Potensi Chemopreventive Flavonoid dalam Oral Squamous Cell Carcinoma dalam Kajian Manusia
Oct 26, 2022
Abstrak
Bukti yang terdapat dari epidemiologi pemakanan telah menunjukkan perkaitan songsang antara pengambilan buah-buahan dan sayur-sayuran secara tetap dan risiko mengembangkan jenis kanser tertentu. Sebaliknya, kajian praklinikal telah mengaitkan kesan menggalakkan kesihatan makanan tumbuhan kepada beberapa kumpulan fitokimia, melalui banyak aktiviti biologi mereka. Dalam tinjauan ini, kami mengkaji secara ringkas potensi chemopreventive flavonoid dan makanan kaya flavonoid dalam karsinogenesis mulut manusia. Walaupun kekurangan data daripada ujian klinikal dan kajian epidemiologi, berbanding dengan penyiasatan in vitro/in vivo, tahap bukti yang tinggi telah dilaporkan untuk epigallocatechin gallate (EGCG) dan antosianin. Flavonoid ini, yang banyak terdapat dalam teh hijau dan raspberi hitam, masing-masing, mewakili agen kemopreventif yang menjanjikan dalam kanser mulut manusia.
Klik untuk cistanches herba dan teh Cistanche
1. Pengenalan
Tabiat pemakanan yang kaya dengan buah-buahan, sayur-sayuran, kekacang, dan bijirin penuh telah dikaitkan dengan ketara kepada pengurangan risiko gangguan degeneratif kronik, terutamanya penyakit kardiovaskular dan jenis kanser tertentu [1,2]. Kesan menggalakkan kesihatan makanan tumbuhan telah dikaitkan dengan kandungannya dalam metabolit sekunder. Fitokimia ini, melalui aktiviti biologinya, mempunyai sasaran molekul dan biokimia yang berbeza dalam sel yang sihat dan berpenyakit. Aktiviti antioksidan, anti-radang, antimikrob, pro/anti-apoptosis, dan vasodilatasi hanyalah sebahagian daripada sifat produk semula jadi tumbuhan yang bertanggungjawab terhadap kesan antikanser, kardio dan neuroprotektif mereka [3].
Tisu tumbuhan dan, akibatnya, makanan tumbuhan mengandungi ratusan metabolit sekunder bioaktif, termasuk fenilpropanoid, isoprenoid, dan alkaloid [4]. Antaranya, fenilpropanoid telah disiasat secara khusus dalam dua dekad yang lalu, untuk memastikan manfaat kesihatan yang dikaitkan dengan diet yang kaya dengan metabolit ini. Hanya tumbuhan, termasuk alga dan beberapa mikroorganisma, dapat mensintesis fenilpropanoid daripada asid amino aromatik bebas fenilalanin atau tirosin. Enzim utama dalam biosintesis mereka ialah phenylalanine ammonia lyase, bertanggungjawab untuk deaminasi Phe, dan, oleh itu, berbeza dengan alkaloid, fenilpropanoid ialah produk ternary, mengandungi C, H, dan O. Hydroxybenzoates, hydroxycinnamates, coumarins, lignans, lignin, dan polifenol ialah kumpulan utama fenilpropanoid.
Oleh itu, istilah polifenol tidak sinonim dengan fenilpropanoid, tetapi ia merujuk kepada sekumpulan besar derivatif fenilalanin, seterusnya, dibahagikan kepada flavonoid, stilbenes (termasuk resveratrol), dan proanthocyanidins (atau tannin pekat) [5]. Struktur kimia asas flavonoid ialah nukleus flavan, rangka yang terdiri daripada 15 atom karbon tersusun dalam tiga cincin (C6–C3–C6): dua cincin aromatik (A dan B) disambungkan oleh cincin heterosiklik tiga atom karbon, oksigen -mengandungi cincin pyran (C). Kelas utama flavonoid (flavonol, flavanol, flavon, flavanones, isoflavon, dan anthocyanidins) berbeza dalam tahap pengoksidaan dan ketepuan cincin C, manakala sebatian individu dalam kelas berbeza dalam corak penggantian cincin A dan B ( Rajah 1).
