Pelengkap Pengaktifan Dan Mikroangiopati Trombotik Dikaitkan Dengan Gamopati Monoklonal: Siri Kes Perancis Kebangsaan Ⅱ

Rawatan dan Hasil

Keputusan untuk pesakit individu diperincikan dalamJadual 4. Empat pesakit, termasuk 3 dengan lesi TMA kronik, tidak menerima rawatan khusus. Tiga daripada mereka memerlukan hemodialisis penyelenggaraan semasa susulan. Seorang pesakit sampaipenyakit buah pinggang kronik tahap 3selepas susulan selama 7 bulan.

EKSTRAK CISTANCHE DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK JANGKITAN BUAH PINGGANG

Empat pesakit menerima pertukaran plasma sahaja (n=2) atau dikaitkan dengan steroid (n=2). Antaranya, 3 diperlukandialisispada permulaan rawatan dan terus menjalani dialisis semasa susulan. Seorang pesakit telahpenyakit buah pinggang kronik tahap 2pada susulan terakhir (7 bulan).

Tujuh pesakit menerima eculizumab (sendirian atau selepaspertukaran plasma terapeutik). Eculizumab telah dimulakan dengan median 14 (julat, 6-38) hari selepas pembentangan. Dengan penggunaan eculizumab, semua pesakit mempunyai peningkatan lengkap bukti makmal TMA, dan 3 daripada 4 pesakit dengan manifestasi extrarenal menunjukkan peningkatan gejala mereka. Kesemua 7 pesakit yang dirawat eculizumab memerlukan dialisis pada permulaan rawatan. Mengikut susulan terakhir, 4 daripada 7 pesakit telah menghentikan dialisis; baki 3 tidak memulihkan fungsi buah pinggang. Pada susulan terakhir, tiada seorang pun daripada 11 pesakit yang dirawat dengan pertukaran plasma atau eculizumab telah meninggal dunia.

Sembilan (38%) pesakit menerima kemoterapi sasaran klon, yang diberikan dengan pertukaran plasma (n=6) atau rawatan eculizumab (n=1). Gangguan hematologi dalam 9 pesakit ini ialah gammopati monoklonal yang tidak dapat ditentukan kepentingannya (n=5), pelbagai myeloma (n=2), leukemia limfositik kronik (n=1), dan Waldenstrom macroglobulinemia (n=1). Kemoterapi adalah berdasarkan agen pengalkilasi (n=2) dan/atau perencat proteasom (n=5), bendamustine (n=1), dan/atau rituximab (n=3) . Pada permulaan kemoterapi, 6 pesakit memerlukan dialisis. Seseorang dapat menghentikan dialisis selepas rawatan.

Selepas median susulan selama 17 (julat, 2-216) bulan, 7 daripada 24 (29%) pesakit dengan TMA berkaitan gamopati monoklonal telah meninggal dunia, termasuk 6 yang mempunyai manifestasi ekstrarenal semasa diagnosis. Enam daripada mereka yang meninggal dunia telah dirawat dengan terapi terarah klon. Kematian awal berlaku dalam 5 pesakit akibat daripada simptom neurologi yang semakin teruk (n=2), perkembangan hematologi (n=1), komplikasi berjangkit kemoterapi (n=1), dan akomplikasi kardiovaskularsemasa menerima dialisis penyelenggaraan (n=1). Selepas 84 dan 22 bulan, 2 pesakit yang menjalani dialisis penyelenggaraan meninggal dunia akibat punca kardiovaskular dan perkembangan penyakit hematologi, masing-masing. Mengikut susulan terakhir, 14 daripada 24 (58%) pesakit telah mengalami kegagalan buah pinggang. Dalam keseluruhan siri, kemandirian buah pinggang median ialah 20 bulan. Enam pesakit menerima pemindahan buah pinggang. 2 pesakit yang menerima terapi eculizumab prophylactic mempunyai allograft berfungsi selepas 5 dan 6 tahun susulan (pesakit 9 ​​dan 21) walaupun imunoglobulin monoklonal berterusan pada masa pemindahan buah pinggang. Antara 4 pesakit yang tidak menerima profilaksis selepas pemindahan dengan eculizumab, 2 mengalami pengulangan penyakit awal (pada 1 dan 2 bulan selepas pemindahan), manakala 2 pesakit yang tinggal telah mengekalkan fungsi rasuah selepas 3 dan 14 tahun susulan.

