Pelemahan PI3K P110 Jantung Melambatkan Penuaan Dan Memanjangkan Jangka Hayat

Phosphoinositide 3-kinase (PI3K) ialah komponen utama laluan isyarat insulin yang mengawal metabolisme dan pertumbuhan selular. Mutasi kehilangan fungsi dalam isyarat PI3K dan pengesan hiliran lain bagi laluan isyarat insulin memanjangkan jangka hayat pelbagai organisma model. Walau bagaimanapun, kesan pro-panjang umur nampaknya khusus jantina dan tikus muda dengan isyarat PI3K yang dikurangkan mempunyai peningkatan risiko penyakit jantung. Oleh itu, masih sukar difahami sama ada perencatan PI3K adalah strategi yang sah untuk melambatkan penuaan dan memanjangkan jangka masa kesihatan pada manusia. Kami baru-baru ini menunjukkan bahawa mengurangkan aktiviti PI3K dalam kardiomiosit melambatkan pertumbuhan jantung, menyebabkan pengecutan subnormal dan kapasiti fungsi kardiopulmonari, serta peningkatan risiko kematian pada usia muda. Sebaliknya, pada tikus tua, pengecilan percubaan isyarat PI3K mengurangkan penurunan fungsi jantung yang bergantung kepada usia dan memanjangkan jangka hayat maksimum, mencadangkan kesan dwifasa PI3K pada kesihatan jantung dan kelangsungan hidup. Kesan anti-penuaan jantung akibat pengurangan aktiviti PI3K bertepatan dengan fosforilasi oksidatif yang dipertingkatkan dan memerlukan peningkatan fluks autofagik. Pada manusia, jantung gagal yang dieksplantasi menunjukkan peningkatan isyarat PI3K, seperti yang ditunjukkan oleh peningkatan fosforilasi AKT serine / threonine-protein kinase. Oleh itu, penyasaran khusus jantung lewat hayat bagi PI3K mungkin mempunyai potensi terapeutik dalam penuaan jantung dan penyakit berkaitan.

Kata kunci:PI3K, IGF1, isyarat insulin, kardiomiopati, kegagalan jantung, penuaan, autofagi, disfungsi mitokondria

Menurut kajian yang berkaitan,Cistancheadalah herba biasa yang dikenali sebagai "herba ajaib yang memanjangkan hayat". Komponen utamanya ialah cistanoside, yang mempunyai pelbagai kesan sepertiantioksidan, anti-radang,danpromosi fungsi imun. Mekanisme antara cistanche dankulit pemutihanterletak pada kesan antioksidan cistancheglikosida. Melanin dalam kulit manusia dihasilkan oleh pengoksidaan tirosin yang dimangkin olehTyrosinase, dan tindak balas pengoksidaan memerlukan penyertaan oksigen, jadi radikal bebas oksigen dalam badan menjadi faktor penting yang mempengaruhi pengeluaran melanin. Cistanche mengandungiCistanoside, yang merupakan antioksidan dan boleh mengurangkan penjanaan radikal bebas dalam badan, sekali gus menghalang penghasilan melanin.

cistanche para que serve

Klik pada Suplemen Cistanche Tubulosa

Untuk maklumat lanjut:

david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Jangka hayat terus meningkat di seluruh dunia, begitu juga dengan kelaziman dan beban sosioekonomi penyakit kronik yang berkaitan dengan usia. Di antaranya, gangguan kardiovaskular kekal sebagai punca utama kehilangan tahun hidup sihat dan kematian seterusnya. Oleh itu, mentakrifkan mekanisme molekul dan selular yang menentukan kadar penuaan jantung diperlukan untuk pembangunan intervensi baru yang mungkin meningkatkan hasil dalam penyakit kardiovaskular, di luar mengelakkan faktor risiko tradisional. Perencatan laluan isyarat faktor pertumbuhan insulin/seperti insulin{2}} (IIS) ialah mekanisme yang dipelihara secara evolusi untuk melambatkan penuaan organisma. Mutasi kehilangan fungsi dalam komponen utama laluan IIS memanjangkan jangka hayat dalam pelbagai organisma, dari yis hingga tikus [1, 2]. Walau bagaimanapun, magnitud kesan anti-penuaan tersebut nampaknya bergantung pada jantina dan latar belakang genetik haiwan yang diuji [3]. Memandangkan IIS diperlukan untuk pertumbuhan dan metabolisme yang normal, kajian lanjut - mengenai sasaran dadah bagi laluan IIS dan sebaik-baiknya dalam cara khusus jenis sel - mesti menentukan sama ada menghalang laluan IIS adalah strategi yang sah dan selamat untuk memampatkan morbiditi lewat hayat dalam manusia. Dalam hal ini, tikus berumur dengan aktiviti jantung fosfoinositide 3-kinase (PI3K) yang berkurangan, pengesan hiliran utama laluan IIS, mempamerkan fungsi jantung yang terpelihara dan pengurangan ekspresi penanda penuaan [4]. Sebaliknya, tikus muda dengan penindasan khusus kardiomiosit PI3K lebih terdedah kepada kardiomiopati diluaskan dan iskemia, sekurang-kurangnya apabila diinduksi melalui pembedahan pada usia muda [5, 6]. Untuk menyelesaikan penemuan yang berbeza ini, kami melakukan kajian jangka panjang yang komprehensif, di mana kami menilai kesihatan jantung dan kelangsungan hidup dua model tetikus transgenik dengan peningkatan atau pengurangan isyarat PI3K jantung sepanjang hayat [7].

