Gejala Keletihan Kronik, Kemurungan Dan Kebimbangan dalam COVID Lama Diramalkan Dengan Kuat Oleh Laluan Neuroimun Dan Neuro-Oksidatif Yang Disebabkan Oleh Keradangan Semasa Jangkitan Akut Bahagian 2
Aug 11, 2023
3.4. Ramalan Fenomena Fisio-Afektif Menggunakan TO2, NT, dan Jumlah Ca
Cistanche boleh bertindak sebagai penambah anti-keletihan dan stamina, dan kajian eksperimen telah menunjukkan bahawa rebusan Cistanche tubulosa boleh melindungi hepatosit hati dan sel endothelial hati yang rosak dalam tikus berenang yang menanggung berat badan, mengimbangi ekspresi NOS3, dan menggalakkan glikogen hati. sintesis, dengan itu memberikan keberkesanan anti-keletihan. Ekstrak Cistanche tubulosa yang kaya dengan phenylethanoid glycoside boleh mengurangkan serum creatine kinase, laktat dehidrogenase, dan paras laktat, dan meningkatkan hemoglobin (HB) dan paras glukosa dalam tikus ICR, dan ini boleh memainkan peranan anti-keletihan dengan mengurangkan kerosakan otot. dan melambatkan pengayaan asid laktik untuk penyimpanan tenaga dalam tikus. Tablet Kompaun Cistanche Tubulosa memanjangkan masa berenang dengan ketara, meningkatkan rizab glikogen hepatik, dan menurunkan paras urea serum selepas bersenam pada tikus, menunjukkan kesan anti-keletihannya. Merebus Cistanchis boleh meningkatkan daya tahan dan mempercepatkan penghapusan keletihan dalam menjalankan tikus, dan juga boleh mengurangkan ketinggian serum creatine kinase selepas latihan beban dan mengekalkan ultrastruktur otot rangka tikus normal selepas senaman, yang menunjukkan bahawa ia mempunyai kesan. meningkatkan kekuatan fizikal dan anti-keletihan. Cistanchis juga memanjangkan masa hidup tikus beracun nitrit dengan ketara dan meningkatkan toleransi terhadap hipoksia dan keletihan.
Klik pada Keletihan Otot
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】
Jadual 4 menunjukkan analisis regresi berbilang dengan fenomena fisio-afektif sebagai pembolehubah bersandar dan TO2, NT, dan jumlah Ca sebagai pembolehubah penjelasan. Dalam regresi #1 dan #2, kami memperkenalkan PC pertama yang diekstrak daripada skor FF, HAMD, HAMA, dan BDI dan fisiosom HAMD dan HAMA tulen (digelar skor PC fenomena afektif fisio, mencerminkan keterukan keseluruhan) sebagai pembolehubah bersandar. Kami mendapati bahawa 46.0% daripada varians dalam PC ini (regresi #1) dijelaskan oleh jumlah Ca, indeks NT dan BMI. Rajah 1 dan 2 menunjukkan regresi separa skor PC fisio-afektif untuk jumlah Ca dan indeks NT, masing-masing. Selepas memperkenalkan puncak BT dan SpO2 dalam regresi # 2, kami mendapati bahawa sebahagian besar varians (52.4%) dalam PC fenomena fisio-afektif dijelaskan oleh puncak BT dan NT (kedua-duanya dikaitkan secara positif). Rajah 3 menunjukkan regresi separa skor fenomena bagi BT puncak. Dalam semua analisis regresi yang dilakukan dengan skor FF, HAMD, HAMA, dan BDI tulen dan skor HAMD dan HAMA fisiosom, indeks NT dan jumlah Ca sentiasa menjadi peramal yang paling ketara.
Untuk mengesan sama ada faktor biasa yang diekstrak daripada indeks NT dan TO2 dan jumlah Ca dikaitkan dengan faktor biasa yang diekstrak daripada skala klinikal, kami melakukan analisis korelasi kanonik. Jadual 5 menunjukkan keputusan analisis ini, dengan skala klinikal sebagai set pembolehubah bersandar dan NT, TO2, dan kalsium sebagai set pembolehubah penjelasan. Komponen kanonik yang diekstrak daripada komposit NT, TO2, dan jumlah Ca sangat berkorelasi dengan gejala fisio-afektif dan menjelaskan 35.5% daripada varians dalam yang terakhir.
