Interaksi Herba-ubat Pengantaraan Carboxylesterases: Kajian Sistematik

Untuk maklumat lanjut:emily.li@wecistanche.com

Dan-Dan Wang, Yun-Qing Song, Ya-Di Zhu, Yi-Nan Wang, Hai-Feng Li, Guang-Bo Ge , Ling Yang

1 Institut Penyelidikan Perubatan Integratif Antara Disiplin, Universiti Shanghai Perubatan Tradisional Cina, Shanghai, China.

2 Pusat Pengajian sains perubatan asas, Universiti Perubatan Tradisional Cina Shanghai, Shanghai, China.

Sorotan

Kajian ini meringkaskan kemajuan terkini dalam interaksi herba-ubat pengantara (HDI) carboxylesterases manusia (hCEs). Peranan utama hCEs dalam metabolisme dadah, kapasiti perencatan, dan mekanisme perencatan pelbagai ekstrak herba dan herba terhadap hCE telah diringkaskan dengan baik. Tambahan pula, cabaran dan perspektif masa depan dalam bidang ini diketengahkan oleh penulis. Semua maklumat dan pengetahuan yang dibentangkan di sini akan sangat membantu ahli farmakologi untuk memahami dengan lebih mendalam interaksi antara juzuk herba dan hCE, serta untuk doktor klinikal menggunakan ubat herba secara munasabah untuk mengurangkan ketoksikan ubat yang berkaitan dengan hCE atau mengelakkan kejadian hCE yang berkaitan secara klinikal. -pengantara HDI.

Cistanche adalah sejenis ubat Herba dan mempunyai banyak fungsi

Abstrak

Esterase mengambil bahagian dalam metabolisme ~ 10 peratus ubat klinikal yang mengandungi ikatan ester atau amida, tetapi interaksi ubat/herba-ubat yang dimediasi esterase (DDI atau HDI) belum disemak secara mendalam, Carboxylesterases(CE), yang paling banyak esterase yang banyak dinyatakan dalam organ metabolik mamalia, memainkan peranan penting dalam hidrolisis pelbagai ester endogen dan xenobiotik, Dalam tubuh manusia, dua carboxylesterases utama termasuk hCE1 dan hCF2 telah dikenal pasti dan dikaji secara meluas sepanjang dekad yang lalu. Kedua-dua enzim ini telah ditemui dengan aktiviti hidrolitik terhadap pelbagai ester endogen dan ubat yang mengandungi ester. Kajian terkini telah menunjukkan bahawa perencatan kuat pada hCE boleh melambatkan hidrolisis substrat CE. yang boleh menjejaskan sifat farmakokinetiknya dan dengan itu mencetuskan potensi DDL atau HDls. Sepanjang dekad yang lalu, banyak ekstrak herba dan kandungan herba telah ditemui dengan kesan perencatan yang kuat terhadap CE, dan potensi risikonya terhadap interaksi herba-ubat(HDls) juga telah menarik perhatian ramai. Kajian ini memberi tumpuan kepada kemajuan terkini dalam interaksi herba-ubat pengantara hCE. Peranan hCEs dalam metabolisme dadah, kapasiti perencatan, dan mekanisme perencatan pelbagai ekstrak herba dan herba yang mengandungi hCE telah diringkaskan dengan baik. Tambahan pula, cabaran dan perspektif masa depan dalam bidang ini diketengahkan oleh pengarang, Semua maklumat dan pengetahuan yang dibentangkan dalam ulasan ini akan sangat membantu ahli farmakologi untuk memahami dengan lebih mendalam interaksi metabolik antara konstituen herba dan hCE, serta untuk doktor klinikal untuk penggunaan yang munasabahherbaubat-ubatanuntuk mengurangkan ketoksikan ubat yang berkaitan dengan hCEs atau mengelakkan berlakunya HDI pengantara hCEs yang berkaitan secara klinikal.

Kata kunci: Human carboxylesterases(CEs), hCE1. hCE2, interaksi herba-ubat. Perencat semulajadi

Latar belakang

Enzim pemetabolisme dadah (DMEs) memainkan peranan penting dalam pembersihan metabolik ubat-ubatan atau sebatian xenobiotik lain dengan menukar molekul lipofilik kepada lebih banyak metabolit larut air, yang boleh dikumuhkan dengan mudah melaluibuah pinggangatau pelepasan hempedu. Perencatan atau induksi DME boleh menjejaskan sifat farmakokinetik ubat terapeutik dan dengan itu mencetuskan interaksi ubat/herba-ubat (DDI atau HDI) yang berkaitan secara klinikal[1-4]. Agensi kawal selia, seperti Pentadbiran Makanan dan Ubat AS (FDA) dan Agensi Ubat Eropah (EMA), telah mengeluarkan garis panduan untuk industri tentang penilaian potensi perencatan ubat yang sedang dibangunkan pada DME manusia utama sebelum kelulusan [5, 6]. Metabolisme dadah dibahagikan kepada tindak balas fasa I dan fasa II. Dalam tindak balas fasa I, kumpulan polar diperkenalkan kepada molekul melalui pengoksidaan, pengurangan, dan hidrolisis. Dalam tindak balas fasa II, metabolit fasa I atau sebatian ibu bapa sendiri menjalani tindak balas konjugasi dengan gugusan hidrofilik termasuk asid glukuronik, sulfat, glutation atau asid amino. Di antara semua DME yang diketahui terlibat dalam tindak balas fasa I, enzim cytochrome P450(CYP) memainkan peranan penting dalam metabolisme dadah, diikuti oleh esterase, yang menyumbang kepada metabolisme ~ 10 peratus ubat klinikal yang mengandungi ikatan ester atau amida. Sepanjang dekad yang lalu, DDI atau HDI pengantara CYP telah diringkaskan dengan baik dalam beberapa ulasan, tetapi interaksi ubat/herba-ubat yang dimediasi esterases tidak disemak secara mendalam [5].