Kami memerhatikan bahawa tikus yang mempunyai isoform PI3K p110 yang tidak aktif khususnya dalam myocytes jantung (dnPI3K) menunjukkan pertumbuhan jantung yang tertunda, kontraktiliti subnormal, dan kapasiti fungsi kardiopulmonari yang dilemahkan, yang membawa kepada peningkatan risiko kematian yang luar biasa semasa awal kehidupan. Sebaliknya, tikus dnPI3K yang berumur menunjukkan penurunan yang bergantung pada usia yang dilemahkan dalam fungsi sistolik dan diastolik jantung, rizab fungsi jantung yang terpelihara, pengurangan pembentukan semula jantung serta bioenergetik miokardium yang lebih baik, yang dikaitkan dengan kelangsungan hidup lanjutan semasa peringkat akhir hayat. Secara mekanikal, penuaan jantung tertunda dalam tikus dnPI3K bertepatan dengan fluks autofagik yang diaktifkan di dalam jantung. Perencatan autophagy menggunakan agen lysosomotropic hydroxychloroquine menghapuskan kebanyakan faedah yang diperhatikan dalam hati dnPI3K yang berumur, menunjukkan bahawa autophagy berfungsi mempunyai peranan penyebab dalam kesan kardioprotektif lewat hayat aktiviti PI3K yang dikurangkan.

cistanche amazon

Sebaliknya, peningkatan isyarat IIS-PI3K pada tikus yang terlalu mengekspresikan faktor pertumbuhan seperti insulin manusia-1 dalam miosit jantung (IGF1Rtg) membawa kepada pertumbuhan jantung bertambah, fungsi kontraktil supranormal dan peningkatan kapasiti senaman. Walau bagaimanapun, tikus IGF1Rtg yang berumur telah mengalami tanda-tanda penuaan jantung yang dipercepatkan, seperti yang ditunjukkan oleh pengurangan kontraksi dan disfungsi diastolik yang memburuk, yang membawa kepada intoleransi usaha, kapasiti fungsi kardiopulmonari terjejas, kesesakan paru-paru dan jangka hayat yang lebih pendek. Tikus IGF1Rtg yang berumur juga menunjukkan peningkatan fibrosis ventrikel kiri serta pembentukan semula atrium kiri yang teruk, mencadangkan peralihan berkaitan usia daripada hipertrofi fisiologi kepada kardiomiopati hipertropik. Penuaan jantung pramatang dalam tikus IGF1Rtg dikaitkan dengan disfungsi mitokondria dan mengurangkan potensi anti-oksidatif, mungkin disebabkan oleh autophagy jantung yang disekat. Untuk menyokong tanggapan ini, pengurangan fluks autofagik berlaku sebelum perkembangan kesan jantung yang berbahaya ini, sementara mengaktifkan semula autophagy oleh sekatan kalori spermidine mimetik menghalang kemerosotan fosforilasi oksidatif dan mekanisme rintangan tekanan, dengan itu memelihara fungsi jantung dan melindungi tikus IGF1Rtg tua dari jantung. kegagalan [8].

