Biomarker Jantung Dan Risiko Fibrilasi Atrium dalam Penyakit Buah Pinggang Kronik: Kajian CRIC

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Julio A. Lamprea-Montealegre, MD, MPH, Ph.D.; Leila R. Zelnick, Ph.D.; Michael G. Shlipak, MD; James S. Floyd, MD, MS;

Amanda H. Anderson, MPH, Ph.D.; Jiang He, MD, Ph.D.; Rob Christenson, MD; Stephen L. Seliger, MD; Elsayed Z. Soliman, MD; Rajat Deo, MD; Bonnie Ky, MD, MSCE; Harold I. Feldman, MD, MSCE; John W. Kusek, Ph.D.; Christopher R. DeFilippi, MD; Myles S. Wolf, MD; Tariq Shafi, MD; Alan S. Go, MD; Nisha Bansal, MD, MS; bagi pihak Penyiasat Kajian CRIC*

Latar Belakang-—Kami menguji persatuan biomarker jantung regangan miokardium, kecederaan, inflamasi, dan fibrosis dengan risiko kejadian fibrilasi atrium (AF) dalam kajian prospektifkronik buah pinggangpenyakitpesakit.

Kaedah dan Keputusan-—Sampel kajian ialah 3053 peserta dengankronikbuah pinggangpenyakitdalam kajian CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) berbilang pusat yang tidak dikenal pasti mempunyai AF pada peringkat awal. Biomarker jantung, diukur pada garis dasar, ialah NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), troponin T kepekaan tinggi, galektin-3, faktor pembezaan pertumbuhan- 15 dan ST terlarut{ {7}}. Insiden AF ("Acara AF") ditakrifkan sebagai kemasukan ke hospital untuk AF. Semasa susulan median selama 8 tahun, 279 (9 peratus) peserta membangunkan acara AF baharu. Dalam model yang dilaraskan, NT-proBNP (peptida natriuretik jenis pro-B terminal N-terminal yang lebih tinggi) telah dikaitkan dengan kejadian AF (nisbah bahaya terlaras [HR] setiap SD kepekatan lebih tinggi: 2.11; 95 peratus CI, 1.75, 2.55 ), begitu juga troponin T sensitiviti tinggi log (HR 1.42; 95 peratus CI, 1.20, 1.68). Persatuan ini menunjukkan hubungan tindak balas dos dalam analisis kategori. Walaupun ST larut log-2 dikaitkan dengan risiko AF dalam model berterusan (HR per SD kepekatan lebih tinggi 1.35; 95 peratus CI, 1.16, 1.58), perkaitan ini tidak konsisten dalam analisis kategori. Log-galectin- 3 (HR 1.05; 95 peratus CI, 0.91, 1.22) dan faktor pembezaan pertumbuhan log-15 (HR 1.16; 95 peratus CI, 0.96, 1.40) tidak dikaitkan secara signifikan dengan kejadian AF.

Kesimpulan-—Kami mendapati perkaitan yang kukuh antara NT-proBNP yang lebih tinggi (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide) dan kepekatan troponin T sensitiviti tinggi, dan risiko kejadian AF dalam kohort besar peserta dengankronikbuah pinggangpenyakit. Peningkatan regangan miokardium atrium dan kecederaan sel miokardium mungkin dikaitkan dengan beban AF yang tinggi pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik. (J Am Heart Assoc. 2019;8:e012200. DOI: 10.1161/JAHA.119.012200.)

Kata Kunci: fibrilasi atrium • biomarker •kronikbuah pinggangpenyakit

cistancheboleh merawatbuah pinggangpenyakitmeningkatkan fungsi buah pinggang

Perspektif Klinikal

Apa yang baru?

• Mekanisme yang bertanggungjawab untuk peningkatan beban fibrilasi atrium di kalangan penghidap penyakit buah pinggang kronik kurang difahami.

• Kami menilai persatuan biomarker jantung regangan miokardium, kecederaan, inflamasi, dan fibrosis dengan risiko kejadian fibrilasi atrium dalam kohort berbilang pusat besar lelaki dan wanita dengan penyakit buah pinggang kronik.

• Biomarker jantung regangan dan kecederaan miokardium didapati menjadi penanda utama risiko fibrilasi atrium pada orang yang menghidap penyakit buah pinggang kronik.

Apakah Implikasi Klinikal?