Flavonol terutamanya termasuk kaempferol, quercetin, dan myricetin aglycones (tidak terikat pada gugus karbohidrat), manakala flavan-3-ols (atau flavonol) menyediakan epimer katekin [( tambah )-catechin dan (−)-epicatechin], monomerik unit untuk biosintesis proanthocyanidin. Flavanone adalah tipikal buah sitrus (genus Citrus), terutamanya diwakili oleh aglycones hesperetin dan naringenin, manakala apigenin dan luteolin ialah flavon yang tersebar secara meluas. Isoflavon, sekumpulan fitoestrogen yang termasuk genistein soya dan daidzein, adalah juzuk penting dalam keluarga Fabaceae, dengan cincin B pada kedudukan 3 dan bukannya 2. Antosianin ialah pigmen yang paling banyak dalam tisu tegumental tumbuhan. Derivatif konjugasinya, antosianin, terutamanya terikat kepada gula (glikon), hydroxycinnamates, atau asid organik, adalah pigmen larut air yang memberikan warna biru, biru tua, ungu, merah dan ungu kepada bunga, buah-buahan dan organ tumbuhan lain. Antosianin secara struktur berasaskan enam aglikon/anthocyanidins––malvidin, cyanidin, delphinidin, peonidin, pelargonidin, dan petunidin––yang membezakan berdasarkan bilangan dan kedudukan kumpulan hidroksil dan darjah metilasi [6].
Kanser rongga mulut adalah salah satu keganasan kepala dan leher yang paling biasa dan boleh membawa maut. Insiden keseluruhan membolehkan menganggap penyakit ini sebagai bentuk kanser keenam yang lebih biasa di seluruh dunia, dengan risiko tinggi untuk berulang (20 peratus –30 peratus) dan kadar kelangsungan hidup lima tahun kurang daripada 50 peratus [7,8]. Metastasis nodus limfa serantau dan kambuh loco-regional adalah faktor utama yang bertanggungjawab terhadap kadar kelangsungan hidup pesakit yang lemah [7,8]. Walaupun kanser kepala dan leher secara amnya berkembang di laring dan tekak, ia adalah intraoral dalam kira-kira 48 peratus kes, dengan lokasi utama pada tapak lingual ventral/lateral atau di lantai mulut. Kurang kerap, mereka boleh menyerang struktur mulut yang lain (gingiva dan rabung alveolar, mukosa bukal, mukosa labial, dan lelangit keras). Lebih daripada 90 peratus daripada kanser ini diklasifikasikan secara histologi sebagai karsinoma sel skuamosa mulut (OSCC) [7,8].
Karsinogenesis oral adalah proses yang sangat kompleks dan pelbagai faktor. Faktor risiko yang paling penting yang menyumbang kepada etiologi kanser mulut di negara Barat ialah merokok tembakau dan penggunaan alkohol [9]. Walaupun minum dan merokok adalah faktor risiko bebas, mereka mempunyai kesan sinergistik, meningkatkan risiko bersama-sama [9]. Faktor predisposisi lain yang relevan termasuk kehadiran lesi pramalignan yang dikaitkan dengan tahap displasia epitelium yang berbeza [10]. Leukoplakia, proliferatif verrucous leukoplakia, erythroplakia, erythroleukoplakia, fibrosis submukosa mulut dan paparan lichen planus oral, pada tahap yang berbeza, kecenderungan tertentu untuk transformasi tisu kepada OSCC. Selain itu, jangkitan virus dan genetik boleh menyumbang kepada karsinogenesis [10]. Khususnya, jangkitan human papillomavirus (HPV), terutamanya berkaitan dengan jenis 16, baru-baru ini telah dicadangkan untuk memainkan peranan dalam perkembangan kanser mulut [11-13]. Akhir sekali, individu yang membawa alel alkohol dehidrogenase jenis 3 (ADH3) yang memetabolisme cepat mungkin terdedah kepada kesan penggunaan alkohol kronik, dan mereka mungkin berisiko tinggi untuk mengembangkan kanser mulut [9,10]
2. Kemopencegahan Kanser Mulut dan Bukti Praklinikal
Transformasi sel normal kepada sel kanser berlaku melalui tiga fasa berbeza: permulaan, promosi dan perkembangan. Permulaan kanser adalah disebabkan oleh pendedahan sel normal kepada agen karsinogenik dan mutagenik. Sel yang dimulakan diubah secara tidak dapat dipulihkan, dan mereka berisiko lebih tinggi untuk transformasi neoplastik. Walau bagaimanapun, permulaan sahaja tidak mencukupi untuk tumorigenesis. Dalam fasa promosi, promoter kanser menukarkan sel yang dimulakan kepada sel preneoplastik. Kemajuan melibatkan evolusi berperingkat sel praneoplastik menjadi sel neoplastik dengan tahap keganasan yang lebih tinggi. Kemudian, jisim tumor memperoleh ciri yang agresif, seperti pencerobohan dan metastasis. Secara amnya, chemoprevention terdiri daripada penggunaan bahan kimia untuk pembalikan, penindasan atau pencegahan transformasi sel pramalignan kepada geno/fenotip malignan. Oleh itu, agen kemopreventif dikelaskan kepada dua kategori: 1. agen penyekat menghalang karsinogen daripada mencapai dan bertindak balas dengan tapak sasaran sel kritikal, iaitu, ia menghalang pengaktifan metabolik karsinogen dan merangsang detoksifikasinya [14]; 2. agen penekan boleh menjejaskan transformasi neoplastik dalam sel sasaran, pada kedua-dua peringkat awal dan akhir karsinogenesis [14].