3.5. Ramalan Domain Fisio-Somatik dan Afektif Menggunakan Biomarker
Dalam Jadual 4, regresi #3 hingga #6 menunjukkan hasil regresi dengan skor FF, HAMD, HAMA, dan BDI tulen dan skor fisiosom HAMD dan HAMA sebagai pembolehubah bersandar dan biomarker berasingan sebagai pembolehubah penjelasan (tanpa memasukkan indeks NT ) untuk menjelaskan biomarker yang paling boleh diramalkan. Dalam analisis regresi ini, kami juga memasukkan status vaksinasi sebagai pembolehubah tiruan; iaitu, AstraZeneca (ya=1, tidak=0), Pfizer (ya=1, tidak=0), dan Sinopharm (ya=1, tidak {{8 }}). Kami mendapati bahawa 37.1% daripada varians dalam skor FF tulen (regresi #3) boleh dijelaskan oleh jumlah Ca (secara songsang), CRP, pendidikan, AOPP, BMI, dan vaksinasi dengan AstraZeneca (semuanya dikaitkan secara positif). Keputusan regresi #4 mendedahkan bahawa jumlah Ca (sebaliknya), CRP, pendidikan, AOPP, MPO, dan vaksinasi dengan AstraZeneca (semuanya secara positif) meramalkan 41.3% daripada varians dalam skor HAMD tulen. Kami mendapati bahawa, untuk regresi #5, jumlah Ca (berkaitan songsang), CRP, pendidikan, AOPP dan IL-1 (semuanya dikaitkan secara positif) menjelaskan 37.2% daripada varians dalam skor BDI tulen. Regresi #6 menunjukkan bahawa sebahagian besar varians (18.3%) dalam skor HAMA tulen boleh diramalkan oleh jumlah Ca (berkaitan songsang), CRP, dan MPO (kedua-duanya dikaitkan secara positif). Keputusan regresi #7 menunjukkan bahawa, dalam pesakit COVID yang lama, 37.4% daripada varians dalam skor HAMD fisiosom dijelaskan oleh jumlah Ca dan vaksinasi dengan Sinopharm (sebaliknya) dan CRP dan IL-18 (kedua-duanya dikaitkan secara positif). Regresi #8 menunjukkan bahawa jumlah Ca (berkaitan songsang), MPO, dan BMI (kedua-duanya dikaitkan secara positif) menjelaskan 21.7% daripada varians dalam skor HAMA fisiosom.
3.6. Keputusan Analisis PLS
Rajah 4 menggambarkan model PLS pertama, yang menilai sama ada kesan SpO2 dan puncak BT (diperkenalkan sebagai penunjuk tunggal; iaitu, indeks TO2) pada fenomena fisio-afektif COVID panjang (dimasukkan sebagai vektor terpendam yang diambil daripada enam subdomain skala penarafan) telah dimediasi melalui NT dan Ca (IL-10 dan TAC tidak penting). Memandangkan analisis regresi berbilang juga menunjukkan kesan vaksinasi, kami memasukkan vaksinasi dengan Sinopharm (ya=1, tidak=0) sebagai pembolehubah penjelasan tambahan. Dengan SRMR sebanyak 0.{{20}}45, kualiti model adalah memuaskan dan kami memerhatikan nilai kesahan kebolehpercayaan binaan yang sesuai untuk fenomena fisio-afektif dengan AVE=0. 613, rho A=0.920, kebolehpercayaan komposit=0.904 dan alfa Cronbach=0.873. Semua pemuatan untuk enam penunjuk fenomena fisio-afektif ialah > 0.7. CTA menunjukkan bahawa vektor yang terakhir tidak dinyatakan secara salah sebagai model reflektif dan penutup mata menunjukkan lebihan sah silang binaan yang boleh diterima sebanyak 0.364. PLSPredict menunjukkan bahawa penunjuk konstruk mempunyai nilai ramalan Q2 positif, menunjukkan bahawa ralat ramalan adalah lebih rendah daripada penanda aras yang paling naif. Analisis laluan PLS lengkap menunjukkan bahawa 61.6% daripada varians dalam fenomena fisio-afektif dijelaskan oleh regresi untuk indeks NT, Ca, TO2, dan vaksinasi dan bahawa indeks TO2 menjelaskan 16.2% dan 17.1% daripada varians dalam NT dan Ca , masing-masing. Jangkitan SARS-CoV{36}} menjelaskan 47.0% varians dalam indeks TO2. Walaupun TO2 mempunyai kesan langsung yang ketara ke atas fenomena, ia juga mempunyai kesan tidak langsung yang ketara dan spesifik yang dimediasi melalui sama ada NT (t=4.10, p < 0.001) atau Ca (t=4.13, p < 0.001). Jangkitan tersebut mengakibatkan jumlah kesan tidak langsung yang sangat ketara pada fenomena COVID yang panjang (t=8.92, p < 0.001).