• Penemuan kami memberikan gambaran mekanistik tentang perkaitan kukuh antara penyakit buah pinggang kronik dan fibrilasi atrium dan mungkin memaklumkan ujian terapeutik masa depan yang bertujuan untuk mengurangkan risiko fibrilasi atrium pada orang yang menghidap penyakit buah pinggang kronik.

dalam kalangan pesakit yang mempunyai fungsi buah pinggang yang normal.4,5 Walau bagaimanapun, patogenesis AF pada pesakit CKD masih kurang difahami.

Peregangan dinding miokardium atrium dan kerosakan sel miokardium telah terlibat dalam patogenesis AF.6 Biomarker jantung yang mencerminkan perubahan patofisiologi ini telah memajukan pemahaman tentang penentu AF dalam populasi umum. Sebagai contoh, NT-proBNP (N-terminal pro-B-type natriuretic peptide), penanda regangan dinding miokardium, adalah peramal yang kuat bagi permulaan AF melangkaui faktor risiko AF tradisional dalam populasi umum.7 Begitu juga, troponin sensitiviti tinggi T (hsTnT), penanda kerosakan sel miokardium, juga secara kuat dan bebas dikaitkan dengan kejadian AF dalam populasi umum.8 Ada kemungkinan bahawa tekanan dinding miokardium yang berterusan dan kerosakan yang biasa berlaku dalam CKD boleh menyebabkan pesakit ini lebih terdedah kepada membangunkan aritmia yang berterusan seperti AF.9,10

Di samping itu, keradangan miokardium, fibrosis, dan pembentukan semula juga telah didalilkan memainkan peranan dalam patogenesis dan pengekalan AF.6 Selaras dengan mekanisme yang mungkin ini, galectin-3, lesitin pengikat beta-galaktosidase yang dinyatakan. oleh makrofaj yang mendorong fibrosis dan pembentukan semula yang buruk,11 telah didapati sebagai peramal bebas kejadian AF. Selain itu, faktor pembezaan pertumbuhan-15 (GDF-15), bahagian faktor pertumbuhan daripada keluarga sitokin faktor pertumbuhan-b yang berubah-ubah yang meningkat sebagai tindak balas kepada iskemia, regangan dan keradangan miosit, 12– 14 dan ST2 (SST2) larut, ahli keluarga reseptor antara Liukin{16}} yang menggalakkan hipertrofi dan fibrosis kardiomiosit,15,16 telah ditunjukkan, pada tahap yang berubah-ubah, dikaitkan secara bebas dengan AF secara umum. populasi.17,18 Dalam CKD, model haiwan, dan kajian manusia telah mencadangkan bahawa walaupun gangguan ringan dalam fungsi buah pinggang membawa kepada fibrosis miokardium dipercepatkan, dan telah menunjukkan hubungan rapat antara keradangan dan fibrosis atrium kiri.19–21 Sumbangan relatif ini laluan biologi ke AF tidak dicirikan dengan baik dalam CKD, di mana patofisiologi penyakit kardiovaskular adalah unik.

Dalam konteks ini, penilaian biomarker jantung pada pesakit dengan CKD boleh memberikan gambaran tentang laluan mekanistik khusus yang mana CKD dikaitkan dengan AF. Dalam kajian ini, kami menilai persatuan 5 biomarker jantung (NT- proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 dan SST2) dengan risiko kejadian AF dalam kohort berbilang pusat lelaki dan wanita yang besar. dengan CKD.

Kaedah

Populasi Kajian

Kajian CRIC (Chronic Renal Insufficiency Cohort) ialah kajian kohort berbilang pusat, prospektif, berbilang pusat yang berterusan terhadap 3939 peserta yang ditubuhkan untuk mengkaji faktor risiko untuk perkembangan CKD dan perkembangan dan kemerosotan penyakit kardiovaskular pada pesakit CKD.22,23 Lelaki dewasa dan pesakit wanita dengan CKD berumur 21 hingga 74 tahun layak mengambil bahagian jika mereka memenuhi kriteria penapisan glomerular (eGFR) anggaran khusus umur berikut: 20 hingga 70 mL/min setiap 1.73 m2 untuk umur 21 hingga 44 tahun, 20 hingga 60 mL /min setiap 1.73 m2 untuk umur 45 hingga 64 tahun, dan 20 hingga 50 mL/min setiap 1.73 m2 untuk umur 65 hingga 74 tahun. Kriteria pengecualian termasuk kegagalan jantung (HF) dengan kelas fungsian III atau IV Persatuan Jantung New York dan penyakit buah pinggang polikistik.

Untuk kajian ini, kami mengecualikan peserta yang dikenal pasti mempunyai AF pada peringkat awal (ditakrifkan oleh sama ada laporan diri atau bukti AF pada ECG lawatan sambil belajar garis dasar) (N=666) dan peserta yang kehilangan sekurang-kurangnya 1 daripada 5 biomarker jantung minat diukur (N=220). Populasi kajian akhir terdiri daripada 3053 peserta.