Setakat ini, potensi flavonoid pada kesihatan mulut dan sebagai agen kemopreventif kanser telah ditunjukkan dalam banyak kajian praklinikal [15,16]. Sememangnya, berkenaan dengan kanser mulut, banyak flavonoid telah disiasat secara in vitro dan in vivo. Dua isoflavon, genistein dan biochanin A, mengurangkan pertumbuhan sel garisan sel OSCC dengan IC50 sebanyak 50 µM dan menghalang fosforilasi ERK (kinase dikawal isyarat ekstraselular) dan Akt, kinase protein diaktifkan mitogen (MAPK) dan serine/ kinase protein threonine, masing-masing, terlibat dalam percambahan kanser mulut [17]. Flavon baicalein menyebabkan penangkapan fasa G1 dalam sel-sel kanser mulut dengan meningkatkan degradasi CDK4 (kinase yang bergantung kepada cyclin) dan cyclin D1, dan mengaktifkan AhR (reseptor hidrokarbon aril) [18]. Begitu juga, quercetin (flavonol) menghalang percambahan sel OSCC melalui penangkapan fasa G1 dan apoptosis pengantara mitokondria, selain mengurangkan penghijrahan dan pencerobohan sel [19]. Laluan apoptosis yang bergantung kepada p{15} yang disebabkan oleh viteksin (flavon) juga ditunjukkan dalam sel kanser mulut [20]. Dalam 7,12-dimethylbenz(a)anthracene (DMBA)-induced karsinogenesis mulut percubaan dalam hamster Syria, pentadbiran flavon apigenin menghalang pembentukan tumor mulut, dengan mengurangkan tekanan oksidatif dan memodulasi detoksifikasi fasa I dan fasa II lata yang bertanggungjawab untuk biotransformasi xenobiotik [21,22].
Walau bagaimanapun, EGCG dan flavanol lain daripada Camellia sinensis L. adalah flavonoid yang paling disiasat dalam kemopencegahan kanser mulut. Baru-baru ini, ulasan yang sangat baik telah melaporkan aktiviti sitotoksik sebatian ini pada garisan sel OSCC yang berbeza dan dalam kedua-dua model yang disebabkan oleh kimia dan xenograf OSCC dalam tikus, juga menyiasat mekanisme molekul yang terlibat dalam chemoprevention [23-25]. Khususnya, kesan in vitro EGCG pada sel kanser mulut termasuk tiga langkah utama: (i) perencatan percambahan sel melalui induksi apoptosis dan penangkapan kitaran sel; (ii) modulasi faktor transkripsi, iaitu faktor nuklear-κB (NF-κB) dan protein pengaktif (AP)-1; (iii) dan pengurangan penghijrahan dan pencerobohan sel dengan mengurangkan pengeluaran metalloproteinase matriks. Dalam model haiwan karsinogensis mulut yang berbeza, polifenol teh mengurangkan tekanan oksidatif dan enzim fasa I sambil mendorong aktiviti enzim fasa II [23,24]. Berdasarkan bukti praklinikal, ujian klinikal telah dijalankan baru-baru ini, oleh itu, dalam bahagian seterusnya, kita akan membincangkan secara ringkas kajian manusia tentang potensi kemopencegahan flavonoid, terutamanya memfokuskan EGCG dan teh hijau.