Penemuan kami berkemungkinan berkaitan secara klinikal kerana kami memerhatikan overexpression IGF1R jantung dan peningkatan fosforilasi AKT serine/treonine-protein kinase dalam sampel ventrikel kiri pesakit dengan kardiomiopati diluaskan bukan iskemia, menandakan isyarat IIS-PI3K jantung diaktifkan dalam kegagalan jantung. Hilir ke PI3K, kami mengesan peningkatan sasaran mamalia bagi fosforilasi perencatan yang bergantung kepada rapamycin (MTOR) unc-51-seperti autophagy mengaktifkan kinase 1 (ULK1) [9]. Menariknya, dan tidak seperti jantung manusia yang gagal, penderma dengan hipertrofi pampasan (iaitu, fungsi yang dipelihara, walaupun peningkatan pembentukan semula) tidak menunjukkan tanda-tanda peningkatan isyarat IIS-PI3K berbanding kawalan yang dipadankan dengan umur tanpa sejarah penyakit jantung, mencadangkan peranan perlindungan yang berpotensi perencatan IIS-PI3K.

cistanche para que serve

Ringkasnya, umur nampaknya merupakan faktor penentu utama yang mentakrifkan peranan isyarat PI3K dalam hati. Pada usia muda, peningkatan aktiviti paksi IIS-PI3K diperlukan untuk pertumbuhan dan perkembangan jantung yang normal. Walau bagaimanapun, aktiviti PI3K yang berkurangan di kemudian hari memberikan kesan anti-penuaan, mungkin melalui mengutamakan mekanisme kawalan kualiti kardioprotektif, seperti autophagy, berbanding pertumbuhan jantung yang berlebihan (Rajah 1). Hubungan biphasic sedemikian antara kesihatan jantung dan aktiviti isyarat IIS-PI3K mendamaikan kajian bertentangan sebelumnya [4, 6], dan mencadangkan bahawa perencatan separa PI3K mungkin patut dipertimbangkan untuk rawatan kegagalan jantung dan penyakit kronik berkaitan usia yang lain - walaupun pada dos yang jauh lebih rendah dan lebih selamat daripada yang digunakan dalam terapi kanser [10, 11]. Sebagai alternatif, inducers autophagy yang muncul dan mimetik sekatan kalori, seperti spermidine dan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus) prekursor [8, 12-14], mungkin menawarkan strategi yang mudah didapati, dan mungkin lebih selamat, untuk ujian segera pada pesakit jantung [15].

PENGHARGAAN

Kerja ini dibiayai oleh Dana Sains Austria (FWF) melalui geran P27637-B28 dan I3301-MINOTAUR kepada SS. MA mengiktiraf sokongan daripada Persatuan Kardiologi Austria (Präsidentenstipendium-ÖKG), Universiti Perubatan Graz (Tabung Permulaan) dan Suruhanjaya Eropah (H2020-MSCA-IF, Nr. 101025118). GK disokong oleh Ligue contre le Cancer (équipe labellisée); Agence National de la Recherche (ANR) – Projets blancs; AMMICA US23/CNRS UMS3655; Persatuan pour la recherche sur le cancer (ARC); Persatuan "Ruban Rose"; Cancéropôle Ile-de-France; Fondation pour la Recherche Médicale (FRM); sumbangan oleh Elior; Equipex Onco-Pheno-Skrin; Program Bersama Eropah mengenai Penyakit Jarang (EJPRD); Gustave Roussy Odyssea, Kesatuan Eropah Horizon 2020 Projek Oncobiome dan Crimson; Fondation Carrefour; Program Pakar Asing mewah di China (GDW20171100085), Institut National du Cancer (INCa); Inserm (HTE); Institut Universitaire de France; LabEx Immuno-Oncology (ANR-18-IDEX-0001); Yayasan Leducq; RHU Torino Lumière; Yayasan Seerave; Pembaikan DNA Sel Onkologi Berstrata SIRIC dan Penghapusan Imun Tumor (SOCRATE); dan Penyelidikan Kanser dan Perubatan Peribadi SIRIC (CARPEM). Kajian ini menyumbang kepada IdEx Université de Paris ANR-18-IDEX-0001. KT mengiktiraf sokongan daripada projek MESI-STRAT (Perjanjian Geran 754688), Rangkaian Latihan Inovatif PoLiMeR (Perjanjian Geran Marie Skłodowska-Curie 812616 ), program ARDRE (Perjanjian geran Marie Skłodowska-Curie No 847681), yang mana kesemuanya menerima pembiayaan daripada Eropah. Program Penyelidikan dan Inovasi Union Horizon 2020, dan perkongsian PARC yang telah menerima pembiayaan daripada Program Penyelidikan dan Inovasi Horizon Eropah Kesatuan Eropah di bawah Perjanjian Geran No 101057014. AH disokong oleh Tyrolean Science Fund (TWF; perjanjian geran F.33468/7 –2021).