Esterases tergolong dalam keluarga enzim serine hydrolase, yang berkongsi mekanisme pemangkin terpelihara yang mendapatkan nukleofil serin utama dalam triad pemangkin. Seperti namanya, esterase memangkinkan hidrolisis banyak sebatian dengan ikatan ester/amida ke dalam alkohol dan asid karboksilik yang sepadan dan dengan itu memainkan peranan penting dalam pelbagai proses fisiologi dan patologi, seperti metabolisme xenobiotik, homeostasis lipid, kanser, diabetes. dan obesiti [7,8]. Dalam mamalia, carboxylesterases(CE) ialah esterase yang paling banyak dalam organ metabolik (seperti hati, usus, dan buah pinggang), yang memainkan peranan penting dalam hidrolisis pelbagai ester endogen dan xenobiotik dan telah dikaji secara meluas sepanjang dekad yang lalu [9]. Dalam tubuh manusia, carboxylesterase manusia 1 (hCE1) dan human carboxylesterase 2(hCE2) adalah dua mediator utama yang bertanggungjawab untuk metabolisme hidrolitik pelbagai xenobiotik ester termasuk ubat ester (seperti oseltamivir, clopidogrel, irinotecan, dan capecitabine) dan bahan toksik alam sekitar ( seperti piretroid)[9, 10]. CE1 manusia dan CE2 manusia berkongsi 47 peratus identiti jujukan asid amino, tetapi kedua-dua enzim ini mempamerkan taburan dan kekhususan substrat yang sangat berbeza. Secara amnya, hCE1 banyak dinyatakan dalam hepatosit dan adiposit manusia, dengan jumlah yang lebih rendah dalambuah pinggang, monosit,paru-paru, usus, testis, jantung, dan makrofaj. Sebaliknya. hCE2 diekspresikan terutamanya dalam usus kecil dan kolon dan juga boleh dikesan dalam buah pinggang, hati, jantung, otak, dan testis. CEl manusia dan CE2 juga mempamerkan kekhususan substrat yang berbeza. Secara amnya, hCEl lebih suka menghidrolisis substrat ester dengan kumpulan alkohol yang kecil dan kumpulan asil yang besar dan besar, seperti enalapril, oseltamivir, imidapril, clopidogrel, meperidine, D-luciferin metil ester, dan dadah haram heroin dan kokain [9] . Sebaliknya, CE2 lebih suka menghidrolisis ester dengan kumpulan alkohol yang agak besar dan kumpulan asil kecil, seperti irinotecan, prasugrel, capecitabine, flutamide, dan fluorescein diacetate [8].

Perencatan pada hCE boleh melambatkan hidrolisis ubat substrat hCEs dalam vivo, dan dengan itu memodulasi kesan farmakologi dan toksikologi mereka. Sebagai contoh, clopidogrel, salah satu agen antiplatelet yang paling kerap ditetapkan, yang majoritinya boleh dihidrolisiskan dengan cepat kepada metabolit tidak aktif oleh hCE1 hepatik, hanya sebahagian kecil daripadanya boleh diaktifkan oleh CYP untuk membentuk 2-oxo- clopidogrel, diikuti dengan penukaran kepada metabolit aktif [11-14]. Pemberian bersama dengan perencat hCE1 boleh menyekat sebahagian laluan hidrolitik clopidogrel, manakala kadar pembentukan metabolit aktif melalui bioaktivasi pengantara CYP akan meningkat, yang boleh meningkatkan pendedahan kepada metabolit aktif clopidogrel dan meningkatkan kesan antiplateletnya. Tambahan pula, irinotecan, ubat substrat hCE2, boleh mencetuskan cirit-birit tertangguh yang teruk disebabkan oleh pengeluaran berlebihan SN-38(metabolit hidrolitik irinotecan) dalam usus kecil, pemberian bersama dengan perencat hCE2 yang kuat boleh memperbaiki CPT{{11 }} berkaitan cirit-birit yang mengancam nyawa pesakit dan dengan itu meningkatkan kualiti hidup pesakit [15-18]. Dengan matlamat ini, banyak perencat hCE2 telah dibangunkan untuk mengurangkan ketoksikan yang disebabkan oleh irinotecan atau memanjangkan separuh hayat ubat substrat hCE2.

Peranan utama CE dalam kedua-dua kesihatan manusia dan metabolisme xenobiotik menimbulkan minat yang besar dalam penemuan perencat CE untuk memodulasi metabolisme endogen atau untuk meningkatkan hasil pesakit yang diberi ubat ester, serta untuk mengelakkan potensi risiko DDI atau HDI. Sepanjang dekad yang lalu, panel substrat probe optik khusus isoform telah dibangunkan, yang sangat memudahkan penyaringan dan pencirian pemprosesan tinggi bagi modulator CE dan penyiasatan ke atas DDI atau HDI berkaitan hCE [19-22]. Dengan bantuan substrat probe optik yang baru dibangunkan ini, kesan perencatan ekstrak herba dan konstituennya pada hCE telah disiasat dengan baik [9]. Memandangkan ubat-ubatan herba digunakan secara meluas di negara-negara Asia untuk rawatan pelbagai penyakit di klinik, adalah perlu untuk menyiasat interaksi metabolik yang terkandung dalam herba dengan hCE sebelum penggunaan gabungan ubat-ubatan herba dan ubat klinikal. Dengan niat untuk meningkatkan pengetahuan pembaca tentang HDI yang dikaitkan dengan hCE, peranan hCE dalam pelupusan ubat, kesan perencatan ubat herba, potensi perencatan, dan mekanisme tindakan herba terhadap hCE telah diringkaskan dengan baik dalam ini. semakan. Semua maklumat dan pengetahuan yang dibentangkan dalam ulasan ini akan sangat membantu untuk pemahaman yang mendalam tentang interaksi antara juzuk herba dan hCE, serta untuk doktor klinikal menggunakan ubat herba yang munasabah untuk mengurangkan ketoksikan ubat yang berkaitan dengan hCE atau mengelakkan kejadian klinikal yang berkaitan. HDI pengantara hCEs.