Perbincangan

Kami menerangkan di sini klinikal danciri imunopatologi, termasukanalisis pelengkap terperinci, daripada 24 pesakit dengan TMA dengan penglibatan buah pinggang dalam penetapan gammopathy monoklonal. Siri kes retrospektif ini menyerlahkan keterukan penyakit, dengan kekerapan yang tinggimanifestasi extrarenal(terutamanya lesi kulit) dan buah pinggang yang lemah dan kelangsungan hidup secara keseluruhan.

In the setting of monoclonal immunoglobulin, TMA may develop as a result of acquired ADAMTS13 deficiency in thrombotic thrombocytopenic purpura, secretion of vascular endothelial growth factor in POEMS syndrome, activation of the complement classical pathway in cryoglobulinemic vasculitis, infection, or side effects of anti–B-cell therapies (ie, proteasome inhibitors, bone marrow transplant).17,18 In the present case series, all these conditions were excluded. Complement studies identified several features that support a contribution from alternative complement and terminal pathway activation. These include low C3 and/or high sC5b-9 levels, biomarkers of complement activation in >75% of patients, and absence of C4 consumption in a large majority of patients. Interestingly, rare/pathogenic variants in complement genes that are known to be associated with aHUS were found in approximately 15% of the tested patients in this series, suggesting that-contrary to most cases of aHUS-genetic variation in complement genes is likely not the main culprit in monoclonal gammopathy–associated TMA. Anti–factor H antibodies were found in fewer than one-third of patients with monoclonal gammopathy–associated TMA, whose immunological characteristics differed from those of patients with acquired aHUS.19 Indeed, titers of anti–factor H antibodies were very low and did not result in quantitative deficiency in factor H. Furthermore, the pathognomonic homozygous deletion of CFHR1, present in >90% of patients with anti–factor H–mediated aHUS, was found in only 1 of 6 patients who tested positive for anti–factor H antibodies. In 2 patients with IgG1 monoclonal gammopathy, anti–factor H antibodies were of IgG3 isotype, showing that the anti–factor H activity was not mediated by the monoclonal immunoglobulin. Most importantly, in >80% pesakit dengan TMA berkaitan gammopathy monoklonal dan tahap C3 yang rendah, penggunaan C3 kekal tidak dapat dijelaskan, memandangkan ketiadaan keabnormalan pelengkap genetik atau diperolehi yang dikenal pasti. Ini mencadangkan sumbangan keabnormalan pelengkap genetik lain yang tidak diterangkan dalam aHUS atau peranan langsung untuk imunoglobulin monoklonal dalam pengaktifan pelengkap, seperti dalam sesetengah pesakit dengan glomerulopati C3 yang berkaitan gammopathy monoklonal.20 Oleh itu, kami membuat hipotesis bahawa pada pesakit yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal. TMA, imunoglobulin monoklonal boleh mendorong pengaktifan pelengkap pada sel endothelial, yang membawa kepada TMA. Mengeramkan serum manusia normal yang ditambah dengan jumlah IgG yang disucikan daripada plasma pesakit dengan TMA berkaitan gamopati monoklonal membawa kepada peningkatan dalam deposit C3 dan C5b-9 pada sel endothelial dalam 57% kes yang diuji, mencadangkan pengantaraan ulin imunoglob. melengkapkan pengaktifan berlebihan. Daripada makluman, deposit C3 dan C5b-9 tidak diperhatikan dengan kehadiran jumlah IgG daripada penderma yang sihat atau daripada pesakit dengan aHUS. Walau bagaimanapun, sumbangan khusus AP dan imunoglobulin monoklonal terhadap pengaktifan pelengkap masih perlu ditunjukkan.

