Ciri-ciri Klinikopathologi Kecederaan Buah Pinggang Akut Yang Berkaitan Dengan Penindas CDK4/6

untuk lebih banyak information:ali.ma@wecistanche.com

Shruti Gupta¹, Tiffany Caza², Sandra M. Herrmann³, Vipulbhai C. Sakhiya⁴Dan Kenar D. Jhaveri⁴

¹Bahagian Perubatan Renal, Brigham dan Hospital Wanita, Boston, Massachusetts, Amerika Syarikat;²Makmal Arkana, Little Rock, Arkansas, Amerika Syarikat;³BahagianNefrologidan Hipertensi, Klinik Mayo, Rochester, Minnesota, Amerika Syarikat; Dan⁴Donald dan Barbara Sekolah Perubatan Zucker di Hofstra / Northwell, Great Neck, New York, Amerika Syarikat

PENGENALAN

Perencat reseptor estrogen terpilih dan aromatase perencat adalah asas terapi untuk HRþ kanser payudara; Walau bagaimanapun, kebanyakan hormon metastatik reseptor-positif, kanser payudara HER2 berkembang dan memperoleh ketahanan terhadap terapi endokrin.1 perencat CDK4/6 terdiri daripada kelas ubat baru yang mengatasi rintangan ini dengan menyekat peralihan dari G1 ke fasa S kitaran sel, dengan itu menghalang perkembangan kitaran sel dan pertumbuhan kanser.2 Di sana were 3 perencat CDK4/6—palbociclib, ribociclib, dan abemaciclib—yang telah diluluskan untuk Kanser payudara metastatik HER2, biasanya digabungkan dengan terapi hormon. Pelbagai ujian klinikal telah mendedahkan bahawaPerencat CDK4/6Meningkatkan survival bebas perkembangan.3–6

Peristiwa buruk yang paling biasa yang berkaitan denganPerencat CDK4/6adalah neutropenia, leukopenia, dan keletihan.3,4,6Kecederaan buah pinggang akut(AKI) bukan komplikasi yang digambarkan dengan baik, dengan kajian farmakologi mencadangkan pesakit mungkin mempunyai peningkatan serum creatinine (SCr) tanpa kecederaan buah pinggang yang benar.7 Di sini, kami membentangkan siri pertama pesakit dengan biopsi-terbuktiKecederaan Buah Pinggang Akutdikaitkan denganPerencat CDK4/6, dengan tumpuan pada klinikal ciri-ciri dan penemuan patologi.

Klik untuk kesan cistanche dan Cistanche untuk kecederaan buah pinggang akut

KAEDAH RINGKAS

Semua protokol telah diluluskan oleh Setiap Lembaga Kajian Institusi hospital. Kes diperolehi oleh bertanya jabatan nefrologi dan patologi pada 2 pusat akademik (Massachusetts General Hospital, Klinik Mayo, Rochester, MN) dan Makmal Arkana.

Pengumpulan Data

Data mengenai umur, jantina, bangsa, jenis keganasan, bersamaan ubat-ubatan dan kemoterapi, jenis perencat CDK4/6, trend SCr sebelum, semasa, dan selepasKecederaan Buah Pinggang Akut,Penemuan urinalisis, sedimen air kencing (apabila ada), buah pinggang penemuan ultrasound, laporan patologi, dan imej, dan hasil (contohnya, keperluan untuk terapi penggantian buah pinggang [RRT], status penting pada susulan terakhir) telah dikumpulkan pada setiap pesakit dengan ulasan carta manual.

Klik keCistanche untuk merawat kecederaan buah pinggang akut

Definisi

AKI ditakrifkan dan dipentaskan mengikut diubah suaiBuah pinggangPenyakitMeningkatkan kriteria Hasil Global sebagai kenaikan $ 1.5 kali ganda dalam SCr dari garis dasar pada bila-bila masa selepas ubat telah dimulakan atau keperluan untuk RRT.8 Baseline SCr adalah ditakrif sebagai aras SCr terdekat sebelum perencat CDK4/6 Permulaan. Sekiranya SCr garis dasar tidak tersedia, AKI tidak tersedia ditakrifkan sebagai kenaikan baru dalam SCr kepada >3 mg/ dl. AKI adalah secara langsung dikaitkan denganPerencat CDK4/6oleh merawat ahli nefrologi, dan pesakit mesti menjalani aBuah pinggangbiopsi kerana AKI. Buah pinggang pemulihan ditakrifkan sebagai nadir SCr # 1.5 kali nilai asas dalam masa 90 hari selepas AKI.