Ubat substrat CE manusia

CE manusia ialah enzim utama daripada superfamili serine hydrolase, yang memangkinkan hidrolisis pelbagai produk farmaseutikal yang mengandungi ester/amida secara cekap [23-25]. Adalah diakui secara meluas bahawa fungsi hCE boleh mempengaruhi dadahmetabolismedan hasil klinikal. Dalam kajian ini, kami menggariskan ubat substrat yang diketahui hCE1 dan hCE2 dan menyerlahkan kaitan fungsi hCE kepada farmakoterapi kontemporari [26, 27].

Sebagai salah satu enzim metabolisme dadah fasa I yang paling penting, hCE1 terlibat dalam penyahtoksikan toksin dan metabolisme dadah (Jadual 1). Di satu pihak, hCE1 mengantara pengaktifan metabolik banyak prodrug (seperti temocapril, oseltamivir, sacubitril, dsb. )[27. Sebaliknya, hCE1 menggalakkan ketidakaktifan metabolik dan pembersihan beberapa ubat yang telah diester (seperti clopidogrel, methylphenidate, dan kokain, dll.). Satu kajian baru-baru ini melaporkan bahawa kelas baru antikanser yang menjanjikan

sebatian fosfo-nonsteroid,anti-radangdadah (fosfor-NSAID), juga dinyahaktifkan oleh perencat hCEl dan hCEl akan meningkatkan keberkesanan fosfo-NSAID ini dalam kedua-dua in vitro dan in vivo. Bagi hCE2, ia telah dilaporkan bertanggungjawab untuk pengaktifan beberapa prodrug anti-tumor, contohnya, CPT-11 dan LY2334737(Jadual 1)[28]. Sebenarnya, banyak faktor termasuk ubat, faktor genetik, dan status penyakit, telah dilaporkan boleh menyebabkan perbezaan individu dan tisu dalam kedua-dua ekspresi dan fungsi hCE1 dan hCE2, dan seterusnya mempengaruhi hasil klinikal ubat substrat hCEs [29].

Faktor genetik adalah salah satu faktor yang dikaji secara meluas yang mempengaruhi hasil klinikal ubat substrat CE [44, 45]. Sepanjang dekad yang lalu, sejumlah besar polimorfisme nukleotida tunggal (SNP) telah dilaporkan dalam pangkalan data NCBI SNP. Terutama, frekuensi alel dan haplotip SNP yang diketahui menunjukkan perbezaan yang ketara di kalangan kumpulan etnik yang berbeza. Sebagai contoh, varian D260fs dan G143E adalah dua SNP berfungsi penting dalam populasi Kaukasia, manakala kedua-dua polimorfisme genetik CES1 ini tidak ditemui dalam populasi Korea. Sehingga kini, banyak varian genetik berfungsi CES1 dan CES2 telah dilaporkan, yang mungkin dikaitkan dengan perbezaan individu dalam tindak balas kepada farmakoterapi kontemporari [10,46-49]. Clopidogrel adalah prodrug yang telah digunakan secara meluas untuk menghalang pengagregatan platelet. Selepas pemberian oral, lebih daripada 85 peratus clopidogrel boleh dihidrolisiskan dengan cepat kepada asid karboksiliknya (metabolit tidak aktif) oleh hCE1.Zhu et al. Melaporkan bahawa varian CES1 G143E dan D260fs mengurangkan aktiviti hCE1, yang menjejaskan metabolisme clopidogrel [46][10]. Aspirin adalah agen antiplatelet yang kerap digunakan untuk pencegahan kejadian serebrovaskular dan kardiovaskular. Aspirin juga merupakan ubat substrat CE yang terutamanya dihidrolisiskan oleh CE2 gastrousus untuk membentuk metabolit hidrolitik aktifnya. Tang et al. melaporkan bahawa varian CES2 A139T menurunkan aktiviti CES2 manusia dan dengan itu menurunkan hidrolisis aspirin [46]. Perkaitan antara SNP dalam gen CES2 manusia dan hidrolisis CPT-11 juga telah dilaporkan [48,50]. Dalam kalangan sukarelawan Jepun, varian CES2 rs72547531 dan rs72547532 dikaitkan dengan penurunan aktiviti CE2 manusia dan mengurangkan aktiviti hidrolisis CPT{31}} dalam vivo. [48] ​​Selain itu, status penyakit juga boleh menjejaskan ekspresi atau fungsi CE dan tindak balas dadah. Xu et al mengumpul dan menganalisis 18 jenis tumor, mendapati 2 jenis (tumor pundi hempedu dan limfoma) tidak menyatakan hCE2, 5 jenis menyatakan hCE2 lemah, dan 11 jenis menyatakan tahap hCE2 sederhana hingga tinggi. Selain itu, protein CE2 sangat berubah-ubah dalam kalangan sampel hati, dengan 15-julat kali ganda dalam sitosol dan 3-julat kali ganda dalam pecahan mikrosom. Yang lebih penting. Ekspresi protein hCE2 mikrosomal hati berkorelasi dengan ketara dengan pengaktifan irinotecan kepada SN-38 [51]. LY2334737 adalah prodrug oral dari agen antikanser yang berkesan secara klinikal, gemcitabine. Hidrolisis LY2334737 kepada gemcitabine dimediasi oleh hCE2. Kajian baru-baru ini menunjukkan ekspresi hCE2 selular memberikan sensitiviti prodrug [43]. Oleh kerana kedua-dua enzim ini memainkan peranan penting dalam hidrolisis pelbagai ester endogen dan ubat yang mengandungi ester, perencatan kuat pada CE manusia boleh melambatkan hidrolisis substrat CE, yang mungkin menjejaskan sifat farmakokinetiknya dan dengan itu mencetuskan potensi ubat/herba. -interaksi dadah.

Interaksi herba-ubat pengantara CES

Sebagai satu kelas enzim metabolisme dadah fasa I yang penting, hCE memainkan peranan penting dalam penyahtoksikan toksin dan metabolisme dadah. Memandangkan aktiviti pemangkin CE telah dilaporkan menjejaskan keberkesanan dan hasil klinikal pelbagai ubat yang telah diester, perencatan kuat hCE oleh ramuan herba boleh mengakibatkan interaksi ubat herba. Oleh itu, ekstrak herba atau herba yang dilaporkan mengandungi perencatan yang kuat terhadap CE diringkaskan dan dibincangkan dalam bahagian berikut.