3. Kajian Epidemiologi
Salah satu kajian pertama mengaitkan peningkatan risiko kanser mulut dengan pengambilan buah-buahan dan sayur-sayuran yang rendah––kaya dengan flavonoid––telah diterbitkan tiga dekad yang lalu. Peningkatan penggunaan buah-buahan dan sayur-sayuran telah ditunjukkan sebagai perlindungan terhadap kanser mulut, apabila dikawal secara statistik untuk ciri demografi, penggunaan tembakau dan alkohol, berat relatif dan pengambilan item makanan lain [26]. Baru-baru ini, pengambilan buah-buahan dan sayur-sayuran yang tinggi dikaitkan dengan pengurangan risiko kanser kepala dan leher, dalam analisis terkumpul oleh konsortium INHANCE (International Head and Neck Cancer Epidemiology) yang mengumpul data daripada 22 kajian kawalan kes dengan 14,520 kes dan 22,737 kawalan . Menariknya, pengambilan daging merah dan diproses secara positif dikaitkan dengan peningkatan risiko kanser kepala dan leher [27].
Penggunaan flavonoid telah dikaitkan secara songsang dengan risiko kanser mulut dalam dua kajian kawalan kes yang dijalankan di Uruguay dan Itali, yang melaporkan risiko relatif (RR) untuk tahap tertinggi pengambilan flavonoid 0.8 dan { {3}}.56, masing-masing [28,29]. Khususnya, dalam kajian Itali, perkaitan songsang yang ketara ditemui untuk flavanones, flavonol dan jumlah flavonoid, dengan nisbah odds (OR) untuk tertinggi berbanding kuintil terendah pengambilan 0.51, {{9} }.62 dan 0.56, masing-masing. Tiada perkaitan penting yang muncul untuk kelas flavonoid lain, iaitu, isoflavon (ATAU, 0.90), antosianin (ATAU, 0.86), flavan{{ 17}}ols (ATAU, 0.84) dan flavon (ATAU, 0.75) [29].
Perkaitan antara penggunaan teh hijau dan risiko kanser mulut telah dikaji dalam Kajian Kohort Kolaboratif Jepun. Sebanyak 20,550 lelaki dan 29,671 wanita berumur 40–79 tahun tanpa sebarang sejarah kanser mulut telah dimasukkan pada peringkat awal dalam kajian prospektif ini. Dalam tempoh min susulan selama 10.3 tahun, 37 kes kanser mulut telah dikenalpasti. Bagi wanita, nisbah bahaya (HR) kanser mulut untuk penggunaan teh hijau 1-2, 3-4 atau 5 cawan / hari adalah 0.51, 0.60 dan 0.31, masing-masing, berbanding 1 cawan / hari. Bagi lelaki, persatuan songsang sedikit lebih rendah, dan, dalam apa jua keadaan, ia tidak mencapai kepentingan statistik kerana bilangan kes kanser yang agak rendah termasuk dalam analisis [30]. Pengambilan teh tidak dikaitkan dengan kanser mulut dalam Kajian Pencegahan Kanser II, kajian kohort AS prospektif besar yang bermula pada tahun 1982, melibatkan 968,432 lelaki dan wanita, bebas kanser semasa pendaftaran [31].
Walau bagaimanapun, dalam kajian ini, jenis teh yang digunakan––hitam atau hijau–tidak dinyatakan. Manakala catechin ditemui dalam teh hijau, konstituen utama teh hitam ialah theaflavin dan thearubigin, yang terbentuk oleh pengoksidaan dan pempolimeran katekin semasa penapaian dan, mungkin, mempunyai aktiviti biologi yang berbeza [32]. Sebaliknya, dalam kajian ICARE Perancis (Penyiasatan Punca-punca Kanser Pernafasan dan Persekitaran), kajian kawalan kes berbilang pusat, berasaskan populasi, kes paru-paru dan saluran aerodigestif atas telah dijalankan daripada 20{{ 8}}1 hingga 2007 di 10 kawasan pentadbiran Perancis, perkaitan songsang antara kanser rongga mulut dan pengambilan teh dan/atau kopi telah diperhatikan. Untuk kuartil tertinggi penggunaan teh atau kopi eksklusif, OR ialah 0.39 dan 0.60, masing-masing, dengan kesan sinergi apabila kedua-duanya dimakan oleh subjek yang sama. Tiada perbezaan risiko antara lelaki dan wanita dilaporkan [33]. Akhirnya, menurut meta-analisis oleh Cochrane Collaboration daripada 51 kajian termasuk lebih daripada 1.6 juta peserta, bukti bahawa pengambilan teh hijau boleh mengurangkan risiko kanser adalah bercanggah. Minum teh hijau masih belum terbukti dalam pencegahan kanser mulut, tetapi nampaknya selamat untuk penggunaan sederhana, biasa dan biasa [34].