CRIC telah diluluskan oleh lembaga semakan institusi semua institusi yang mengambil bahagian. Semua peserta memberikan persetujuan bertulis secara bertulis sebelum permulaan kajian. Data yang menyokong penemuan kajian ini boleh didapati daripada pengarang yang berkaitan atas permintaan yang munasabah.

Biomarker Jantung

diagnostics.us) pada ElecSys 2010 di Universiti Maryland. Julat nilai untuk NT-proBNP ialah dari 5 hingga

{{0}} pg/mL dan pekali variasi (CV) ialah 9.3 peratus pada tahap 126 pg/mL dan 5.5 peratus pada 5319 pg/mL. hsTnT diukur menggunakan ujian yang sangat sensitif dengan julat nilai dari 3 hingga 10 000 pg/mL. CV adalah 6.0 peratus pada tahap 26 pg/mL dan 5.4 peratus pada 2140 pg/mL. Nilai pada persentil ke-99 terputus daripada populasi rujukan yang sihat ialah 13 pg/mL untuk hsTnT dengan 10 peratus CV. 13

Galectin{{0}}, GDF-15 dan SST2 diukur daripada plasma EDTA yang disimpan pada 70 darjah daripada sampel pada garis dasar dalam kelompok di Makmal Universiti Pennsylvania. Galectin-3, GDF- 15 dan SST2 diukur menggunakan ELISA dan mempunyai CV intra-ujian masing-masing sebanyak 4.0 peratus, 2.0 peratus dan 2.6 peratus.

Insiden AF

Insiden AF ditakrifkan sebagai kemasukan ke hospital untuk AF dan disahkan oleh adjudikasi doktor.24 Pada setiap lawatan sambil belajar, peserta ditanya sama ada mereka telah melawat jabatan kecemasan atau telah dimasukkan ke hospital. Rekod perubatan dari hospital atau sistem penjagaan kesihatan yang sepadan telah ditanya untuk pertemuan yang layak. Kod diagnostik untuk AF (Klasifikasi Penyakit Antarabangsa, Semakan Kesembilan, Pengubahsuaian Klinikal 427.31 atau 427.32) mendorong pengambilan semula rekod perubatan dan semakan berpusat untuk memastikan kejadian AF. Penghakiman akhir peristiwa dilakukan selepas sekurang-kurangnya 2 pakar perubatan kajian menyemak semua kemungkinan kejadian AF melalui semakan manual rekod perubatan yang berkaitan. ECG yang dimasukkan ke hospital (apabila tersedia) telah disemak dan merupakan sebahagian daripada proses adjudikasi.

Penilaian Garis Dasar

Baseline information included sociodemographic characteristics, anthropometric measurements, self-reported medical history, current medications, and lifestyle behaviors. Diabetes mellitus was defined as a fasting glucose >126 mg/dL, nonfasting glucose >200 mg/dL, atau penggunaan ubat untuk diabetes mellitus termasuk insulin. Pengukuran tambahan termasuk 24-jam jumlah protein air kencing, glukosa, kolesterol lipoprotein berketumpatan rendah dan kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi. Penanda metabolisme mineral yang tidak normal, termasuk faktor pertumbuhan fibroblas-23, fosforus serum dan jumlah PTH, telah digunakan dalam model multivariable memandangkan kajian terdahulu telah menunjukkan perkaitan bebas antara penanda ini dan risiko AF.24

Ekokardiogram diperolehi dalam keseluruhan populasi kajian 1 tahun selepas lawatan asas, dan langkah-langkah termasuk pecahan lenting ventrikel kiri, jisim ventrikel kiri diindeks ke kawasan permukaan badan, dan diameter atrium kiri.25,26 Penilaian dilakukan menggunakan 2-dimensi. imej ekokardiografi dan diukur di makmal pusat mengikut protokol pengimejan piawai daripada garis panduan American Society of Echocardiography.27

Kreatinin serum diukur menggunakan kaedah enzimatik piawai di makmal pusat CRIC.28 Anggaran GFR dikira daripada kreatinin serum (www. roc he-diagnostics.us; CV 1.1 peratus ) menggunakan persamaan Kolaborasi Epidemiologi Penyakit Ginjal Kronik (CKD-EPI). ).29

PENYELIDIKAN ASAL

Analisis statistik

Statistik deskriptif digunakan untuk meringkaskan ciri demografi dan klinikal asas oleh kuintil (kecuali hsTnT) bagi setiap biomarker jantung, dan kadar AF insiden kasar bagi setiap 1000 orang-tahun dikira.