Laporan Kejadian Buruk Buah Pinggang

Kejadian Buruk Penguatkuasaan Dadah Persekutuan Sistem Pelaporan telah ditanya untukBuah pinggangBuruk peristiwa yang berkaitan denganPerencat CDK4/6(palbociclib, abemaciclib, dan ribociclib) antara 2010 dan 2020 menggunakan istilah carian berikut: hipokalemia, hipomagnesemia, hiponatremia, hipofosemia, hipokalsemia, hiperkalsemia, hiperkalsemia hypernatremia, hyperphosphatemia, proteinuria, kegagalan buah pinggang akut, AKI, kreatinin tinggi, hiperkreatinemia, hipertensi, dan nefritis.

Jadual 1. Ciri-ciri klinikal AKI yang berkaitan dengan perencat CDK4/6

AKI, akutBuah pinggangkecederaan; LE, leukocyte esterase; NA, tidak tersedia; Pt, pesakit; SCr, serum creatinine; UA, urinalisis; AS, ultrasound; WBC, sel darah putih. a Peak SCr semasa episod AKI, dalam mg / dl. b Hari dari permulaan CDK4/6 ke AKI. c Albuminuria pada masa AKI, g/g.

KEPUTUSAN

Ciri-ciri Asas

Kami mengenal pasti 6 pesakit dari Hospital Besar Massachusetts (n = 1), Mayo Clinic (n = 1), dan Arkana Makmal (n = 4) yang mempunyai AKI yang berkaitan dengan Perencat CDK4/6 dan menjalani aBuah pinggangbiopsi. Ciri-ciri asas setiap pesakit terdapat di Jadual Tambahan S1. Daripada 6 pesakit, 4 berada di atas umur 65 tahun. Kebanyakan pesakit adalah White (4 daripada 6). Dua pesakit mempunyai anggaran asas kadar penapisan glomerular<60 ml/min="" per="" 1.73="">². Semua mempunyai metastatik penyakit pada masa rawatan dengan CDK4/6 perencat.

Keganasan asas yang paling biasa adalah adenokarsinoma payudara dalam 5 daripada 6 pesakit (pesakit 6 mempunyai glioblastoma multiforme). Tambahan pula, 3 daripada 6 adalah dirawat dengan palbociclib, 2 dirawat dengan berbasikal rasuk, dan 1 menerima ribociclib.

Ubat-ubatan bersamaan dan Kemoterapi

Terdapat 2 pesakit yang menggunakan pam proton perencat dan 1 pesakit yang melaporkan sekali-sekala penggunaan ubat anti-radang nonsteroid (pesakit 6) (Jadual Tambahan S2). Tambahan pula, 2 pesakit telah ditetapkan terapi hormon bersamaan (cth., letrozole) dan 2 pesakit menerima fulvestrant.

Ciri-ciri Klinikal pada Masa AKI

Masa median dari permulaan CDK4/6 ke AKI ialah 278 hari (julat antara kuartil 183–430) (Jadual 1). Pesakit 2, 4, dan 5 masing-masing mempunyai tahap 3 AKI, dan pesakit 5 diperlukan RRT. SCr median pada masa AKI ialah 2.9 (julat interquartile 1.9–5.3). Nefrologi telah dirujuk dalam semua kes. Tiada pesakit yang mengalami hipotensi dalam masa 72 jam selepas peristiwa AKI.

Pada masa AKI, semua pesakit dengan urinalisis ada mempunyai hasil positif dipstick untuk protein. Keputusan ultrasound buah pinggang mendedahkan echogenicity kortikal dalam 3 pesakit. Di samping itu, hasil kerja serologik (contohnya, antibodi antinuklear, DNA dua terdampar, antibodi cytoplasmic antinuklear, C3, C4, rheumatoid faktor, dan serum protein elektroforesis) adalah normal dalam semua pesakit.

Patologi

Imej perwakilanBuah pinggangbiopsi digambarkan dalam Rajah 1. Nekrosis tiub akut adalah lesi utama pada pesakit 2 hingga 6. Pesakit 5 telah ditandakan dan kecederaan tiub yang meluas, dicirikan oleh pelebaran dan kehilangan sempadan berus, epitelium yang rata, fokus pecah tiub, dan banyak pelakon intratubular di medulla. Pesakit 1 mempunyai nefritis tubulointerstitial akut yang kaya dengan neutrophil. Budaya air kencing dilakukan, dan hasilnya positif untuk spesies Candida. Walau bagaimanapun, patologi itu tidak mencadangkan pyelonephritis; a Noda perak methenamine Grocott telah dilakukan pada biopsi dan hasilnya adalah negatif untuk elemen kulat. tubulointerstitial akut nefritis dikaitkan dengan perencat CDK4/6 oleh merawat ahli nefrologi.