4. Kajian Klinikal
Untuk pengetahuan terbaik kami, katekin teh adalah satu-satunya flavonoid yang disiasat dalam kajian klinikal mengenai kanser mulut. Percubaan klinikal pertama menggunakan teh hijau untuk rawatan lesi premalignant oral ialah ujian klinikal fasa II buta dua kali, terkawal plasebo, rawak, dalam 59 pesakit dengan leukoplakia mukosa mulut yang menerima sama ada 3 g/hari produk teh campuran dalam oral. kapsul, dalam empat dos dibahagikan, ditambah 10 peratus salap teh campuran dalam gliserin secara topikal, atau plasebo ditambah gliserin topikal. Sapukan ekstrak teh secara terus pada lesi boleh meningkatkan kepekatan tempatan konstituen aktif.
Teh campuran itu terdiri daripada campuran kering ekstrak teh hijau larut air, polifenol teh hijau dan pigmen teh (theaflavin dan thearubigin). Selepas enam bulan campur tangan, saiz lesi mulut berkurangan dalam 37.9 peratus dan meningkat dalam 3.4 peratus daripada 29 pesakit yang dirawat teh, manakala mereka menurun dalam 10.0 peratus dan meningkat dalam 6.7 peratus daripada 30 subjek dalam kumpulan plasebo [35]. Pentadbiran ekstrak teh hijau (2000–2500 mg/hari) kepada perokok selama empat minggu mengurangkan kerosakan DNA dalam keratinosit mulut. Selain itu, pertumbuhan sel juga dihalang, peratusan sel dalam fasa S menurun, sel terkumpul dalam fasa G1, kandungan DNA menjadi lebih diploid dan kurang aneuploid, dan penanda apoptosis telah dikawal selia [36]. Satu lagi percubaan rawak, terkawal plasebo, fasa II menilai potensi chemopreventive ekstrak teh hijau pada kanser mulut.
Kesan pemberian kapsul teh hijau yang mengandungi 13.2 peratus EGCG (26.9 peratus katekin) telah diperiksa ke atas 41 pesakit dengan satu atau lebih lesi pramalignan mulut yang disahkan secara histologi, boleh diukur secara dua dimensi dan berisiko tinggi untuk transformasi malignan. Pesakit secara rawak untuk menerima ekstrak teh hijau pada 1.0 g/m 2 (n=10), 0.75 g/m 2 (n=9), { {13}}.5 g/m 2 (n=11) atau plasebo, tiga kali sehari selama 12 minggu. Keberkesanan ditentukan oleh kehilangan semua lesi (tindak balas lengkap) atau penurunan 5{{20}} atau lebih tinggi dalam jumlah diameter semua lesi yang diukur (tindak balas separa). Pengarang mendapati bahawa dua lengan dos tinggi (0.75 dan 1.0 g/m2 ) mendedahkan kadar tindak balas klinikal yang lebih tinggi (58.8 peratus ) daripada 0.5 g/m2 (36.4 peratus ) atau plasebo (18.2 peratus ), malah jika kadar tidak mencapai kepentingan statistik, mencadangkan kesan tindak balas dos ekstrak teh hijau. Yang terakhir ini diterima dengan baik, dengan hanya insomnia (dengan dos yang lebih tinggi, mungkin disebabkan oleh kafein yang terdapat dalam ekstrak), cirit-birit dan sakit mulut/leher. Pada susulan median selama 27.5 bulan, tiada perbezaan dalam survival bebas kanser mulut antara lengan ekstrak teh hijau dan lengan plasebo [37].