Ekstrak herba dengan aktiviti perencatan CE

Beberapa kajian telah menyiasat kesan perencatan ekstrak herba pada aktiviti hCEs. Ekstrak herba yang memaparkan kesan perencatan pada hCE disenaraikan dalam Jadual 2. Kulit Akar Mulberi Putih(WMR) ialah herba Cina yang boleh dimakan yang digunakan untuk rawatan keradangan, nefritis dan asma. Ekstrak etanol daripada WMR menunjukkan kesan perencatan yang kuat terhadap hCE2 dan nilai IC50 30.32 ug/mL【52】. Ekstrak mentah Fructus Psoraleae (FP) juga menunjukkan kesan perencatan yang ketara terhadap hidrolisis FD pengantara hCE2-, dan aktiviti pemangkin hCE2 boleh dihalang sepenuhnya pada kepekatan 12 ug/mL manakala ekstrak etanol FP menunjukkan kesan perencatan yang agak lemah terhadap hCEI pada dos yang sama. Kesan perencatan pada hCE2 oleh ekstrak berbeza Salvia miltiorrhiza ("Danshen") yang disediakan menggunakan air panas, aseton, atau 56 peratus etanol. Seperti yang diringkaskan dalam Jadual 2, ekstrak pelarut organik akar "Danshen" menunjukkan perencatan paling kuat terhadap hCE2 dengan nilai IC50 ditentukan serendah 160 ng/ml [53], menunjukkan bahawa perencat hCE2 yang kuat terdapat dalam aseton atau etanol"Danshen. ekstrak akar". Perlu diingat bahawa ekstrak aseton "akar Danshen", kami mampu mengurangkan sensitiviti sel U373G yang menyatakan hCE2 kepada irinotecan, menunjukkan bahawa perencat hCE2 daripada "akar Danshen" adalah telap sel dan boleh memodulasi SN{{ 22}} pengeluaran dalam vivo. Satu lagi kajian mendapati bahawa wort St John, black cohosh, dan ekstrak akar halia berpotensi menghalang biotransformasi pengantara CE irinotecan. Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 2, theperencatankebolehandaripada ekstrak herba ini disenaraikan sebagai black cohosh > Ginger > St John's wort [54]. Tambahan pula, Li et al telah secara sistematik mengumpul dan menilai kesan perencatan 100 ekstrak herba pada hCE2 menggunakan FD sebagai substrat probe (Jadual 3), yang memberikan maklumat penting untuk kajian lanjut mengenai herba yang mengandungi hCEs.perencatanaktiviti [55].

Perencatan herba terdapat pada CE manusia

Flavonoid. Flavonoid adalah sebatian polifenol yang diedarkan secara meluas dalam sayur-sayuran, buah-buahan, dan minuman, seperti teh dan wain, yang memenuhi sifat farmakologi. Kajian terbaru telah menunjukkan bahawa beberapa flavonoid semulajadi, termasuk 5,6-dihydroxyflavone, hispidulin, eupatilin, isorhamnetin dan apigenin 7-O-methyl ether, adalah perencat kuat terhadap hCE2 [56], manakala nevadensin, yang banyak semula jadi daripada Lysionotus pauciflorus Maxim., adalah perencat yang agak spesifik bagi hCE1 [57]. Sun et al telah menemui ramuan utama FP, termasuk neobavaisoflavon, corylifolinin, Corey Olin, psoralen, corylin, dan bavachinin menunjukkan perencatan yang kuat terhadap aktiviti hCE1 dalam cara yang bergantung kepada dos [58]. Li et al telah melaporkan bahawa bahan utama dalam Fructus Psoraleae, isobavachalcone, termasuk neobavaiso flavone, bavachinin, kortisol A dan bakuchiol boleh menghalang hidrolisis FD pengantara hCE{11}}dalam HLM [55] dengan kuat. Kedua-dua plot Lineweaver-Burk dan Dixon menunjukkan bahawa lima flavonoid semulajadi ini terhadap hCE2 dalam HLM berfungsi sebagai perencat tidak kompetitif terhadap hCE2-hidrolisis FD pengantara dalam HLM, dengan K; nilai dinilai sebagai 3.89 μM, 1.64 μM, 1.12μM, 0.62μM, dan 2.12 μM, masing-masing. Liu et al telah mengenal pasti dan mencirikan flavonoid utama dalam kulit Akar Mulberi Putih adalah perencat hCE2 secara semula jadi, menggunakan analisis cap jari kimia yang digabungkan dengan ujian perencatan hCE2 [52]. Berdasarkan masa pengekalan LC, data spektrum UV dan MS, tiga bahan utama dalam kulit Akar Mulberi Putih dikenal pasti secara cekap sebagai SD (sanggenone D), KG (kuwanon G), dan SC (sanggenone C). Nilai juga SD, KG, dan SC terhadap CE2 dalam HLM dinilai sebagai 1.09 uM, 1.14uM, dan 1.02 uM, masing-masing 52]. Penemuan ini sangat membantu ahli kimia perubatan untuk mereka bentuk dan membangunkan perencat hCE2 jenis flavonoid yang lebih kuat dan sangat selektif [64].

