Titik Akhir Komposit Kardio/Buah Pinggang: Analisis Post Hoc Percubaan HASIL EMPA-REG

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

João Pedro Ferreira, et al

LATAR BELAKANG:Titik akhir komposit kardio/buah pinggang adalah berkaitan secara klinikal tetapi jarang dianalisis dalam ujian kardiovaskular. Analisis post hoc bagi EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients) ini menilai titik akhir komposit kardio/buah pinggang dengan 2 pendekatan statistik.

KAEDAH DAN KEPUTUSAN:Sejumlah 7020 pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 dan penyakit kardiovaskular telah dirawat dengan empagliflozin 10 atau 25 mg (n=4687) atau plasebo (n=2333) sebagai tambahan kepada penjagaan standard. Titik akhir komposit kardio/buah pinggang yang dikaji ialah: (1) jantung ataubuah pinggangkematian, kegagalan buah pinggang, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung, penurunan berterusan dalam anggaran kadar penapisan glomerular Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus daripada garis dasar, atau perkembangan berterusan kepada makroalbuminuria; (2) jantung ataukematian buah pinggang, kegagalan buah pinggang, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung, atau anggaran penurunan kadar penapisan glomerular yang berterusan Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus daripada garis dasar; dan (3) kematian jantung atau buah pinggang, kegagalan buah pinggang, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung, atau peningkatan kreatinin serum yang berterusan daripada garis dasar. Regresi Cox menggunakan analisis masa ke acara pertama dan nisbah kemenangan (WR) menggunakan susunan hierarki peristiwa telah digunakan. Empagliflozin mengurangkan risiko semua komposit kardio/buah pinggang. Keputusan berbeza sedikit sahaja antara Cox dan WR (cth, komposit 1: nisbah bahaya, 0.56 [95 peratus CI, 0.49–0.64]; WR, 1.76 [95 peratus CI, 1.53 –2.02]. WR mengutamakan peristiwa mengikut kepentingan klinikal; khususnya, semua kejadian maut dinilai, manakala regresi Cox mengabaikan kematian apabila didahului oleh kejadian bukan maut. Daripada 285 kematian kardio/buah pinggang dalam analisis, 44 hingga 56 (15 peratus –20 peratus ), bergantung kepada komposit, berlaku selepas kejadian tidak membawa maut dan tidak dinilai dalam regresi Cox tetapi dinilai oleh WR.

KESIMPULAN:Dengan mempertimbangkan perkaitan klinikal jenis acara yang berbeza, WR mewakili kaedah yang sesuai untuk melengkapkan analisis peristiwa masa ke pertama tradisional dalam hasil kardio/buah pinggang.

PENDAFTARAN:URL: https://www.clinicaltrials.gov; Pengecam unik: NCT01131676.

Kata kunci:titik akhir komposit kardio/buah pinggang ■ kardio-renal ■ empagliflozin ■ nisbah bahaya ■ nisbah kemenangan

di mana saya boleh membeli kulit cistanche

Titik akhir komposit (iaitu, menggabungkan 1 atau lebih tidak membawa maut ditambah dengan kejadian maut, biasanya kematian kardiovaskular) pada masa ini merupakan pendekatan standard untuk analisis utama kebanyakan ujian klinikal terkawal rawak dalam bidang kardiovaskular. Dalam ujian klinikal terkawal rawak, kesan rawatan biasanya dianggarkan menggunakan model masa ke kejadian pertama (cth, model Cox) yang menghasilkan nisbah bahaya (HR) dan masing-masing 95 peratus CI.1 Pendekatan ini mudah dan biasa kepada kebanyakan percubaan dan doktor. Walau bagaimanapun, dalam model peristiwa masa-ke-pertama, komponen titik akhir diberi kepentingan yang sama, walaupun mereka mungkin berbeza dari segi keterukan (iaitu, kemasukan ke hospital berbanding kematian).2 Untuk mengatasi batasan ini, Schoenfeld dan Finkelstein membangunkan model yang mampu menggabungkan langkah-langkah masa ke acara pertama dan membujur.3 Kemudian, Pocock dan rakan sekerja menyesuaikan pendekatan ini dengan memperkenalkan nisbah kemenangan (WR), yang mengambil kira kedua-dua kaitan klinikal dan pemasaan komponen hasil, di mana komponen paling penting, kematian biasa, diberi keutamaan tertinggi dalam analisis.4