Akhir sekali, pada pesakit yang menghidap kanser mulut, berisiko tinggi untuk mengalami lesi prakanser mulut dan kanser berulang, penggunaan EGCG dalam bentuk ubat kumur selama tujuh hari mengurangkan tahap ekspresi beberapa biomarker karsinogenesis mulut, walaupun tidak signifikan secara statistik. Perlu diperhatikan bahawa tahap EGCG yang boleh dikesan diukur dalam air liur, tetapi tidak dalam plasma, dengan itu menunjukkan bioavailabiliti tempatan katekin ini dalam mukosa mulut tanpa penyerapan sistemik yang ketara [38].
5. Ketersediaan Bio Flavonoid Lisan
Mengkaji aktiviti biologi fitokimia dalam manusia, pengetahuan tentang farmakokinetik dan bioavailabilitinya adalah penting. Untuk komponen bioaktif makanan, bioavailabiliti oral ditakrifkan sebagai pecahan bahan, yang diperoleh daripada makanan yang ditelan, yang mencapai peredaran sistemik untuk penghantaran selanjutnya ke tisu dan organ sasaran, di mana ia kemudiannya melakukan aktiviti biologinya. Flavonoid diiktiraf sebagai xenobiotik oleh tubuh manusia. Akibatnya, untuk menghasilkan kesan yang baik selepas pengambilan, mereka perlu diserap dan dimetabolismekan sebelum dihantar ke tisu dan organ sasaran oleh aliran darah [32,39].
Walaupun aktiviti biologi flavonoid telah ditunjukkan dalam banyak model praklinikal, kepekatan berkesan secara in vitro (pada tahap mikromolar rendah) adalah sekurang-kurangnya satu urutan magnitud lebih tinggi daripada yang biasanya diukur dalam plasma manusia (berpuluh hingga ratusan nanomolar) [ 40]. Untuk mencapai kepekatan berkesan di tapak tindakan mereka, flavonoid yang tertelan perlu mengatasi beberapa halangan yang diwakili oleh struktur kompleks saluran gastrousus [41]. Secara amnya, bioavailabiliti flavonoid pemakanan bukan sahaja dihadkan oleh sifat fizikokimianya, tetapi juga kerana pengeluaran aktif oleh protein berkaitan rintangan multidrug atau biotransformasi yang meluas oleh enzim fasa I dan fasa II, termasuk metabolisme hepatik laluan pertama, dan usus. mikrobiota [32].
Khususnya, bentuk diet flavonoid, glikosida flavonoid, dianggap tidak aktif; Oleh itu, mereka perlu terlebih dahulu dihidrolisiskan kepada aglikon aktif mereka pada tahap enterik. Secara ketara, hidrolisis kuersetin dan glukosida genistein kepada aglikonnya telah dilaporkan dalam rongga mulut manusia, iaitu, dalam air liur dan sel epitelium, disebabkan oleh kedua-dua bakteria dan epitelium -glucosidase. Menariknya, hidrolisis terhad kepada konjugat glukosa: glikosida lain sama ada dihidrolisis dengan sangat perlahan atau tahan terhadap hidrolisis air liur. Oleh itu, kebolehubahan antara individu yang luar biasa dalam kadar hidrolisis diperhatikan. Sitotoksisiti quercetin dan genistein juga ditunjukkan secara in vitro pada sel-sel kanser mulut, dengan itu menunjukkan bahawa aglikon yang terbentuk dalam rongga mulut boleh melakukan aktiviti antikanser [42].
Baru-baru ini, bioaktivasi intraoral anthocyanin melalui mikrob, air liur dan epitelium -glucosidases telah diterangkan, dengan kebolehubahan antara individu yang tinggi. Penulis juga melaporkan bahawa, setanding dengan usus kecil, enzim hidrolitik, fasa II dan efluks yang diperlukan untuk kitar semula enterik tempatan hadir dan berfungsi dalam mukosa mulut manusia [43]. Konjugat anthocyanin fasa II glukuronidasi juga dikesan dalam air liur [43].
6. Perspektif Masa Depan: Nanopartikel dan Penghantaran Transmukosa Oral untuk Meningkatkan Ketersediaan Bio Sistemik dan Setempat
Ketersediaan bio yang lemah adalah kelemahan utama yang dikaitkan dengan kegagalan banyak agen kemopreventif semula jadi dalam tetapan klinikal. Malah, walaupun data menjanjikan yang diperolehi oleh chemoprevention oleh komponen makanan tumbuhan bioaktif dalam kajian praklinikal, kejatuhan keputusan ini kepada manusia menunjukkan kejayaan yang terhad, mungkin kerana penyampaian sistemik yang tidak cekap dan bioavailabiliti rendah ejen chemopreventive yang menjanjikan ini. Sehingga kini, pendekatan baru berdasarkan penggunaan nanoteknologi untuk meningkatkan hasil kemoprevensi kanser telah dibangunkan, dan konsep baru yang dinamakan ―nanochemoprevention‖ telah diperkenalkan, merujuk kepada pengkapsulan agen kemopreventif dalam nanopartikel biokompatibel [44,45].