Triterpenoid. Triterpenoid ialah kumpulan pelbagai produk semula jadi dengan pengedaran yang luas, kepelbagaian kimia yang tinggi, dan sifat farmakologi yang penting. Zou et al mengumpul satu siri triterpenoid semulajadi dan mengujinyapenghalangkesanterhadap CE menggunakan metil D-luciferin

(DME), dan ester 6,8-dichloro-9,9-dimetil-7-oxo-7,9-dihydropyridine-2-yl benzoat (DDAB) sebagai substrat optik khusus untuk hCE1, dan hCE2, masing-masing. Berikutan penyaringan triterpenoid semulajadi ini, asid oleanolik(OA), dan asid ursolik (UA) didapati dengan kesan perencatan yang kuat pada hCEI sambil menunjukkan kesan perencatan yang lemah pada hCE2 [59]. Dua belas triterpenoid protostana baharu dan sepuluh diketahui telah diasingkan daripada rizom Alismaorientale, manakala empat daripadanya (Alismanol B,25-O-Ethylalisol A, Alismanol D, Alismanol F) menunjukkan aktiviti perencatan sederhana dan selektif terhadap enzim hCE2, dengan nilai IC 8.68,4.72,4.58, dan 2.02 μM, masing-masing 【65】. Selain itu, kinetik perencatan Alismanol F ke arah hCE2-pengantara4-benzoyl-N-butil-1,8-hidrolisis naphthalimide (MPN) telah ditubuhkan, dan K; nilai ditentukan serendah 1.76 μM menggunakan model perencatan campuran.

Asid lemak terdapat dalam banyak ekstrak herba. Kerja terkini melaporkan perencatan aktiviti hCEs menggunakan monosit/makrofaj THP1 dan hCE oleh asid lemak. Gagak et al. mendapati bahawa kebanyakan asid lemak semulajadi sangat menghalang aktiviti hidrolitik hCE1, dengan nilai IC50 dalam julat mikromolar, dan asid lemak tak tepu dipaparkan dengan lebih baik.penghalangkesanpada hCE1 daripada yang tepu, tetapi mereka tidak menunjukkan perencatan yang kuat terhadap hCE2 (Jadual 4). Antara asid lemak yang diuji ini, 5Z, 8Z, 11Z, 14Z-Eicosatetraenoic acid (asid arakidonik, C20:4 ω6) menunjukkan kesan perencatan paling kuat terhadap hCE1, dengan nilai IC50 2 µM [60].

Lain-lain Selain sebatian yang dinyatakan di atas, sebatian lain dengan kapasiti perencatan carboxylesterase juga telah dilaporkan. Wang et. al memperoleh glikosida fenolik dan monoterpenoid daripada akar Euphorbia bracteolate, kesemuanya menunjukkan kesan perencatan terhadap hCE2 oleh bioassay pendarfluor berasaskan MPN secara in vitro, dengan scopoletin perencat terkuat-7-O- -d-( 6'-galloyl)-glucopyranoside (IC50 7.17 μM) [61]. Shikonin, sebatian naphthoquinone semula jadi yang berasal daripada herba Lithospermumerythrorhizon, digunakan secara meluas untuk pelbagai aktiviti farmakologinya. Kajian terbaru menunjukkan bahawa shikonin menghalang aktiviti CE2 dengan ketara apabila FD dan NCEN digunakan sebagai substrat [62]. Penyiasatan kimia terhadap akar Euphorbia ebracteolate mengenal pasti lapan belas diterpenoid dan glikosida dan kebanyakannya menunjukkan kesan perencatan sederhana terhadap hCE2 [63]. Kajian terbaru menunjukkan bahawa sesetengah tanshinone adalah perencat hCE yang kuat terhadap kedua-dua hCE1 dan hCE2 in vitro, seperti tanshinone IIA dan tanshinone I. Sementara itu, keupayaan mereka untuk menjejaskan perencatan intraselular hCE2 telah diuji menggunakan 4-methylumbelliferone acetate ({{20 }}MUA) sebagai substrat. Dengan menggunakan sel yang menyatakan hCE2, tanshinone IIA dan tanshinone I telah dibuktikan boleh mengurangkan kepekaan sel kepada CPT-11, kerana mengurangkan pengeluaran SN-38 [53]. Kerja baru-baru ini menunjukkan bahawa tanshinone IIA, tanshinone I, dihydrotanshinone, dan cryptotanshinone adalah semua perencatan hCE yang tidak dapat dipulihkan dan boleh menyahaktifkan CE manusia dalam kedua-dua sistem kultur sel dan in vitro dan boleh memodulasi metabolisme oseltamivir ubat yang telah disterilkan [64].

Kesimpulan dan perspektif masa depan

Sepanjang dekad yang lalu, peranan utama hCE dalam hidrolisis pelbagai ester endogen dan xenobiotik telah disiasat dengan baik. Memandangkan peranan penting hCEs dalam kedua-dua metabolisme endogen dan xenobiotik, adalah perlu untuk menilai kesan pengawalseliaan ubat klinikal dan ubat herba pada hCE, dan untuk meramalkan potensi kesan yang bermanfaat atau tidak diingini dari interaksi herba-endobiotik atau herba-herba yang berkaitan dengan hCEs. interaksi dadah (HDI). Sepanjang sepuluh tahun yang lalu, ahli biokimia telah membuat satu kejayaan besar dalam pembangunan optik praktikal dan khusus

substrat untuk mengesan hCE1 atau hCE2 dalam sistem biologi yang rumit [66-69], yang sangat memudahkan penyaringan dan pencirian pemprosesan tinggi bagi modulator hCE1 (seperti perencat, inaktivator, simulator dan inducer) dan penyiasatan lanjut ke atas HDI yang berkaitan dengan hCE. . Dengan substrat probe ini di tangan, ujian perencatan atau induksi ekstrak herba atau herba yang terdapat pada hCE dalam penyediaan tisu atau sistem hidup boleh dijalankan dengan cara yang lebih mudah dan cekap. Sehingga kini, pelbagai ekstrak herba dan kandungan herba telah ditemui dengan aktiviti perencatan hCEs. Walau bagaimanapun, kebanyakan penyiasatan terdahulu mengenai perencatan hCEs telah dijalankan dalam mikrosom hati, dan keupayaan semua herba yang dilaporkan menyasarkan hCEs intraselular dan potensinya terhadap hCE dalam sistem hidup belum disiasat dengan baik. Oleh itu, adalah perlu untuk membina kaedah yang lebih praktikal untuk pemeriksaan dan pencirian kesan perencatan herba yang menyasarkan hCE intraselular dalam sistem hidup atau dalam vivo [70]. Bagi ekstrak herba dengan aktiviti perencatan hCE yang kuat, adalah perlu untuk mengenal pasti perencat semula jadi utama daripada herba. Dalam kes ini, analisis cap jari kimia harus digunakan dalam kombinasi dengan ujian perencatan berasaskan pendarfluor, strategi sedemikian telah berjaya digunakan untuk mengenal pasti dan mencirikan perencat hCE2 yang berlaku secara semula jadi dalam beberapa ubat herba [55]. Tambahan pula, untuk lebih meramalkan HDI berkaitan hCE yang berkaitan secara klinikal, adalah sangat perlu untuk menjalankan ekstrapolasi in vitro-in vivo (IVIVE) menggunakan data yang boleh dipercayai tentang kedua-dua manusia dan perencat hCEs, termasuk parameter fisiologi pesakit tertentu, farmakokinetik. data, dan pemalar perencatan perencat hCEs utama dalam tisu manusia. Diambil bersama, panggilan data yang tersedia pada masa ini untuk kajian yang lebih mendalam tentang interaksi herba-endobiotik yang berkaitan dengan hCEs atau interaksi herba-ubat (HDI), seperti fungsi biologi hCE dalam metabolisme endogen, kaitan hCE dengan penyakit manusia, tindak balas perencat hCE pada CE mamalia daripada pelbagai spesies, serta interaksi antara hCE dan ligannya. Semua kajian ini akan sangat membantu untuk penyiasatan lanjut mengenai HDI berkaitan hCE dan kemungkinan akibatnya.