Dalam masa untuk analisis acara, peserta diikuti untuk kejadian pertama acara AF. Penapisan berlaku pada masa susulan terakhir (kerana kematian, kehilangan susulan, atau penapisan pentadbiran). Kaedah regresi Cox yang berasingan telah digunakan untuk menilai perkaitan NT-proBNP, hsTnT, galectin-3, GDF-15 dan SST2 secara berterusan dan mengikut kategori menggunakan kuintil dengan AF insiden. Pengecualian ialah hsTnT, yang dianalisis dalam julat julat yang boleh dikesan dengan kategori rujukan sepadan dengan julat yang tidak dapat dikesan. Andaian bahaya berkadar telah diuji melalui pemeriksaan kebergantungan masa bagi sisa separa Schoenfeld. Oleh kerana taburan pencong biomarker jantung, anggaran nisbah bahaya dalam analisis berterusan dikira dengan mengandaikan hubungan linear log-log dengan kejadian AF. Bentuk fungsian persatuan kejadian, AF, dan setiap biomarker jantung adalah lebih jauh

dinilai dengan model spline regresi berhukum dengan 3 darjah kebebasan menggunakan arahan saluran paip dalam pakej survival R.

Model berbilang pembolehubah telah diselaraskan untuk kovariat yang dianggap sebelum mungkin dikaitkan dengan AF termasuk pusat klinikal, umur, jantina, etnik, eGFR, 24-protein kencing sejam, kolesterol darah sistolik, sejarah penyakit kardiovaskular yang dilaporkan sendiri termasuk HF, penggunaan perencat enzim penukar angiotensin atau penyekat reseptor angiotensin, penyekat b dan diuretik.

Beberapa analisis sensitiviti telah dilakukan. Untuk menilai kebebasan antara biomarker dalam persatuan mereka dengan AF, analisis dilakukan dengan model multivariable termasuk semua 5 biomarker jantung. Oleh kerana biomarker jantung mungkin merupakan penanda pengganti HF subklinikal, analisis dilakukan dengan pelarasan statistik selanjutnya untuk ukuran ekokardiografi struktur dan fungsi ventrikel kiri (indeks jisim ventrikel kiri, pecahan lentingan ventrikel kiri) dan diameter atrium kiri, dan tidak termasuk peserta dengan HF lazim. Akhirnya, biomarker jantung ini diukur 2 tahun selepas pendaftaran dalam subset rawak Atrial Fibrillation Biomarkers dalam peserta CKD Lamprea-Montealegre et al (N=790). Kami menjalankan analisis sensitiviti yang menggunakan biomarker yang dikemas kini masa untuk subset ini (dan biomarker garis dasar hanya untuk peserta yang selebihnya) untuk menyiasat sama ada lebih banyak biomarker jantung proksimal lebih kuat dikaitkan dengan kejadian AF.

Semua analisis telah dijalankan menggunakan R 3.4.0 (R Foundation for Computing, Vienna, Austria).

Keputusan

Ciri-ciri Garis Dasar

Among 3053 participants, the median eGFR at baseline was 43 mL/min per 1.73 m2 and 24-hour urinary protein was 0.1 g/d. Compared with participants with NT-proBNP concentrations ≤32.7 pg/mL (lowest quintile-quintile used in Table 1), participants in the highest quintile (>423 pg/mL) adalah lebih tua (59 berbanding 53 tahun), lebih berkemungkinan wanita (45 peratus berbanding 35 peratus), menghidap diabetes mellitus (66 peratus berbanding 33 peratus), HF lazim (17 peratus berbanding 2 peratus), hingga menggunakan diuretik (72 peratus berbanding 42 peratus), dan kurang berkemungkinan melaporkan penggunaan alkohol semasa (54 peratus berbanding 74 peratus) (Jadual 1). Kepekatan NT-proBNP yang lebih tinggi dikaitkan dengan eGFR yang lebih rendah, protein air kencing 24-jam yang lebih tinggi dan tekanan darah yang lebih tinggi. Corak ini serupa untuk hsTnT, galectin-3, GDF-15 dan SST-2 (Jadual S1 hingga S4). Ciri-ciri demografi dan klinikal yang disusun mengikut tahap fungsi buah pinggang dibentangkan dalam Jadual S5.