Cistanche boleh meningkatkan fungsi buah pinggang

Rawatan dan Hasil

Perencat CDK4/6 dihentikan pada pesakit 1 dan 5, dan dos dikurangkan pada pesakit 4 dan 6. Pesakit 5 kemudiannya dibebaskan dari RRT 6 bulan selepas acara AKI. Pesakit 1 tidak dirawat dengan kortikosteroid kerana dia beralih ke penjagaan keselesaan dan mati. Pesakit 5 juga beralih ke keselesaan penjagaan dan meninggal dunia. Pesakit 6 mempunyai pemulihan SCr yang tidak lengkap kepada nadir 1.6 kira-kira 50 hari selepas acara AKI. Pesakit 4 juga tidak lengkap pemulihan dengan SCr nadir 2.4 dalam tempoh 90 hari dari Acara AKI dan mempunyai perkembangan penyakit dengan hati Penglibatan. Pesakit 2 dan 3 mempunyai rawatan yang terhad dan data susulan. Tiada pesakit yang menerima sebarang rawatan imunosupresif untuk acara AKI.

Laporan Kejadian Buruk Berkaitan Buah Pinggang

Terdapat 783 kejadian buruk yang dilaporkan untuk semua 3 ejen (palbociclib, abemaciclib, dan ribociclib) (Jadual 2), selalunya kecederaan buah pinggang. Palbociclib mempunyai yang terbesar bilangan kejadian buruk, dan ini adalah yang paling sering dilaporkan di kalangan wanita. Gangguan metabolik dilaporkan dengan semua 3 agen, biasanya hipokalemia, meskipun hiponatremia dan hipokalsemia juga diperhatikan.

Rajah 1. Histopatologi perencat kinase yang berkaitan dengan cyclinBuah pinggangKecederaan. (a) Fibrosis interstisial dan tiub yang tidak seimbang atrofi di seluruh korteks, Jones methenamine perak, 100×, bar skala = 10 mm. (b) Glomeruli normal tanpa pengembangan matriks atau perubahan proliferatif, asid berkala-Schiff, 200×, bar skala = 50 mm. (c) Edema interstisial dan keradangan interstisial campuran, hematoxylin þ eosin, 200×, bar skala = 50 mm. (d) Keradangan yang kaya dengan Neutrophil dan tubulorrhexis, hematoxylin þ eosin, 400×, bar skala = 20 mm. (e) Keradangan interstisial limfositik ringan dan kecederaan tiub akut (blebbing cytoplasmic apical, penyederhanaan sel epitel, dan ectasia tiubular profil), hematoxylin þ eosin, 400×, bar skala= 20 mm. (f) edema interstisial yang memisahkan profil tiub dan kecederaan tiub akut dengan epitelium penyederhanaan sel, perubahan nuklear reaktif dan regeneratif, dan pelebaran, hematoxylin þ eosin, 400×, bar skala = 20 mm.

PERBINCANGAN

WalaupunPerencat CDK4/6telah mengubah landskap terapi untuk reseptor hormon-positif kanser payudara lanjutan, di sini kami menerangkan 6 pesakit yang mempunyai AKI yang terbukti biopsi yang secara langsung dikaitkan dengan perencat CDK4/6. AKI mempunyai kesan besar, memerlukan pengurangan dos dan atau pemberhentian terapi dalam 4 daripada 6 pesakit. Di samping itu, berdasarkan carian Penguatkuasaan Dadah Persekutuan Pangkalan data Sistem Pelaporan Peristiwa Buruk, AKI adalah dilaporkan komplikasi perencat CDK4/6, seperti yang ada gangguan metabolik, seperti hipokalemia, hiponatremia, dan hipokalsemia. Jadual Tambahan S3 meringkaskan data terdahulu dan penemuan kami tentang buruk peristiwa buah pinggang yang dilaporkan denganPerencat CDK4/6.