Untuk mengkaji kesan SpO2 dan puncak BT pada biomarker berasingan COVID panjang dan menentukan biomarker mana yang paling penting dalam meramalkan fenomena, kami menjalankan analisis laluan PLS kedua (lihat Rajah 5). Dengan SRMR sebanyak 0.040, kualiti model adalah mencukupi dan kesahan kebolehpercayaan konstruk bagi konstruk terpendam juga mencukupi (tidak ditunjukkan, kerana ia serupa dengan yang dijelaskan dalam Rajah 4). Kami mendapati bahawa 46.8% daripada varians dijelaskan oleh regresi dengan Ca, CRP, IL-1 , AOPP, MPO dan vaksinasi. SpO2 mempunyai kesan ketara ke atas AOPP dan MPO, manakala puncak BT menjejaskan MPO, CRP dan Ca.
4. Perbincangan
4.1. Fenomena Fisio-Afektif COVID Panjang
Hasil utama pertama kajian ini ialah kami dapat mengekstrak satu vektor pendam yang boleh direplikasi daripada skor skala penilaian fisio-somatik dan afektif. Ini mengesahkan keputusan kajian lain yang dijalankan ke atas sampel bebas pesakit dan kawalan COVID-19 Iraq [32]. Selain itu, kedua-dua kajian terakhir dan semasa mendapati bahawa teras fisio-afektif COVID yang panjang telah diramalkan dengan kuat oleh kesan gabungan peningkatan BT puncak dan menurunkan SpO2 semasa fasa akut penyakit itu. Seperti yang dijelaskan sebelum ini [31], peningkatan BT puncak dan SpO2 yang diturunkan mencerminkan keterukan jangkitan–teras imun–inflamasi COVID akut-19. Keputusan ini menunjukkan bahawa teras fisio-afektif semasa COVID akut dan panjang adalah sebahagian besarnya akibat daripada laluan jangkitan-imun-radang. Keputusan mengesahkan bahawa gejala fisio-somatik, termasuk keletihan kronik; gejala fisio-somatik, termasuk sakit, GIS, kelesuan, dan gejala autonomi; dan gejala afektif berkongsi laluan imun-radang yang sama, seperti yang disemak dalam pengenalan.