cistanche para que serve

KONFLIK KEPENTINGAN

GK telah memegang kontrak penyelidikan dengan Daiichi Sankyo, Eleor, Kaleido, Lytix Pharma, PharmaMar, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics, Sanofi, Sotio, Tollys, Vascage, Vasculox/Tioma. GK telah berunding untuk Reithera. GK menganggotai Lembaga Pengarah Yayasan Bristol Myers Squibb Perancis. GK ialah pengasas bersama saintifik everImmune, Osasuna Therapeutics, Samsara Therapeutics dan Therafast Bio. GK ialah pencipta paten yang meliputi penyasaran terapeutik penuaan, kanser, cystic fibrosis dan gangguan metabolik. Penulis lain tidak mempunyai apa-apa untuk diisytiharkan. TE mempunyai kepentingan ekuiti dan merupakan penasihat untuk The Longevity Labs (TLL). TE juga merupakan pencipta paten yang meliputi penggunaan spermidine untuk manfaat kesihatan. MA dan SS terlibat dalam permohonan paten yang berurusan dengan kesan kardiometabolik mimetik sekatan kalori, seperti spermidine dan nicotinamide.

cistanche tubulosa supplement

HAK CIPTA

RUJUKAN

1. Foukas LC, Bilanges B, Bettedi L, Pearce W, Ali K, Sancho S, Withers DJ, dan Vanhaesebroeck B (2013). Penyahaktifan p110 PI3K jangka panjang memberi kesan yang baik pada metabolisme. EMBO Mol Med 5(4): 563– 571. doi: 10.1002/emmm.201201953

2. Milman S, Huffman DM, dan Barzilai N (2016). Paksi Somatotropik dalam Penuaan Manusia: Rangka Kerja untuk Keadaan Pengetahuan Semasa dan Penyelidikan Masa Depan. Metab Sel 23(6): 980–989. doi 10.1016/j.cmet.2016.05.014

3. Jual C (2015). Minireview: Kerumitan IGF/Insulin Signaling dalam Penuaan: Mengapa Lalat dan Cacing Bukan Manusia. Mol Endokrinol 29(8): 1107–1113. doi 10.1210/saya.2015-1074

4. Inuzuka Y, Okuda J, Kawashima T, Kato T, Niizuma S, Tamaki Y, Iwanaga Y, Yoshida Y, Kosugi R, Watanabe-Maeda K, Machida Y, Tsuji S, Aburatani H, Izumi T, Kita T, dan Shioi T (2009). Penindasan phosphoinositide 3-kinase menghalang penuaan jantung pada tikus. Edaran 120(17): 1695–1703. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.109.871137

5. McMullen JR, Shioi T, Zhang L, Tarnavski O, Sherwood MC, Kang PM, dan Izumo S (2003). Phosphoinositide 3-kinase(p110alpha) memainkan peranan penting dalam induksi fisiologi, tetapi bukan patologi, hipertrofi jantung. Proc Natl Acad Sci USA 100(21): 12355–12360. doi: 10.1073/pnas.1934654100

6. Lin RCY, Weeks KL, Gao XM, Williams RBH, Bernardo BC, Kiriazis H, Matthews VB, Woodcock EA, Bouwman RD, Mollica JP, Speirs HJ, Dawes IW, Daly RJ, Shioi T, Izumo S, Febbraio MA, Du XJ, dan McMullen JR (2010). PI3K(p110 alpha) melindungi daripada kegagalan jantung yang disebabkan oleh infarksi miokardium: pengenalpastian miRNA dan mRNA yang dikawal oleh PI3K. Arterioscler Thromb Vasc Biol 30(4): 724–732. doi: 10.1161/AT VBAHA.109.201988

7. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Heberle AM, Humnig A, Pendl T, Durand S, Cerrato G, Hofer SJ, Islam M, Voglhuber J, Ramos Pittol JM, Kepp O, Hoefler G, Schmidt A, Rainer PP, Scherr D, von Lewinski D, Bisping E, McMullen JR, Diwan A, Eisenberg T, Madeo F, Thedieck K, Kroemer G, dan Sedej S (2022). Penalaan Halus Jantung Seperti Insulin Faktor Pertumbuhan 1 Isyarat Reseptor untuk Menggalakkan Kesihatan dan Awet Muda. Edaran 145(25): 1853–1866. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.122.059863