Rujukan

1. Fang ZZhang YY, Wang XL, et al. Pengaktifan bio juzuk herba: makluman mudah dalam sistem kompleks.Pakar Pendapat.Metab Ubat.Toksikol.2011;7:989-1007.

2. Hanlon JT, Sloane RJ, Pieper CF, et al. buruk . Tindakbalas Dadah(ADR)dikaitkan dengan Interaksi Dadah-Ubat dan Penyakit Dadah dalam Pesakit Luar Warga Emas Yang Lemah, J Am Geriatr Soc 2010;58:166-166.

3. Hu ZP, Yang XX, Ho PCL, et al.interaksi herba-ubat -Tinjauan literatur, Dadah 2005;65:1239-1282.

4. Izzo AA. Interaksi herba-ubat: gambaran keseluruhan bukti klinikal, Fund Clin Pharmacol 2005;19:1-16.

5. Schreck I, Yasuda S, Beck S, et al. Penilaian Induksi Enzim Cyp450 dalam Hepatosit Manusia Segar: Membandingkan Garis Panduan Fda dan Ema Ddi Metab Dadah Rev2015;47:127-128.

6. Barberan O, Ijaali I, Dubus E, et al.Ramalan interaksi ubat-ubatan berasaskan perencatan menggunakan asas pengetahuan ADME/DDI (R) auriscope daripada data in vitro dan in vivo. Kajian kes mengenai FDA disyorkan dalam substrat probe vivo, Drug Metab Rev 2006;38:79-80.

7. Fu SN, Yang L, Li P, et al. Metabolisme lipid yang menyimpang mengganggu homeostasis kalsium menyebabkan tekanan retikulum endoplasma hati dalam obesiti, Nature 2011;473:528-531.

8. Dominguez E.Galmozzi A, Chang JW, et al. Pemprofilan fenotip dan berasaskan aktiviti bersepadu memautkan Ces3 kepada obesiti dan diabetes, Nat Chem Biol 2014;10:113-121.

9. Wang DD.Zou LW, Jin Q.et al. Carboxylesterases manusia: tinjauan komprehensif. Acta Pharmaceutica Sinica B2018.85)699-712.

10. Zhu HJ, Wang XW, Gawronski BE, et al. Carboxvylesterase I sebagai Penentu Metabolisme dan Pengaktifan Clopidogrel, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2013;344:665-672.

11. Neuvonen M,Tarkiainen EK, Tornio A,etal.Kesan Varian Genetik pada Ekspresi Gen Carboxylesterase 1, dan Farmakokinetik Clopidogrel dan Kesan Antiplatelet, Basic Clin Pharmacol 2018;122:341-345.

12.Shao H,Lu J, Xu YT, et al.Potensi Interaksi Metabolik antara Clopidogrel dan Agen Antidiabetik Sulfonylurea: Kesan pada Bioaktivasi Clopidogrel, Farmakologi 2016;97:18-24.

13. Zou JJ, Ding L. Tan J, et al. Farmakokinetik clopidogrel dalam sukarelawan Cina yang sihat Pharmazie 2012;67:792-794.

14. Zhu YO, Zhou J.Pengenalpastian Penglibatan Penting dan Peranan Mekanistik CYP3A4/5 dalam Bioactivation Clopidogrel.Acs Med Chem Lett 2012;3:844-849.

15.Lokiec F, Canal P, MathieuBoue A,et al. Metabolisme CPT-11 dalam darah, hempedu dan air kencing dalam pesakit kanser,Eur JCancer 1995;31A:947-947.

16. Yano H, Kayukawa S, Iida S, et al. Ekspresi berlebihan carboxylesterase-2 menghasilkan keberkesanan perencat topoisomerase I, irinotecan(CPT11). untuk pelbagai myeloma, Cancer Sci 2008;99:2309-2314.

17. Anehnya M, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Carboxylesterase manusia yang dipertingkatkan untuk terapi enzim/prodrug dengan CPT-11, Cancer Gene Ther 2008;15:183-192.

18. Tobin PJ, Seale P, Lee S, et al. Metabolisme in vitro irinotecan (CPT-11) oleh carboxylesterase dan beta-glucuronidase dalam tumor kolorektal manusia.,J Clin Oncol 2005;23:283s-283s.

19. Wang DD, Jin Q, Zou LW, et al. Sensor bioluminesen untuk pengesanan sangat selektif dan sensitif karboksilesterase manusia 1 dalam sampel biologi kompleks, Chem Commun 2016; 52:3183-3186.

20. Feng L, Liu ZM, Xu L, et al. Siasatan pendarfluor panjang gelombang panjang yang sangat selektif untuk pengesanan karboksilesterase manusia 2 dan aplikasi bioperubatannya, Chem Commun 2014; 50:14519-14522.