EGCG terkapsul dalam nanopartikel asid polilaktik-polietilena glikol mengekalkan aktiviti biologinya dengan kelebihan dos lebih 10-kali ganda. In vitro, nano-EGCG adalah lebih sitotoksik kepada saluran sel PC3 karsinoma prostat manusia, mengakibatkan apoptosis selular dipertingkatkan dan menghalang angiogenesis daripada EGCG yang tidak terkapsul. Aktiviti antikanser yang lebih tinggi daripada nanoformulasi juga ditunjukkan dalam tikus bogel athymic xenografted [46]. Keberkesanan chemopreventive nanopartikel yang dimuatkan naringenin telah diterangkan dalam karsinogenesis oral eksperimen yang disebabkan oleh DMBA dalam hamster Syria. Pentadbiran oral nanopartikel yang dimuatkan naringenin sepenuhnya menghalang pembentukan tumor berbanding dengan naringenin bebas, dan dengan ketara mengurangkan tahap lesi histologi. Selain itu, dalam mukosa bukal haiwan yang terdedah kepada DMBA, nanopartikel mengecilkan ekspresi PCNA (antigen nuklear sel proliferasi) dan p53 dan menggunakan aktiviti peroksidatif dan antioksidan anti-lipid yang lebih tinggi, jika dibandingkan dengan naringenin bebas [47].
Untuk mendapat manfaat daripada kesan sihat flavonoid, pendedahan tempatan rongga mulut kepada sebatian ini nampaknya penting. Dalam istilah ini, teknologi penyampaian ubat bukal dan sublingual mewakili satu lagi pendekatan yang menjanjikan dan mencabar. Laluan oral transmucosal adalah kaedah penghantaran ubat sistemik yang menawarkan beberapa kelebihan berbanding laluan gastro-enterik dan parenteral. Mukosa mulut terdiri daripada tiga bahagian, dari atas ke bawah: (a) lapisan paling luar epitelium skuamosa berstrata pluri, dengan darjah keratinisasi yang berbeza mengikut tapak mulut yang dipertimbangkan, contohnya mukosa lelangit keras atau mukosa gingiva adalah lebih cheratinized daripada mukosa bukal; lapisan epitelium basal diletakkan pada (b) membran bawah tanah, yang terdiri daripada kolagen, laminin dan fibronektin, seterusnya terletak terus pada (c) lamina propria atau submukosa, sebagai lapisan paling dalam, terdiri daripada tisu penghubung. Oleh itu, ia mewakili tisu yang sangat telap dan bervaskular yang menyediakan pengangkutan ubat yang cepat ke peredaran sistemik, mengelakkan degradasi oleh metabolisme hepatik laluan pertama dan penyingkiran pra-sistemik dalam saluran gastrousus. Tambahan pula, berbanding dengan pentadbiran intravena dan intramuskular, penyerapan ubat oral transmucosal adalah tidak invasif, lebih selesa dan boleh diterima oleh pesakit.