TMA yang berkaitan dengan gammopati monoklonal adalah keadaan yang sangat jarang berlaku, dengan hanya 15 kes dirujuk kepada institusi kami untuk kajian pelengkap sepanjang 10 tahun yang lalu. Kami boleh menganggarkan bahawa kekerapan TMA yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal dengan penglibatan buah pinggang adalah 13 kali lebih rendah daripada aHUS permulaan dewasa dan 4 kali lebih rendah daripada aHUS pada pesakit yang lebih tua daripada 50 tahun. Pada tahun 2017, Ravindran et al mendapati kelaziman yang sama sebanyak 21% daripada gammopati monoklonal di kalangan pesakit dengan aHUS yang berumur lebih daripada 50 tahun dalam pendaftaran Klinik Mayo.5 Walaupun gangguan klon yang mendasari adalah jinak pada kebanyakan pesakit, persembahan klinikal adalah sangat teruk, dengan 70% pesakit yang memerlukan dialisis semasa diagnosis, dan median kemandirian buah pinggang selama 20 bulan. TMA yang berkaitan dengan gammopati monoklonal selalunya merupakan penyakit sistemik, dengan manifestasi ekstrarenal yang kerap yang boleh menjejaskan kemandirian keseluruhan. Nota, penglibatan kulit yang menunjukkan TMA harus menjadi tanda amaran pada pesakit dengan imunoglobulin monoklonal kerana ia mungkin mendahului perkembangan TMA yang teruk.

Rasional penggunaan terapi plasma dalam aHUS ialah penyingkiran komponen pelengkap mutan atau antibodi anti-faktor H. Dalam gangguan buah pinggang yang berkaitan dengan MGRS, terutamanya vaskulitis cryoglobulinemic, plasmapheresis dimulakan untuk membersihkan imunoglobulin monoklonal patogenik yang beredar. Walaupun imunoglobulin monoklonal berkemungkinan memainkan peranan penting dengan sendirinya dalam TMA yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal, keputusan kami menunjukkan bahawa pelepasan imunoglobulin monoklonal melalui pertukaran plasma tidak mencukupi untuk mengawal penyakit ini secara jangka panjang. Walaupun keberkesanan eculizumab dalam mengawal TMA, antara 8 pesakit yang menerima eculizumab, perencatan pelengkap tidak kelihatan meningkatkan kelangsungan hidup buah pinggang dengan ketara. Walaupun tiada kesimpulan yang kukuh perlu dibuat memandangkan bilangan pesakit yang kecil, kekurangan keberkesanan eculizumab mungkin disebabkan oleh pengenalannya yang tertangguh, faktor yang telah dikaitkan dengan hasil buah pinggang yang buruk dalam aHUS.1 Walau bagaimanapun, keputusan kami mencadangkan kesan yang baik terhadap manifestasi extrarenal, menunjukkan bahawa eculizumab harus dipertimbangkan pada pesakit dengan penyakit sistemik. Kerana keputusan kami mencadangkan hubungan patogenik antara imunoglobulin monoklonal dan kejadian TMA, mereka juga mempersoalkan penggunaan kemoterapi sasaran klon. Dalam glomerulopati C3 yang berkaitan dengan imunoglobulin monoklonal, telah ditunjukkan bahawa penindasan gangguan klon yang mendasari (hampir selalu plasmacytic) mungkin merupakan strategi yang berkesan kerana pencapaian pantas tindak balas hematologi sangat berkorelasi dengan peningkatan kelangsungan hidup buah pinggang tanpa menambahkan kesan buruk yang teruk.7 Dalam siri kes sekarang, antara beberapa pesakit yang dirawat dengan kemoterapi yang disasarkan, 1 pesakit menunjukkan tindak balas hematologi separa dan 2 mempunyai tindak balas separa yang sangat baik, tetapi tidak ada yang menunjukkan pemulihan buah pinggang. Tidak seperti glomerulopati C3, TMA yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal menunjukkan dengan penurunan fungsi buah pinggang akut dan lebih teruk, perbezaan yang boleh menyumbang kepada kesan tindak balas hematologi yang kurang ketara pada hasil buah pinggang. Di samping itu, dua pertiga daripada pesakit yang dirawat dengan kemoterapi meninggal dunia, menonjolkan keadaan lemah pesakit ini. Nota, dalam kebanyakan kes, kematian tidak berkaitan secara langsung dengan kemoterapi.