21. Feng L, Liu ZM, Hou J, et al. Siasatan ESIPT pendarfluor yang sangat selektif untuk pengesanan Human carboxylesterase 2 dan aplikasi biologinya, Biosens Bioelectron 2015; 65:9-15.

22. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Siasatan Pendarfluor Nisbah Dua Foton untuk Pengimejan Carboxylesterase 2 dalam Sel Hidup dan Tisu, Acs Appl Mater Inter 2015; 7:28474-28481.

23. Potter PM, Wolverton JS, Morton CL, et al. Domain penyetempatan selular arnab dan carboxylesterase manusia: Pengaruh pada metabolisme irinotecan (CPT-11) oleh enzim arnab, Cancer Res 1998;58:3627-3632.

24. Sanghani SP, Sanghani PC, Schiel MA, et al. Carboxylesterases Manusia: Kemas Kini tentang CES1, CES2, dan CES3, Protein Peptide Lett 2009; 16:1207-1214.

25. Satoh T, Hosokawa M. Struktur, fungsi dan peraturan karboksilesterases, Chem-Biol Interact 2006; 162:195-211.

26. Ross MK, Gagak JA. Carboxylesterases Manusia dan peranannya dalam metabolisme xenobiotik dan endobiotik, J Biochem Mol Toxic 2007; 21:187-196.

27. Hosokawa M. Struktur dan sifat pemangkin isozim carboxylesterase yang terlibat dalam pengaktifan metabolik prodrugs, Molecules 2008; 13:412-431.

28. Imai T, Ohura K. Peranan Carboxylesterase Usus dalam Penyerapan Oral Prodrugs, Curr Drug Metab 2010; 11:793-805.

29. Xu YJ, Zhang CL, He WX, et al. Peraturan Xenobiotik dan Endobiotik pada Carboxylesterases: Kajian Komprehensif, Eur J Drug Metab Ph 2016; 41:321-330.

30. Thomsen R, Rasmussen HB, Linnet K. Metabolisme Ubat In Vitro oleh Human Carboxylesterase 1 dengan Fokus pada Perencat Enzim Penukaran Angiotensin, Ubat Metab Rev 2014; 45:192-193.

31. Takahashi S, Katoh M, Saitoh T, et al. Allosteric Kinetics of Human Carboxylesterase 1: Perbezaan Spesies dan Kebolehubahan Antara Individu, J Pharm Sci-Us 2008; 97:5434-5445.

32. Shi J, Wang XW, Nguyen J, et al. Sacubitril diaktifkan secara terpilih oleh carboxylesterase 1 (CES1) dalam hati dan pengaktifan dipengaruhi oleh variasi genetik CES1, Faseb Journal 2016; 30.

33. Sun ZJ, Murry DJ, Sanghani SP, et al. Methylphenidate dihidrolisiskan secara stereoselektif oleh karboksilesterase manusia CES1A1, J Pharmacol Exp Ther 2004; 310:469-476.

34. Lv X, Wang DD, Feng L, et al. Tindak balas penanda yang sangat selektif untuk mengukur aktiviti karboksilesterase manusia 1 dalam sampel biologi kompleks, RSC Adv 2016; 6:4302-4309.

35. Higuchi R, Fukami T, Nakajima M, et al. Prilocaineand Lidocaine-Induced Methemoglobinemia disebabkan oleh Human Carboxylesterase-, CYP2E1-, dan CYP3A4-Mediated Metabolic Activation, Drug Metabolism and Disposition 2013; 41:1220-1230.

36. Parker RB, Hu ZY, Meibohm B, et al. Kesan Alkohol pada Metabolisme Dadah Carboxylesterase Manusia, Farmakokinetik Clin 2015; 54:627-638.

37. Zhang J, Burnell JC, Dumaual N, et al. Pengikatan dan hidrolisis meperidine oleh hati manusia carboxylesterase hCE-1, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 1999; 290:314-318.

38. Quinney SK, Sanghani SP, Davis WI, et al. Hidrolisis capecitabine kepada 5'-deoxy-5-fluorocytidine oleh carboxylesterases manusia dan perencatan oleh loperamide, The Journal of pharmacology and experimental therapeutics 2005; 313:1011-1016.

39. Hatfield MJ, Tsurkan L, Hyatt JL, et al. Analisis biokimia dan molekul hidrolisis pengantaraan carboxylesterase bagi kokain dan heroin, Brit J Pharmacol 2010; 160:1916-1928.

40. Williams ET, Jones KO, Ponsler GD, et al. Biotransformasi prasugrel, thienopyridine baru prodrug, oleh carboxylesterases 1 dan 2 manusia, Drug Metab Dispos 2008; 36:1227-1232.

41. Fukami T, Takahashi S, Nakagawa N, et al. Penilaian In Vitro Kesan Perencatan Ubat Antidiabetik dan Antihiperlipidemik terhadap Aktiviti Carboxylesterase Manusia, Metabolisme Dadah dan Pelupusan 2010; 38:2173-2178.

42. Watanabe A, Fukami T, Nakajima M, et al. Arylacetamide Deacetylase Manusia Adalah Enzim Utama dalam Hidrolisis Flutamide, Metabolisme Dadah dan Pelupusan 2009; 37:1513-1520.

43. Pratt SE, Durland-Busbice S, Shepard RL, et al. Carboxylesterase Manusia-2 Menghidrolisis Prodrug of Gemcitabine (LY2334737) dan Memberi Sensitiviti Prodrug kepada Sel Kanser, Clin Cancer Res 2013; 19:1159-1168.

44. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Persatuan genotip carboxylesterase 1A dengan farmakokinetik irinotecan dalam pesakit kanser Jepun, jurnal British farmakologi klinikal 2010; 70:222-233.

45. Yoshimura M, Kimura T, Ishii M, et al. Polimorfisme berfungsi dalam gen carboxylesterase1A2 (CES1A2) melibatkan tapak pengikat protein 1 (Sp1) khusus, Komunikasi penyelidikan biokimia dan biofizik 2008; 369:939-942.