Sistem penghantaran bukal dan sublingual menggunakan ubat kumur, semburan aerosol, gusi mengunyah, tablet biopelekat, gel dan tampalan untuk merawat keadaan tempatan seperti gingivitis, kandidosis mulut, luka mulut, karies gigi, dan xerostomia [48,49]. Walaupun banyak ubat telah dirumuskan untuk penghantaran oral transmucosal untuk merawat kedua-dua keadaan tempatan dan sistemik, hanya sedikit kajian telah dijalankan ke atas flavonoid dan kanser mulut [50,51]. Penggunaan topikal pada tapak mukosa terpilih (mukosa gingival mandibular posterior) gel biopelekat yang kaya dengan anthocianin, mengandungi 10 peratus (b/b) raspberi hitam, menghasilkan tahap air liur dan tisu antosianin raspberi hitam yang boleh dikesan dalam sukarelawan yang sihat, dan mengesahkan bahawa gel -flavonoid yang dihantar mudah dikeluarkan dalam persekitaran air liur dan mudah menembusi mukosa mulut [52]. Begitu juga, dalam sukarelawan yang sihat, penggunaan intraoral gel yang sama meningkatkan tahap antosianin bukan sahaja dalam air liur dan tisu mulut, tetapi juga dalam sampel plasma [53]. Gel raspberi hitam digunakan secara topikal empat kali sehari selama enam minggu kepada 17 pesakit dengan neoplasia intraepithelial oral, dan biopsi sebelum dan selepas rawatan telah dinilai. Tujuh pesakit menunjukkan peningkatan histopatologi, enam menunjukkan penyakit yang stabil, dan empat bukti perkembangan. Kemudian, penulis menyiasat hubungan antara kehilangan heterozigositas dan pengubahsuaian tisu histologi, kerana kehilangan heterozigositas dikaitkan dengan perkembangan banyak kanser manusia, termasuk OSCC.
Pengurangan kehilangan heterozigos pada lokus berkaitan gen penindas tumor telah diperhatikan: kajian itu, dengan itu melaporkan persatuan yang lemah antara pengurangan kehilangan heterozigos dan peningkatan gred histopatologi [54]. Akhirnya, pengarang yang sama menunjukkan bahawa, pada pesakit dengan lesi premalignant oral, aplikasi gel beri topikal memodulasi profil ekspresi gen neoplastik intraepithelial oral, menindas mereka yang terlibat dalam pemprosesan RNA, kitar semula faktor pertumbuhan dan perencatan apoptosis. Rawatan juga mengurangkan protein COX (cyclooxygenase)-2 epitelium, ketumpatan vaskular dalam tisu penghubung dangkal dan gen yang dikaitkan dengan pembezaan keratinosit [55]. 7. Kesimpulan Pada akhir tinjauan ringkas ini, kita boleh merumuskan bahawa bukti semasa kemocegahan kanser mulut manusia oleh flavonoid masih berpecah-belah dan tidak konklusif, namun begitu menjanjikan, seperti yang dicadangkan oleh kedua-dua kajian epidemiologi dan praklinikal. Perlu diperhatikan bahawa aktiviti antikanser fitokimia ini telah dilaporkan secara meluas. Keputusan yang menjanjikan telah direkodkan untuk EGCG dan antosianin daripada teh hijau dan raspberi hitam, masing-masing, walaupun masih tidak konsisten.
Kajian lanjut, yang dijalankan mengikut pendekatan berasaskan bukti, diperlukan. Khususnya, ujian klinikal fasa III dengan bilangan pesakit yang tinggi diperlukan untuk mengesahkan keberkesanan flavonoid terhadap pencegahan kanser mulut, serta kajian yang dapat menjelaskan mekanisme yang terlibat dalam kemopencegahan. Secara ketara, teknologi baru muncul boleh memaksimumkan potensi chemopreventive flavonoid, seperti kefungsian dengan nanopartikel dan penghantaran oro-transmucosal, meningkatkan keberkesanan fitokonstituen ini dan meningkatkan bioavailabiliti tempatan dan sistemiknya, titik lemah terapi pemakanan yang paling utama. Dari segi perspektif, hasil utama kajian ini adalah untuk lebih memikirkan hubungan sebab akibat antara fitokimia dan pencegahan dan/atau rawatan kanser mulut, dengan itu meminimumkan sebab akibat.
Malah, faedah boleh dipertingkatkan lagi oleh faktor-faktor yang mengelirukan ―menggalakkan kesihatan‖, seperti aktiviti fizikal dan gaya hidup lain yang berkaitan dengan keadaan kesejahteraan. Akhir sekali, kita perlu mengambil kira bahawa, bergantung pada tabiat pemakanan, kita terdedah setiap hari kepada beratus-ratus fitokimia bioaktif yang terdapat dalam keseluruhan makanan. Oleh itu, kesan aditif dan sinergistik semua komponen, yang boleh dikenal pasti dalam buah-buahan dan sayur-sayuran, lebih realistik bertanggungjawab untuk sifat menggalakkan kesihatan yang dikaitkan dengan makanan ini, walaupun jika kajian in vitro/in vivo tertumpu terutamanya pada aktiviti biologi tertentu hanya beberapa metabolit tumbuhan.
untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com