Biomarker Jantung dan Risiko Insiden AF

NT-proBNP dan hsTnT

Semasa masa susulan median selama 8 tahun (julat antara kuartil 5.4-9.4 tahun), peristiwa AF insiden telah dikenal pasti dalam 279 (9 peratus) peserta. Terdapat persatuan yang tidak diselaraskan yang kuat antara semua biomarker jantung yang dinilai dan kejadian AF

dengan model spline mencadangkan persatuan log-linear antara NT-proBNP dan insiden AF (Rajah).

In multivariable Cox-regression models, NT-proBNP and hsTnT were each strongly and independently associated with incident AF (Table 2). These associations were largely unchanged when adding HF medication use and markers of abnormal mineral metabolism (model 2) to multivariable models that included clinical center, demographics, comorbidities, and level of kidney function. The hazard ratio (per 1 SD) for the association of higher baseline log-transformed NT- proBNP with incident AF was 2.11 (95% CI, 1.75, 2.55), and 1.42 (95% CI, 1.20, 1.68) for log-transformed hsTnT. In categorical analyses, we found a dose-response relationship with a 7-fold hazard ratio for the highest NT-proBNP category, and >2-lipat ganda untuk hsTnT, membandingkan kategori tertinggi dengan yang terendah (Jadual 2).

Galectin-3, GDF-15 dan sST-2

Dalam model berbilang pembolehubah, SST-2 dikaitkan secara bebas dengan AF insiden sebagai peramal berterusan (Jadual 2). Walau bagaimanapun, persatuan ini tidak diperhatikan dalam analisis kategori. Galectin-3 dan GDF-15 tidak dikaitkan secara bebas dengan risiko AF dalam analisis berterusan atau dalam analisis kategori.

PENYELIDIKAN ASAL

Analisis Sensitiviti

Keputusan daripada model yang termasuk semua biomarker jantung adalah konsisten dengan keputusan yang dibentangkan dalam analisis utama (Jadual S6). Keputusan juga konsisten apabila melaraskan untuk pengukuran ekokardiografi yang termasuk indeks jisim ventrikel kiri pecahan lemparan ventrikel kiri, dan diameter atrium kiri (Jadual S3). Begitu juga, analisis pembolehubah masa dengan pengukuran berulang biomarker jantung adalah konsisten dengan keputusan utama (Jadual S7). Tiada perbezaan yang ketara dalam keputusan apabila mengecualikan 182 peserta dengan HF lazim (Jadual S8). Akhirnya, keputusan adalah serupa merentas 2 strata eGFR menggunakan potongan 45 mL/min setiap 1.73 m2 (Jadual S9).

Perbincangan

Dalam kajian kohort prospektif ini, kami mendapati persatuan terperingkat yang kukuh antara tahap NT-proBNP dan hsTnT dengan risiko kejadian AF dalam populasi besar peserta dengan CKD. Persatuan ini adalah bebas daripada kovariat yang diketahui meramalkan AF dalam populasi umum dan pada orang dengan CKD, termasuk ukuran tahap fungsi buah pinggang, perubahan dalam metabolisme mineral, dan struktur dan fungsi ventrikel kiri. Perkaitan dengan insiden AF adalah sederhana dan tidak konsisten untuk SST2 (hanya ketara apabila SST2 dimodelkan secara berterusan) dan tidak signifikan untuk galectin-3 dan GDF-15. Penemuan kami mencadangkan bahawa peningkatan regangan miokardium atrium dan kecederaan sel miokardium adalah faktor penting yang menyumbang kepada beban AF yang tinggi pada pesakit CKD.

Penemuan kami mengenai persatuan kuat NT-proBNP dan kejadian AF adalah konsisten dengan pemerhatian dalam populasi umum.7 Kedua-dua HF dan hipertensi telah ditunjukkan untuk meningkatkan beban hemodinamik ke atria menyebabkan regangan miokardium, meningkatkan kerentanan untuk membangunkan AF.6, 30,31 Mekanisme ini mungkin sangat penting pada pesakit dengan CKD di mana lebihan volum subklinikal adalah sangat lazim dan sangat berkorelasi dengan tahap NT-proBNP.32 Walaupun terdapat pertindihan yang kuat antara AF dan HF, keputusan kami adalah konsisten apabila mengecualikan peserta dengan HF pada garis dasar . Oleh itu, ada kemungkinan bahawa ketinggian dalam NT-proBNP adalah manifestasi HF subklinikal. Sebelum ini, kami mendapati bahawa kejadian AF pada orang yang menghidap CKD dikaitkan dengan risiko hampir 6-kali ganda untuk membangunkan HF, anggaran yang lebih tinggi daripada kebanyakan faktor risiko yang diiktiraf untuk