46. ​​Tang M, Mukundan M, Yang J, et al. Ejen antiplatelet aspirin dan clopidogrel dihidrolisiskan oleh carboxylesterases yang berbeza, dan clopidogrel adalah transesterifikasi dengan kehadiran etil alkohol, Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics 2006; 319:1467-1476.

47. Shi J, Wang XW, Eyler RF, et al. Persatuan Pengaktifan Oseltamivir dengan Jantina dan Polimorfisme Genetik Carboxylesterase 1, Asas

Clin Pharmacol 2016; 119:555-561.

48. Kubo T, Kim SR, Sai K, et al. Pencirian fungsian bagi tiga polimorfisme nukleotida tunggal yang berlaku secara semula jadi dalam pengekodan gen CES2 carboxylesterase 2 (HCE-2), Metabolisme Dadah dan Pelupusan 2005; 33:1482-1487.

49. Sai K, Saito Y, Tatewaki N, et al. Persatuan genotip carboxylesterase 1A dengan farmakokinetik irinotecan dalam pesakit kanser Jepun, jurnal British farmakologi klinikal 2010; 70:222-233.

50. Nemoda Z, Angyal N, Tarnok Z, et al. Polimorfisme gen Carboxylesterase 1 dan tindak balas metilfenidat dalam ADHD, Neuropharmacology 2009; 57:731-733.

51. Xu G, Zhang WH, Ma MK, et al. Karboksilesterase manusia 2 biasanya dinyatakan dalam tisu tumor dan dikaitkan dengan pengaktifan irinotecan, Penyelidikan Kanser Klinikal 2002; 8:2605-2611.

52. Liu YJ, Li SY, Hou J, et al. Pengenalpastian dan pencirian perencat semulajadi terhadap carboxylesterase 2 manusia dalam Kulit Akar Mulberi Putih, Fitoterapia 2016; 115:57-63.

53. Hatfield MJ, Tsurkan LG, Hyatt JL, et al. Modulasi Metabolisme Ubat Terester oleh Tanshinones daripada Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), Jurnal Produk Semula Jadi 2013; 76:36-44.

54. Gorman GS, Coward L, Darby A, et al. Kesan suplemen herba ke atas bioaktivasi agen kemoterapi, J Pharm Pharmacol 2013; 65:1014-1025.

55. Li YG, Hou J, Li SY, et al. Fructus Psoraleae mengandungi sebatian semula jadi dengan kesan perencatan yang kuat terhadap carboxylesterase 2 manusia, Fitoterapia 2015; 101:99-106.

56. Weng ZM, Ge GB, Dou TY, et al. Kajian perhubungan pencirian dan struktur-aktiviti flavonoid sebagai perencat terhadap karboksilesterase manusia 2, Kimia Bioorganik 2018; 77:320-329.

57. Wang YQ, Weng ZM, Dou TY, et al. Nevadensin ialah perencat terpilih secara semula jadi bagi karboksilesterase manusia 1, Int J Biol Macromol 2018; 120:1944-1954.

58. Sun DX, Ge GB, Dong PP, et al. Tingkah laku perencatan bahan-bahan Fructus psoraleae terhadap carboxylesterase manusia 1 (hCES1), Xenobiotica 2016; 46:503-510.

59. Zhuang S, Wang H, Ding K, et al. Interaksi penstabil UV benzotriazole dengan albumin serum manusia: Cerapan atom yang didedahkan oleh biosensor, spektroskopi dan simulasi dinamik molekul, Chemosphere 2016; 144:1050-1059.

60. Gagak JA, Herring KL, Xie S, et al. Perencatan aktiviti carboxylesterase THP1 monosit/makrofaj dan rekombinan karboksilesterase manusia 1 oleh oksisterol dan asid lemak, Bba-Mol Cell Biol L 2010; 1801:31-41.

61. Wang AH, Huo XK, Feng L, et al. Glikosida fenolik dan monoterpenoid daripada akar Euphorbia ebracteolate dan bioaktivitinya, Fitoterapia 2017; 121:175-182.

62. Yoon KJ, Qi J, Remack JS, et al. Pembangunan prodrug etoposide untuk terapi antitumor dwi prodrug-enzim, Molecular Cancer Therapeutics 2006; 5:1577-1584.

63. Wang AH, Tian XG, Cui YL, et al. Diterpenoid daripada akar Euphorbia ebracteolate dan kesan perencatannya pada carboxylesterase 2 manusia, Fitokimia 2018; 146:82-90.

64. Hatfield MJ, Pengikat RJ, Gannon R, et al. Perencatan Tak Boleh Balik Karboksilesterase Manusia oleh Tanshinone Anhydride Diasingkan daripada Salvia miltiorrhiza ("Danshen"), J Nat Prod 2018.

65. Mai ZP, Zhou K, Ge GB, et al. Protostane Triterpenoids daripada Rhizome of Alisma Orientale Exhibit Inhibitory Effects on Human Carboxylesterase 2, Journal of Natural Products 2015; 78:2372-2380.

66. Wang DD, Zou LW, Jin Q, et al. Kemajuan terkini dalam penemuan perencat semulajadi terhadap carboxylesterases manusia. Fitoterapia, 2017, 117: 84-95.

67. Zou LW, Jin Q, Wang DD, et al. Perencat Carboxylesterase: kemas kini, Curr Med Chem, 2018, 25:1627-1649.

68. Ma HY, Yang JD, Hou J, et al. Metabolisme perbandingan DDAO benzoat dalam mikrosom hati daripada pelbagai spesies. Toksik dalam Vitro, 2017, 44: 280-286.

69. Jin Q, Feng L, Wang DD, et al. Siasatan pendarfluor dekat inframerah yang sangat selektif untuk carboxylesterase 2 dan aplikasi bioimagingnya dalam sel hidup dan haiwan. Bioelektron Biosens, 2016, 83: 193-199.

70. Lei W, Wang DD, Dou TY, et al. Penilaian kesan perencatan piretroid terhadap karboksilesterase manusia. Toxicol Appl Pharmacol, 2017, 321: 48-56.