8. Abdellatif M, Madeo F, Kroemer G, dan Sedej S (2022). Spermidine mengatasi INSR (reseptor insulin)-IGF1R (reseptor faktor pertumbuhan 1 seperti insulin)-pengantara perencatan autophagy dalam jantung yang semakin tua. Autophagy 1–3. doi: 10.1080/15548627.2022.2095835

9. Zimmermann A, Madreiter-Sokolowski C, Stryeck S, dan Abdellatif M (2021). Menyasarkan Paksi Mitokondria-Proteostasis untuk Melambatkan Penuaan. Biol Dev Sel Hadapan 9: 656201. doi: 10.3389/sel.2021.656201

10. Nunnery SE, dan Mayer IA (2019). Pengurusan ketoksikan kepada perencat PI3K khusus isoform. Riwayat Onkologi 30: x21–x26. doi: 10.1093/annonc/mdz440

11. Sala V, Della Sala A, Ghigo A, dan Hirsch E (2021). Peranan phosphatidyl inositol 3 kinase gamma (PI3K ) dalam penyakit pernafasan. Tekanan Sel 5(4): 40–51. doi: 10.15698/cst2021.04.246

12. Abdellatif M, Sedej S, dan Kroemer G (2021). NAD serta Metabolisme dalam Kesihatan Jantung, Penuaan dan Penyakit. Edaran 144(22): 1795–1817. doi: 10.1161/CIRCULATIONAHA.121.056589

13. Eisenberg T, Abdellatif M, Schroeder S, Primessnig U, Stekovic S, Pendl T, Harger A, Schipke J, Zimmermann A, Schmidt A, Tong M, Ruckenstuhl C, Dammbrueck C, Gross AS, Herbst V, Magnes C, Trausinger G, Narath S, Meinitzer A, Hu Z, Kirsch A, Eller K, Carmona-Gutierrez D, Büttner S, Pietrocola F, Knittelfelder O, Schrepfer E, Rockenfeller P, Simonini C, Rahn A, Horsch M, Moreth K, Beckers J, Fuchs H, Gailus-Durner V, Neff F, Janik D, Rathkolb B, Rozman J, de Angelis MH, Moustafa T, Haemmerle G, Mayr M, Willeit P, von Frieling-Salewsky M, Pieske B, Scorrano L , Pieber T, Pechlaner R, Willeit J, Sigrist SJ, Linke WA, Mühlfeld C, Sadoshima J, Dengjel J, Kiechl S, Kroemer G, Sedej S, dan Madeo F (2016). Perlindungan kardio dan lanjutan jangka hayat oleh spermidine poliamina semula jadi. Nat Med 22(12): 1428–1438. doi 10.1038/nm.4222

14. Abdellatif M, Trummer-Herbst V, Koser F, Durand S, Adão R, Vasques-Nóvoa F, Freundt JK, Voglhuber J, Pricolo MR, Kasa M, Türk C, Aprahamian F, Herrero-Galán E, Hofer SJ, Pendl T, Rech L, Kargl J, AntoMichel N, Ljubojevic-Holzer S, Schipke J, Brandenberger C, Auer M, Schreiber R, Koyani CN, Heinemann A, Zirlik A, Schmidt A, von Lewinski D, Scherr D, Rainer PP , von Maltzahn J, Mühlfeld C, Krüger M, Frank S, Madeo F, Eisenberg T, Prokesch A, Leite-Moreira AF, Lourenço AP, Alegre-Cebollada J, Kiechl S, Linke WA, Kroemer G dan Sedej S (2021 ). Nicotinamide untuk rawatan kegagalan jantung dengan pecahan ejection yang dipelihara. Sci Transl Med 13(580): eabd7064. doi: 10.1126/scitranslmed.abd7064

15. Sedej S, dan Abdellatif M (2022). Terapi metabolik untuk menguruskan kegagalan jantung dengan pecahan ejection yang dipelihara. J Mol Sel Kardiol 168: 68–69. doi: 10.1016/j.yjmcc.2022.04.009

Untuk maklumat lanjut: david.deng@wecistanche.com WhatApp:86 13632399501

Kajian Perbandingan Sifat Dan Mekanisme Anti-penuaan: Resveratrol Dan Sekatan Kalori

Kesan Perlindungan Cistanche Tubulosa Terhadap Degradasi Kolagen Fibroblast Dermal akibat H2O2/UVB Melalui Hsa-microRNA-4535-pengantaraan TGF /Smad Signaling