Data sedia ada pada AKI dariPerencat CDK4/6Akan sedikit. Beberapa percubaan awal palbociclib dan ribociclib tidak menggambarkan kejadian AKI, sedangkan klinikal percubaan abemaciclib telah melaporkan bahawa sehingga 25% daripada pesakit mengalami peningkatan dalam SCr.6,9, S1, S2 In vitro kajian abemaciclib telah mendedahkan bahawa ubat dan metabolit utama menghalang pengangkut buah pinggang seperti pengangkut cation organik-2, multidrug dan toksin penyemperitan-1 (MATE-1), dan MATE2-K,7 berpotensi membawa kepada kenaikan SCr yang boleh diterbalikkan tanpa sebenarnya menukar kadar penapisan glomerular. Walau bagaimanapun, dalam siri kami, 3 daripada 6 pesakit mempunyai tahap 3 AKI yang teruk dengan 1 memerlukan RRT, dan setiap 6 pesakit mempunyai AKI yang terbukti biopsi. Membezakan "pseudo-AKI" daripada benar AKI boleh mencabar. Pengukuran serentak SCr,Buah pinggangpelepasan iothalamate, dan/atau dianggarkan kadar penapisan glomerular berdasarkan tahap cystatin C (dengan kaveat bahawa ini mungkin dinaikkan dalam penetapan keradangan) boleh membantu membezakan antara 2 entiti. Tambahan pula, pesakit dengan AKI sebenar mungkin mempunyai echogenicity kortikal pada ultrasound buah pinggang, walaupun 2 daripada pesakit mempunyai keputusan ultrasound buah pinggang biasa.

Jadual 2. Kejadian buruk buah pinggang yang berkaitan denganPerencat CDK4/6dari sistem pelaporan kejadian buruk Pentadbiran Makanan dan Dadah

Kecederaan buah pinggang terdiri daripada proteinuria, kegagalan buah pinggang akut, akutBuah pinggangkecederaan, kreatinin tinggi, hiperleptinemia, dan nefritis. Terdapat batasan kepada sistem pelaporan peristiwa buruk Pentadbiran Makanan dan Dadah. Peristiwa tersebut dilaporkan oleh penyedia dan/atau pesakit dan oleh itu mungkin tertakluk kepada melaporkan berat sebelah. Di samping itu, tidak semua maklumat demografi dan komorbiditi tersedia untuk membantu mengenal pasti sama ada faktor risiko nefrotoxik lain hadir (contohnya, penggunaan agen anti-radang nonsteroid, sejarah hipertensi atau diabetes mellitus, diketahui kronikBuah pinggangpenyakit, penggunaan agen kontras baru-baru ini, dan penggunaan kemoterapi baru-baru ini dengan nefrotoxic potensi). Tidak mungkin untuk menentukan sama ada peristiwa benar-benar disebabkan oleh ubat berbanding dengan penyakit yang mendasari, ubat bersamaan, atau kemoterapi sebelumnya diberikan kepada pesakit-pesakit ini. Akhirnya, tidak ada penyebut untuk bilangan pesakit yang menerima agen-agen ini, dan oleh itu, risiko peratus hasil buruk tidak boleh Dikira.

Masa permulaan AKI telah berpanjangan berhubung dengan penggunaanPerencat CDK4/6. Oleh itu, ia adalah mungkin bahawa terdapat "pukulan kedua" yang terdedah kepada pembangunan AKI; Walau bagaimanapun, tidak ada yang lain pencetus yang boleh dikenal pasti dalam mana-mana kes, selain daripada Perencat CDK4/6. Di samping itu, terdapat kanser lain terapi (contohnya, imunoterapi, endothelial vaskular perencat faktor pertumbuhan) di mana sering terdapat lag masa antara permulaan rawatan dan permulaan daripada AKI. S3–S6

Penemuan histopatologi yang paling biasa mengenai biopsi adalah nekrosis tiub akut, jika tiada penjelasan alternatif, seperti hipotensi, baru-baru ini i.v. penggunaan kontras, atau sepsis. Mekanisme di sebalik nekrosis tiub akut tidak jelas, tetapi ia mungkin disebabkan oleh kesan luar sasaran dariPerencat CDK4/6, dengan tiub kerosakan sel dari perencatan perkembangan kitaran sel. Pesakit 1 mempunyai nefritis tubulointerstitial akut, yang menunjukkan bahawa terdapat juga kemungkinan tindak balas hipersensitiviti terhadap ubat-ubatan ini. Secara paradoks, terdapat data praklinikal yang menunjukkan perencat CDK4/6 mungkin mempunyai kesan nefroprotektif. Induksi penangkapan kitaran G0/G1 melalui perencatan CDK4/6 telah didapati melindungi sel epitel tiub proksimal selepas pendedahan kepada nefrotoxins, seperti cisplatin, etoposide, dan antimycin A.S7, S8 Oleh itu, mungkin bahawa tempoh pendedahan kepada perencatan CDK4/6 penting, di mana pendedahan sementara kepada perencat kitaran sel mungkin melindungi, namun pendedahan yang berpanjangan boleh membawa kepada AKI. Tambahan pula, dalam payudara lanjutan kanser, mutasi boleh terkumpul, dengan ketidakcocokan membaiki kecacatan yang boleh mengakibatkan imun antitumor tindak balas yang mendorong peningkatan pengeluaran sitokin dan / atau penyusupan leukosit.