Titik akhir gabungan kardiovaskular yang biasa digunakan biasanya termasuk kejadian buruk jantung utama yang terdiri daripada gabungan strok bukan maut, infarksi miokardium bukan maut, kardiovaskular atau kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung (HHF) dan kematian kardiovaskular.5 Sehingga kini, hasil buah pinggang jarang dipertimbangkan sebagai sebahagian daripada titik akhir komposit dalam ujian klinikal terkawal rawak kardiovaskular.6 Walau bagaimanapun, kardiovaskular danbuah pinggangpenyakitberkongsi faktor risiko yang sama (cth, umur, diabetes mellitus, obesiti, hipertensi, dan merokok), patofisiologi (cth, disfungsi endothelial, keradangan, dan fibrosis), dan mempunyai kesan klinikal bersama.6 Oleh itu, kardiovaskular danbuah pinggangperistiwa boleh digabungkan dalam komposit kardio/buah pinggang.7 Penggunaan komposit kardio/buah pinggang yang bermakna secara klinikal akan meningkatkan bilangan peristiwa hasil yang diperhatikan, yang, dengan mengandaikan kesan rawatan yang sama, akan mengurangkan saiz sampel yang diperlukan untuk mencapai kuasa sasaran dan mengurangkan cabaran dan kos pengambilan pekerja. Dalam percubaan EMPA-REG OUTCOME (Empagliflozin Cardiovascular Outcome Event Trial in Type 2 Diabetes Mellitus Patients), empagliflozin mengurangkan kematian kardiovaskular sebanyak 38 peratus, kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung sebanyak 35 peratus, dan insiden atau nefropati yang semakin teruk sebanyak 39 peratus .5,8

Matlamat analisis semasa adalah: (1) untuk mengintegrasikan hasil kardiovaskular dan buah pinggang ke dalam komposit kardio/buah pinggang yang bermakna secara klinikal dan (2) untuk meneroka WR sebagai kaedah yang berpotensi untuk analisis kesan rawatan, sebagai kaedah yang menggabungkan semua yang membawa maut. peristiwa, malah yang berlaku selepas kejadian yang tidak membawa maut.

Reka bentuk kajian percubaan EMPA-REG OUTCOME telah diterbitkan sebelum ini. Secara ringkas, 7020 pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2, penyakit kardiovaskular yang ditubuhkan, dan anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR; pengubahsuaian diet dalam penyakit buah pinggang) Lebih daripada atau sama dengan 30 mL/min setiap 1.73 m2 telah rawak dan dirawat dengan empagliflozin 10 mg, empagliflozin 25 mg (n=4687, untuk dos terkumpul), atau plasebo (n=2333), dan diperhatikan selama median 3.1 tahun.5,8

cistanche tubulosa

KAEDAH

Kajian itu telah diluluskan oleh lembaga semakan institusi, dan pesakit memberikan persetujuan termaklum. Penaja percubaan EMPA-REG OUTCOME (Boehringer Ingelheim) komited untuk berkongsi laporan kajian klinikal yang bertanggungjawab, dokumen klinikal berkaitan dan data kajian klinikal peringkat pesakit.