Siri kami mempunyai beberapa batasan, termasuk bilangan pesakit yang kecil memandangkan kelaziman TMA berkaitan gammopathy monoklonal yang sangat rendah. Ciri retrospektif kajian kami menyukarkan untuk mengakses sampel darah yang mencukupi dan melakukan ujian membujur. Oleh itu, walaupun memberikan pemerhatian yang meletakkan peranan yang munasabah untuk disregulasi pelengkap dalam TMA yang berkaitan dengan gammopathy mono-klonal, kami tidak memberikan bukti khusus yang melibatkan AP atau menunjukkan hubungan langsung antara imunoglobulin monoklonal dan lesi endothelial yang dimediasi pelengkap. Keterukan lesi buah pinggang digabungkan dengan apa yang biasanya merupakan pengenalan tertunda bagi terapi yang berpotensi berkesan menjadikannya sukar untuk mencadangkan garis panduan mengenai pengurusan keadaan ini.

Kesimpulannya, TMA yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal membentuk entiti unik dengan hasil buah pinggang yang lemah dan kerap berlakunya manifestasi extrarenal yang teruk, terutamanya lesi kulit. Penemuan kami mencadangkan bahawa TMA dalam penetapan imunoglobulin monoklonal mungkin dimediasi pelengkap. Kami mengesyaki bahawa disregulasi AP dimediasi oleh imunoglobulin monoklonal, tetapi peranan tepat imunoglobulin monoklonal masih perlu ditunjukkan. Kajian kolaboratif prospektif diperlukan untuk menentukan keberkesanan penyekat pelengkap atau terapi sasaran klon dalam pengurusan TMA yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal.

Rujukan

1. Fakhouri F, Zuber J, Fremeaux-Bacchi V, Loirat C. Sindrom uraemik hemolitik.Lancet Lond Engl. 2017;390(10095):681- 696. doi:10.1016/S0140-6736(17)30062-4

2. Durey MAD, Sinha A, Togarsimalemath SK, Bagga A. Anti pelengkap-faktor H glomerulopati berkaitan.Nat Rev Nephrol. 2016;12(9):563-578. doi:10.1038/nrneph.2016.99

3. Legendre CM, Licht C, Muus P, et al. Perencat pelengkap terminal eculizumab dalam sindrom hemolitik-uremik atipikal.N Engl J Med. 2013;368(23):2169-2181. doi:10.1056/ NEJMoa1208981

4. Yui JC, Garceau D, Jhaveri KD, et al. Mikroangiopati trombotik dikaitkan dengan gammopathy monoklonal.Am J Hematol. 2019;94(10):E250-E253. doi:10.1002/ajh.25569

5. Ravindran A, Go RS, Fervenza FC, Sethi S. Mikroangiopati trombotik yang dikaitkan dengan gammopati monoklonal.Buah Pinggang Int. 2017;91(3):691-698. doi:10.1016/j.kint.2016.09.045

6. Schurder J, Rafat C, Vigneron C. Bergantung kepada pelengkap, mikroangiopati trombotik yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal.Buah Pinggang Int. 2017;92(2):516. doi:10.1016/j.kint. 2017.04.039

7. Chauvet S, Fr
emeaux-Bacchi V, Petitprez F, et al. Rawatan gangguan sel B meningkatkan hasil buah pinggang pesakit dengan glomerulopati C3 yang berkaitan dengan gammopathy monoklonal.darah. 2017;129(11):1437-1447. doi:10.1182/blood-2016-08-737163

8. Goodship THJ, Cook HT, Fakhouri F, et al. Sindrom uremik hemolitik atipikal dan glomerulopati C3: kesimpulan daripada a

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

DAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK JANGKITAN BUAH PINGGANG