Pencarian Adverse Penguatkuasaan Dadah Persekutuan Pangkalan data Sistem Pelaporan Peristiwa mendedahkan bahawa, dalam Selain AKI, gangguan metabolik seperti hipokalemia, hiponatremia, dan hipokalsemia mungkin berlaku semasa pada perencat CDK4/6. Hyponatremia telah dilaporkan dengan ribociclib dan abemaciclib, S9, S10, dan hipokalemia gred 2 dilaporkan pada 20.8% pesakit mengambil abemaciclib. S10 Memandangkan ituPerencat CDK4/6Akan dikaitkan dengan pemanjangan QT, terutamanya ribociclib, S11 adalah penting bahawa pesakit mengalami kerap pemantauan elektrolit serum sebelum terapi dan dengan setiap kitaran.

Walaupun kajian kami adalah yang pertama untuk menggambarkan klinikal ciri-ciri dan histopatologi yang berkaitan denganPerencat CDK4/6, terdapat batasan. Kami tidak lengkap data susulan untuk 2 pesakit. Di samping itu, kita tidak boleh tidak termasuk kemungkinan bahawa peristiwa AKI disebabkan oleh ubat bersamaan dan bukannya perencat CDK4/6. Penggunaan Buruk Penguatkuasaan Dadah Persekutuan Pangkalan data Sistem Pelaporan Acara mempunyai hadnya sebagai baik; ia termasuk semua pembekal dan pesakit yang dilaporkan peristiwa buruk dan oleh itu mungkin tidak menangkap benar AKI. Tambahan pula, maklumat demografi dan komorbiditi tidak tersedia untuk menentukan sama ada faktor risiko nefrotoksik lain mungkin menyumbang.

WalaupunPerencat CDK4/6boleh membawa kepada boleh diterbalikkan naik dalam SCr tanpa benar-benar mengubah glomerular kadar penapisan dalam beberapa kes, kami kini mendedahkan bahawa mereka juga boleh menyebabkan ketoksikan tiub buah pinggang yang benar. Memandangkan kebaharuan relatif perencat CDK4/6, terdapat banyak yang masih tidak diketahui pada mekanisme di sebalik AKI dikaitkan dengan ubat-ubatan ini. Lebih besar, calon kajian diperlukan untuk memahami dan mencirikan kejadian dan faktor risiko untuk AKI pada pesakit menerima perencat CDK4/6.

Cistanche boleh mencegah penyakit buah pinggang

PENDEDAHAN

KDJ melaporkan berkhidmat sebagai perunding untuk Astex Farmaseutikal, Natera, GlaxoSmithKline, ChemoCentryx, dan Chinook; berkhidmat sebagai berbayar penyumbang kepada uptodate.com; menerima honorarium dari Persatuan Antarabangsa untuk Neurokimia dan Persatuan Neurokimia Amerika; dan menjadi Ketua Editor untuk Persatuan Amerika untuk NeurokimiaBuah pinggangBerita, editor bahagian untuk Onconephrology untuk Pemindahan Dialisis Nefrologi, dan di papan editorial untuk Jurnal Onconephrology, KI, Jurnal Klinikal Persatuan Amerika Nefrologi, Jurnal Penyakit Buah Pinggang Amerika, dan KlinikalBuah pinggangJurnal. Semua penulis lain mengisytiharkan tidak kepentingan bersaing. KDJ dan SG adalah presiden bersama Persatuan Onkonephrologi Amerika.

PENGAKUAN

Laporan SG menerima pembiayaan penyelidikan daripada GE Healthcare dan BTG International.

SMH dibiayai oleh Institut Kesihatan Negara, Institut Diabetes dan Pencernaan Kebangsaan dan Pencernaan danBuah pinggangPenyakit (K08 DK118120).

BAHAN TAMBAHAN

Fail Tambahan (PDF)

Jadual S1. Ciri-ciri asas.

Jadual S2. Ubat-ubatan pada masa AKI yang berkaitan dengan perencat CDK4/6.

Jadual S3. Ringkasan kejadian buruk buah pinggang yang berkaitan DenganPerencat CDK4/6.

Rujukan Tambahan. Kenyataan STROBE (PDF).