Siasatan tertumpu pada 3 titik akhir komposit kardio/buah pinggang yang menggabungkan hasil jantung dan buah pinggang yang berkaitan secara klinikal dan mencerminkan profil kejadian pesakit berisiko tinggi dengan penyakit kardiovaskular. Hasil komposit yang dikaji, dengan mengambil kira susunan keutamaan peristiwa (iaitu, dari tertinggi ke terendah) dalam setiap komposit ialah: (1) kematian jantung atau buah pinggang, kegagalan buah pinggang (KF; ditakrifkan sebagai eGFR berterusan<15 ml/="" min="" per="" 1.73="" m2="" [equation="" developed="" by="" the="" chronic="" kidney="" disease="" epidemiology="" collaboration],="" sustained="" initiation="" of="" continuous="">buah pinggangterapi gantian termasuk pemindahan), HHF, penurunan berterusan dalam eGFR Melebihi atau sama dengan 40 peratus (Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronik) daripada garis dasar, atau perkembangan berterusan kepada makroalbuminuria; (2) kematian jantung atau buah pinggang, KF, HHF, atau penurunan berterusan dalam eGFR Lebih daripada atau sama dengan 40 peratus (Kronikbuah pinggangpenyakitKerjasama Epidemiologi) daripada garis dasar; dan (3) kematian jantung atau buah pinggang, KF, HHF, atau penggandaan kreatinin serum yang berterusan daripada garis dasar. Komponen buah pinggang bagi komposit tidak diadili secara bebas. Kesan rawatan empagliflozin berbanding plasebo pada hasil ini dianalisis menggunakan analisis regresi Cox masa ke kejadian pertama dan WR. Model Cox termasuk istilah untuk umur, jantina, wilayah geografi, hemoglobin terglikasi garis dasar, eGFR garis dasar, indeks jisim badan garis dasar, serta rawatan. WR menggabungkan semua hasil mengikut urutan hierarki kepentingan dan masa relatif kejadian, dari segi acara/penapisan muncul lambat laun dan diwakili oleh nisbah pemenang antara kumpulan aktif dan kawalan. WR boleh ditakrifkan sebagai kemungkinan bahawa pesakit dalam rawatan melakukan lebih baik daripada pesakit pada kawalan untuk hasil khusus minat berdasarkan perbandingan berpasangan bermula dengan peristiwa dengan keutamaan klinikal tertinggi, biasanya kematian, hingga terendah. (cth, perubahan makroalbuminuria atau kreatinin). Pendekatan WR yang tiada tandingan membandingkan setiap pesakit pada empagliflozin dengan setiap pesakit pada plasebo.4,9,10 Keputusan 3 titik akhir komposit yang dianalisis telah dibandingkan dengan setiap strategi (iaitu, WR dan HR berdasarkan model Cox). Kesan rawatan yang menggalakkan daripada empagliflozin berbanding plasebo menghasilkan HR<1 and="" a="" wr="">1. Untuk memudahkan perbandingan antara 2 kaedah, keputusan juga ditunjukkan sebagai 1/HR dalam Jadual. Model Cox dianalisis menggunakan SAS versi 9.4 (SAS Institute).

KEPUTUSAN

Empagliflozin mengurangkan risiko semua 3 komposit kardio/buah pinggang tanpa mengira kaedah yang digunakan (cth, untuk komposit 1 empagliflozin berbanding plasebo: HR, 0.56 [95 peratus CI, 0.49–{{ 7}}.64];Rajah 1; dan WR, 1.76 [95 peratus CI, 1.53–2.02]; Rajah 2). Komposit 1 menggabungkan makroalbuminuria dan akibatnya menilai lebih banyak kejadian dalam kedua-dua kumpulan rawatan dan menunjukkan peningkatan kesan rawatan berbanding dengan komposit 2 dan 3 kerana kesan tambahan pada perkembangan kepada makroalbuminuria.