4.2. Peningkatan NT disebabkan oleh Pengaktifan NLRP3 Meramalkan Fenomena Fisio-Afektif
Hasil utama kedua ialah kami dapat membina kelas endofenotip baharu berdasarkan peningkatan NT semasa COVID yang panjang dan menurunkan SpO2 dan peningkatan BT puncak semasa fasa akut penyakit (kluster ini digelar TO-NT long COVID). Kelompok pesakit terakhir dicirikan oleh peningkatan petunjuk pengaktifan inflammasom NLRP3, dengan peningkatan IL-1 dan caspase 1, keradangan ringan dengan peningkatan CRP, peningkatan MPO dan AOPP, dan jumlah tahap Ca yang lebih rendah. Perlu ditegaskan bahawa kelompok pesakit bukan TO-NT juga menunjukkan peningkatan NT, walaupun jauh lebih rendah daripada kelompok TO-NT. Walaupun IL-10, sitokin imunoregulasi negatif, telah meningkat dengan ketara dalam COVID yang lama, ia tidak meramalkan fenomena itu selepas mengambil kira biomarker yang lain. Paling penting, pesakit yang tergolong dalam kelompok TO-NT menunjukkan peningkatan yang sangat ketara dalam skor fisio-afektif, menunjukkan perkaitan yang kuat antara biomarker bagi simptom COVID dan fisio-afektif akut dan panjang. Selain itu, indeks NT dan komponen utama indeks ini—iaitu, peningkatan IL-1 , CRP, MPO dan AOPP serta menurunkan Ca—meramalkan sebahagian besar varians dalam fenomena fisio-afektif. Oleh itu, kajian ini telah mengabstraksikan fenomena fisio-afektif COVID panjang kepada konsep yang didorong NT yang lebih konkrit.
Adalah menarik untuk diperhatikan bahawa varian genetik NLRP3 (iaitu, NLPR3 rs10157379 T > C dan NLPR3 rs10754558 C > G varian) dikaitkan dengan keletihan, mialgia, hiperalgesia, dan rasa tidak sihat dalam fasa berjangkit akut [20]. Pengaktifan NLRP3 yang tidak normal semasa jangkitan akut boleh menyebabkan kecederaan tisu patologi [22] dan mungkin menyokong tindak balas imun yang berlebihan kerana ia menyumbang kepada ribut sitokin dalam COVID akut-19 [51,52]. Beberapa kajian telah melaporkan bahawa caspase 1, IL-1 dan IL-18 dikaitkan dengan kemurungan, kebimbangan dan keletihan, yang menunjukkan implikasi keradangan NLRP3 dalam patofisiologi penyakit ini [53–57] . NLRP3 boleh mengaktifkan enzim caspase 1, yang seterusnya mencetuskan sitokin pro-radang IL-1 dan IL{20}} untuk mendorong pyroptosis (kematian sel sebagai tindak balas kepada isyarat pro-radang), dan ia memainkan peranan penting. dalam keradangan saraf [58].
IL-1 diperlukan untuk memulakan dan mengekalkan tindak balas imun-radang dalam sistem saraf pusat (CNS) dan boleh memberi kesan kepada integriti penghalang darah-otak (BBB), yang membawa kepada kebocoran sel imun periferi ke dalam CNS [59,60]. Lebih-lebih lagi, IL-1 mengantara pengaktifan mikroglia dan astrosit, mengakibatkan penyusupan sel T ke dalam CNS, sekali gus meningkatkan keadaan pro-radang dengan menghasilkan IL-6 dan TNF- bersama-sama dengan metabolit neurotoksik, meningkatkan keterujaan. dan kerosakan neuron [36,61]. IL-18 ialah salah satu mediator imuniti pengantaraan sel dan mencetuskan sel T helper (Th) 1 dan B untuk menjana molekul lekatan, sitokin pro-radang dan kemokin [62,63]. Selain itu, IL-18 boleh meningkatkan ekspresi mikroglial caspase 1 dan metalloproteinase matriks dan pembentukan sitokin pro-radang [64], dan ia boleh menyebabkan kerosakan neuron melalui peningkatan ligan Fas dalam sel glial [57]. Tahap IL-1 dan IL-18 yang tinggi telah dikesan pada pesakit dengan jangkitan CNS, kecederaan otak, penyakit Alzheimer dan sklerosis berbilang [65–67]. Secara keseluruhannya, pengaktifan NLRP3 menghasilkan kesan neurotoksik sama ada dengan menggalakkan sintesis metabolit lain yang memudaratkan atau merosakkan neuron secara langsung.
【Untuk maklumat lanjut:george.deng@wecistanche.com / WhatApp:8613632399501】