengan psoriasis sederhana hingga teruk berikutan penggunaan ustekinumab jangka panjang. J Ubat Dermatol 2013; 12: 1122–29.

14 Winthrop KL, Silverfield J, Racewicz A, et al. Kesan tofacitinib pada tindak balas vaksin pneumokokus dan influenza dalam arthritis rheumatoid. Ann Rheum Dis 2016; 75: 687–95.

15 Kennedy NA, Goodhand JR, Bewshea C, et al. Tindak balas antibodi anti-SARS-CoV-2 dilemahkan pada pesakit dengan IBD yang dirawat dengan infliximab. Usus 2021; 70: 865–75.

16 Kennedy NA, Lin S, Goodhand JR, et al. Infliximab dikaitkan dengan imunogenisiti yang dilemahkan kepada vaksin BNT162b2 dan ChAdOx1 n CoV-19 SARS-CoV-2 dalam pesakit IBD. Usus 2021; 70: 1884–93.

17 Chanchlani N, Lin S, Chee D, et al. Adalimumab dan infliximab menjejaskan tindak balas antibodi SARS-CoV-2: hasil daripada kajian pemantauan ubat terapeutik pada 11422 pesakit yang dirawat biologi. Kolitis J Crohn 2021; diterbitkan dalam talian pada 2 Sept.

18 Wong SY, Dixon R, Pazos VM, Gnjatic S, Colombel JF, Cadwell K. Tindak balas serologi terhadap vaksin RNA coronavirus messenger 2019 dalam pesakit penyakit radang usus yang menerima terapi biologi. Gastroenterologi 2021; 161: 715–18.

19 Kappelman MD, Weaver KN, Boccieri M, et al. Tindak balas imun humoral terhadap vaksin COVID-19 messenger dalam kalangan pesakit dengan penyakit radang usus. Gastroenterologi 2021; 161: 140–43.

20 Melmed GY, Botwin GJ, Sobhani K, et al. Tindak balas antibodi selepas vaksinasi mRNA SARS-CoV-2 pada orang dewasa dengan penyakit radang usus. Ann Intern Med 2021; 174: 1768–70.

21 Kesihatan Awam England. COVID-19 Buku Hijau bab 14a. 27 Nov 2020.

22 Muench P, Jochum S, Wenderoth V, et al. Pembangunan dan pengesahan Elecsys anti-SARS-CoV-2 immunoassay sebagai alat yang sangat khusus untuk menentukan pendedahan lalu kepada SARS-CoV-2. J Clin Microbiol 2020; 58: e01694–20.

23 Khanna R, Zou G, D'Haens G, et al. Analisis retrospektif: pembangunan ukuran hasil yang dilaporkan pesakit untuk penilaian aktiviti penyakit Crohn. Aliment Pharmacol Ther 2015; 41 77–86.

24 Jairath V, Khanna R, Zou GY, et al. Pembangunan ukuran hasil yang dilaporkan pesakit sementara untuk penilaian aktiviti penyakit kolitis ulseratif dalam ujian klinikal. Aliment Pharmacol Ther 2015; 42: 1200–10.

25 Harris PA, Taylor R, Minor BL, et al. Konsortium REDCap: membina komuniti antarabangsa rakan kongsi platform perisian. J Biomed Makluman 2019; 95: 103208.

26 Lin S, Kennedy NA, Saifuddin A, et al. Antibodi yang disebabkan oleh vaksin Covid-19 dilemahkan dan mereput dengan cepat dalam pesakit yang dirawat infliximab. Dalam Kajian 2021; diterbitkan dalam talian 30 Julai. https://doi. org/10.21203/rs.3.rs-755879/v1 (pracetak).

27 Levin EG, Lustig Y, Cohen C, et al. Mengurangkan tindak balas humoral imun terhadap vaksin BNT162b2 Covid-19 selama 6 Bulan. N Engl J Med 2021; 385: e84.

28 Collier DA, Ferreira IATM, Kotagiri P, et al. Keheterogenan tindak balas imun berkaitan usia terhadap vaksin SARS-CoV-2 BNT162b2. Alam Semula Jadi 2021; 596: 417–22.

29 Nikolich-Žugich J. Senja imuniti: konsep yang muncul dalam penuaan sistem imun. Nat Immunol 2018; 19: 10–19.

30 Reuken PA, Andreas N, Grunert PC, Glöckner S, Kamradt T, Stallmach A. Tindak balas sel T selepas vaksinasi SARS-CoV-2 dalam pesakit imunokompromi dengan penyakit radang usus. Kolitis J Crohn 2021; diterbitkan dalam talian 11 Ogos.