Walaupun adalah rasional untuk mengiktiraf secara rasmi potensi kardio/buah pinggangtitik akhir komposit, seseorang juga mesti mempertimbangkan kaitan klinikal komponen individu. Dalam hal ini, selepas kematian, nampaknya munasabah untuk menganggap permulaan KF sebagai lebih teruk bagi pesakit berbanding kejadian HHF, penurunan eGFR, atau perkembangan kepada makroalbuminuria. Hierarki ini dicerminkan dengan elegan apabila menggunakan pendekatan WR seperti yang digambarkan untuk komponen individu dalam Rajah 2, manakala analisis masa ke peristiwa pertama menyumbang lebih banyak hasil lembut seperti albuminuria dan penurunan eGFR, tetapi secara keseluruhannya menggabungkan lebih sedikit peristiwa untuk kebanyakan komponen. (Jadual). Daripada 285 jumlah jantung ataubuah pinggangkematian, 44 hingga 56 (15 peratus –20 peratus ), bergantung kepada komposit, tidak dinilai dalam regresi Cox kerana kejadian tidak maut sebelumnya dalam pesakit ini tetapi dimasukkan dalam analisis WR (Jadual). Tambahan pula, dalam reka bentuk kardio/buah pinggangtitik akhir komposit untuk ujian hasil masa hadapan, mungkin penting untuk mencerminkan secukupnya sistem organ yang terjejas (iaitu, kadar kejadian yang menangkap jantung danbuah pingganghasil). Menariknya, komposit yang dicadangkan berbeza dalam hal ini. Dalam komposit 1, kejadian pertama yang paling kerap adalah perkembangan kepada makroalbuminuria dan kematian jantung atau buah pinggang, dan kadar kejadian adalah seimbang untuk jantung danbuah pinggangkomponen. Walau bagaimanapun, dalam komposit 2 dan terutamanya 3, hasil komposit terdiri daripada jantung yang lebih kerap keras daripada kejadian buah pinggang, kerana populasi percubaan mengalami beberapa hasil buah pinggang keras seperti KF (Jadual). Kesan ini berlaku dalam kedua-dua peristiwa masa ke pertama dan analisis WR, mencerminkan bahagian rendah hasil buah pinggang keras dalam percubaan EMPA-REG OUTCOME.

PERBINCANGAN

Bagaimanakah WR digunakan dalam kajian ini dan lain-lain? WR ialah kaedah yang berguna untuk menilai hasil komposit yang terdiri daripada peristiwa kepentingan klinikal yang berbeza, walaupun merentasi sistem organ yang berbeza. Walau bagaimanapun, perlu diingatkan bahawa WR mempunyai batasan. Berbeza dengan model Cox, tidak ada andaian model kecuali hierarki komponen yang berbeza, dan hierarki hasil yang tidak membawa maut mungkin boleh dipertikaikan. Sebagai contoh, dalam kes kami, boleh dikatakan bahawa penggandaan kreatinin serum, mewakili penurunan 57 peratus dalam eGFR, adalah sama pentingnya dengan HHF. Seseorang juga boleh menggabungkan WR dan analisis peristiwa berulang, yang merupakan topik penyelidikan semasa. Ini kemudiannya akan menggunakan maklumat daripada keseluruhan peristiwa tetapi dengan kos peningkatan kerumitan analisis dan tafsiran. Dalam analisis kami, kejadian tidak maut berulang diabaikan; hanya acara pertama setiap jenis acara dinilai. WR melakukan perbandingan berasingan bagi setiap jenis acara, bermula dengan jenis acara dengan keutamaan tertinggi dan hanya meneruskan ke perbandingan jenis acara keutamaan lebih rendah seterusnya sekiranya tiada keputusan yang jelas boleh diambil. Sebaliknya, model Cox hanya menggunakan peristiwa pertama tanpa mengira kepentingan peristiwa. Ia juga harus diperhatikan bahawa sama dengan model Cox titik akhir gabungan, analisis masa-ke-peristiwa deskriptif untuk komponen tunggal hendaklah sentiasa dinilai sebagai tambahan kepada analisis WR. Ini kerana WR tidak menilai masa-ke-kejadian yang tepat tetapi hanya sama ada kejadian itu berlaku lebih awal pada pesakit berbanding dengan pembandingnya.

Daripada 2 pendekatan untuk mengira WR (pendekatan pasangan padanan berbanding semua pasangan), kami menggunakan pendekatan yang kedua. Kami mengakui bahawa ini membawa kepada perbandingan yang tidak adil bagi pesakit dengan pembolehubah garis dasar berisiko tinggi kepada pesakit yang berisiko rendah pada garis dasar dalam kedua-dua arah dan, seterusnya, kepada anggaran konservatif kesan rawatan. Walau bagaimanapun, pendekatan pasangan dipadankan sangat bergantung pada skor risiko yang ditakrifkan dengan sewajarnya untuk pemadanan. Ini dianggap mencabar dalam kes kami kerana gabungan kedua-dua kejadian kardiovaskular dan buah pinggang, walaupun faktor risiko untuk risiko buah pinggang dan kardiovaskular diketahui umum. Khususnya, meniru pendekatan seperti yang digariskan oleh Pocock et al.4 berkemungkinan tidak cukup mencerminkan risiko untuk gabungan peristiwa seperti yang dianalisis dalam WR, kerana ia akan menggunakan risiko relatif yang dikira oleh regresi Cox titik akhir gabungan dengan buah pinggang dan buah pinggang yang diketahui. faktor risiko asas kardiovaskular sebagai kovariat. Ia, dalam apa jua keadaan, bukanlah pendekatan yang mudah, memerlukan pemeriksaan tambahan bagi pengimbangan risiko yang betul, dan memperkenalkan satu lagi elemen subjektif dalam analisis, di atas hierarki peristiwa. Juga, WR bergantung pada pengedaran penapisan komponen, kerana pasangan terikat hanya dibuang daripada analisis, yang amat relevan untuk komposit 2 (85.6 peratus ikatan) dan 3 (87.8 peratus ikatan) berbanding dengan 79.4 peratus ikatan dalam komposit 1 , manakala regresi Cox menggunakan maklumat penapisan daripada semua pesakit. Untuk perbincangan tentang penggunaan kaedah WR merentasi tetapan yang berbeza dalam ujian hasil kardiovaskular, kami merujuk kepada Pocock et al.4 dan Ferreira et al.9

Kesimpulannya, WR menganggap perkaitan klinikal jenis peristiwa yang berbeza, dan khususnya, tidak mengabaikan peristiwa maut yang berlaku selepas kejadian bukan maut yang lebih awal. Oleh itu, ia mewakili kaedah yang sesuai untuk mengkaji hasil komposit kardio/buah pinggang dan mungkin melengkapkan analisis acara tradisional masa ke pertama. Empagliflozin mengurangkan risiko titik akhir komposit kardio/buah pinggang dengan menggunakan salah satu kaedah.

cistanche pdf

MAKLUMAT ARTIKEL

Diterima pada 4 November 2020; diterima pada 10 Februari 2021.

Gabungan

Daripada Centre d'Investigation Clinique-Plurithématique INSERM CIC-P 1433, dan INSERM U1116, CHRU Nancy Brabois, F-CRIN INI-CRCT, Université de Lorraine, Nancy, Perancis (JPF, FZ); Boehringer Ingelheim International GmbH, Ingelheim, Jerman (BJK, AK, JTG); Jabatan Perubatan Dalaman I, Hospital Universiti Würzburg, Würzburg, Jerman (BJK, AK, CW); Pusat Kegagalan Jantung Komprehensif, Universiti Würzburg, Würzburg, Jerman (BJK); Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co. KG, Ingelheim, Jerman (IZ, SL); Institut Penyelidikan Lunenfeld-Tanenbaum, Hospital Mount Sinai, Universiti Toronto, Ontario, Kanada (BZ); Bahagian Kardiologi, Hospital St. Michael, Universiti Toronto, Ontario, Kanada (DHF); Jabatan Diabetes, Sekolah Klinikal Pusat, Universiti Monash, Melbourne, Australia (AK); dan Boehringer Ingelheim Norway KS, Asker, Norway (APO).

Ucapan terima kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada penyiasat, penyelaras, dan pesakit yang mengambil bahagian dalam percubaan ini. Bantuan editorial, disokong dari segi kewangan oleh Boehringer Ingelheim, disediakan oleh Paul Lidbury dan Charlie Bellinger dari Elevate Scientific Solutions. Sumbangan pengarang: Drs Zwiener dan Lauer melakukan analisis statistik, dan Drs Ferreira dan Kraus merangka manuskrip. Semua pengarang terlibat pada semua peringkat pembangunan manuskrip, meluluskan versi akhir, dan bersetuju untuk bertanggungjawab untuk semua aspek kerja.

Sumber Pembiayaan

Kajian ini dibiayai oleh Boehringer Ingelheim dan Eli Lilly dan Perikatan Diabetes Syarikat.

kapsul sebatian bioflavonoid sitrus 100mg

RUJUKAN
1. Cox DR. Model regresi dan jadual hayat. Kaedah Stat JR Stat Soc Siri B. 1972;34:187–220.
2. Ferreira-González I, Permanyer-Miralda G, Domingo-Salvany A, Busse JW, Heels-Ansdell D, Montori VM, Akl EA, Bryant DM, Alonso-Coello P, Alonso J, et al. Masalah dengan penggunaan titik akhir komposit dalam ujian kardiovaskular: kajian sistematik ujian terkawal rawak. BMJ. 2007;334:786.
3. Finkelstein DM, Schoenfeld DA. Menggabungkan mortaliti dan langkah membujur dalam ujian klinikal. Stat Med. 1999;18:1341–1354.
4. Pocock SJ, Ariti CA, Collier TJ, Wang D. Nisbah kemenangan: pendekatan baharu kepada analisis titik akhir komposit dalam ujian klinikal berdasarkan keutamaan klinikal. Eur Heart J. 2012;33:176–182.
5. Zinman B, Wanner C, Lachin JM, Fitchett D, Bluhmki E, Hantel S, Mattheus M, Devins T, Johansen OE, Woerle HJ, et al. Empagliflozin, hasil kardiovaskular, dan kematian dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2015;373:2117–2128.
6. Zannad F, Rossignol P. Sindrom Cardiorenal dikaji semula. Peredaran. 2018;138:929–944.
7. Patel RB, Ter Maaten JM, Ferreira JP, McCausland FR, Shah SJ, Rossignol P, Solomon SD, Vaduganathan M, Packer M, Thompson A, et al. Cabaran hasil komposit kardio-buah pinggang dalam ujian klinikal berskala besar. Peredaran. 2021;143:949–958.
8. Wanner C, Inzucchi SE, Lachin JM, Fitchett D, von Eynatten M, Mattheus M, Johansen OE, Woerle HJ, Broedl UC, Zinman B. Empagliflozin dan perkembangan penyakit buah pinggang dalam diabetes jenis 2. N Engl J Med. 2016;375:323–334.
9. Ferreira JP, Jhund PS, Duarte K, Claggett BL, Solomon SD, Pocock S, Petrie MC, Zannad F, McMurray JJV. Penggunaan nisbah menang dalam ujian kardiovaskular. Gagal Jantung JACC. 2020;8:441–450.
10. Redfors B, Gregson J, Crowley A, McAndrew T, Ben-Yehuda O, Stone GW, Pocock SJ. Pendekatan nisbah kemenangan untuk titik akhir komposit: panduan praktikal berdasarkan pengalaman sebelumnya. Eur Heart J. 2020;41:4391–4399.