Bolehkah Produk Semulajadi Mengubati Penyakit Buah Pinggang?

Isyarat redoks dalam penuaan buah pinggang dan peluang untuk campur tangan terapeutik melalui produk semula jadi

Kenalan: emily.li@wecistanche.com

Yuan-Yuan Chena,¹, Xiao-Yong Yuc,¹, Lin Chena , Nosratola D. Vazirib , Shuang-Cheng Ma^d,∗∗,

Ying-Yong Zhao^a,∗

^aPusat Pengajian Farmasi, Fakulti Sains Hayat & Perubatan, Universiti Barat Laut, No. 229 Taibai North Road, Xi'an, Shaanxi, 710069, China

^bBahagian Nefrologi dan Hipertensi, Sekolah Perubatan, Universiti California Irvine, Irvine, CA, 92897, Amerika Syarikat

^cJabatan Nefrologi, Hospital Perubatan Tradisional Cina Shaanxi, No. 2 Xihuamen, Xi'an, Shaanxi, 710003, China

^dInstitut Kebangsaan untuk Kawalan Makanan dan Dadah, Pentadbiran Makanan dan Dadah Negeri, No. 2 Tiantan Xili, Beijing, 100050, China

Kata kunci:Cistanche, Faedah cistanche, Isyarat redoks,Penyakit buah pinggang, Buah pinggang penuaan,Penyakit buah pinggang, Tekanan oksidatif,Produk semulajadi, Sasaran terapi.

ABSTRAKF

Penyakit buah pinggangadalah masalah awam yang serius dengan morbiditi dan kematian yang tinggi dalam populasi umum dan sangat melambatkan fungsi buah pinggang dengan penuaan tanpa mengira puncanya. Walaupun pelbagai strategi telah ditetapkan untuk mencegah atau memanfaatkan perkembangan penyakit, malangnya, setakat ini, terdapat kekurangan terapi yang berkesan sebahagiannya disebabkan oleh pengetahuan yang tidak mencukupi tentang mekanisme patologi yang mendasari, menunjukkan kajian yang lebih mendalam diperlukan segera. Selain itu,produk semulajadisemakin diiktiraf sebagai sumber alternatif untuk campur tangan penyakit kerana keselamatan dan keberkesanannya yang kuat, yang mungkin dieksploitasi untuk penemuan ubat baru. Dalam semakan ini, kami terutamanya menjelaskan kemajuan baharu mengenai mediator yang mungkin bersetuju untuk menyasarkan buah pinggang yang semakin tua danpenyakit buah pinggang, termasuk nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX), transforminggrowth factor- (TGF- ), sistem renin-angiotensin (RAS), faktor nuklear eritroid 2 berkaitan faktor 2 (Nrf2), reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR ), produk akhir glikasi termaju (AGEs) serta mikroRNA dan vitagen. Daripada perhatian, kami membuat kesimpulan dengan menyerlahkan beberapaproduk semulajadiyang berpotensi untuk memudahkan pembangunan rawatan baru untuk pesakit dengan pelbagaipenyakit buah pinggang.

SebagaiProduk semulajadi,Cistanchemeningkatkan fungsi buah pinggang dan melindungi buah pinggang

1. Pengenalan

Penyakit buah pinggangkekal sebagai masalah kesihatan utama dengan prevalens yang tinggi di seluruh dunia dan pelbagai proses patofisiologi terlibat dalam perkembangan [1-3]. Tekanan oksidatif adalah keadaan patologi yang penjanaan spesies oksigen reaktif (ROS) jauh melebihi kapasiti penghapusan sistem pertahanan anti-oksidan, yang memainkan peranan yang sangat penting dalam patogenesis pelbagai gangguan buah pinggang [4-6]. Memandangkan keberkesanan terapi semasa yang sedikit dan terhad untukbuah pinggangpenyakit, normalisasi ROS menggunakan campur tangan berasaskan mekanisme mewakili alternatif yang menjanjikan ke arah penangkapanpenyakit buah pinggangperkembangan [7–11].

Bukti pemasangan mendedahkan bahawa satu siri proses fisiologi yang banyak menumpukan kepada pengeluaran ROS sebelum ini diterbitkan secara terperinci, seperti pengaktifan laluan hexosamine, protein kinase C upregulation, pengubahan laluan poliol, dan hiperaktivasi sistem saraf autonomi [4,12,13]. Di sini kami hanya menekankan secara ringkas kemajuan baru-baru ini dalam mediator penjanaan ROS yang berkait rapat dengan peraturan buah pinggang dengan penuaan dan keadaan patologi demi keringkasan, termasuk nicotinamide adenine dinucleotide phosphate oxidase (NOX), mengubah faktor pertumbuhan- (TGF-). ), sistem renin-angiotensin (RAS), faktor berkaitan erythroid 2 nuklear 2 (Nrf2), reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR ), produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) serta mikroRNA dan vitagenes (Rajah 1). ROS adalah amat penting kepada perkembangan penyakit dan pemahaman yang menyeluruh tentang mediator ini akan membuka jalan kepada perkembangan pesat terapi terhadappenyakit buah pinggangkerana mereka memainkan peranan penting dalam isyarat redoks.

Rajah 1. Mekanisme molekul terutamanya dan perbincangan silang tentang isyarat redoks dalam penuaan buah pinggang danpenyakit buah pinggang. Segudang enzim menyumbang kepada penjanaan ROS, yang mana keluarga NOX mempunyai penjana khusus superoksida dan hidrogen intraselular yang sangat terlibat dalam isyarat redoks. Elemen RAS adalah amat penting untuk pengaktifan isyarat TGF- / Smad, yang memainkan peranan penting dalam penjanaan ROS melalui peraturan NOX4. Selain itu, laluan isyarat AGERAGE juga terlibat dalam perkembangan tegasan oksidatif dengan mengantarkan NOX4. Daripada perhatian, PPAR dan Nrf2 menunjukkan potensi perlindungan terhadap tekanan oksidatif melalui menghalang TGF- / Smad dan menggalakkan tindak balas anti-oksidan, masing-masing. AGT, angiotensinogen; ANG I, angiotensin I; ANG II, angiotensin II; AT1, reseptor jenis 1 angiotensin II; AT2, reseptor jenis 2 angiotensin II; ERK, kinase berkaitan isyarat ekstraselular; H O, hem oksigenase; MEK, kinase protein diaktifkan mitogen/kinase berkaitan isyarat ekstraselular; NQO1, NAD(P)H dehidrogenase (Quinone) 1; SARA, sauh smad untuk pengaktifan reseptor.

Di samping itu, beberapa ubat komersil yang diluluskan oleh FDA dilaporkan menunjukkan kesan sampingan yang serius, yang sangat menghalang penggunaan klinikal mereka, membayangkan ubat dan strategi baru diperlukan segera [14-16]. Dalam ulasan ini, kami menyerlahkan banyak produk semula jadi yang boleh menyasarkan mediator yang disebutkan di atas seperti yang ditunjukkan oleh 25-O-metilasi F [17], asid poricoic ZA [18] dan asid salvianolic A [19], yang mungkin menyediakan strategi terapeutik baru untuk rawatanpenyakit buah pinggang.

2. Pengantara novel berkaitan tekanan oksidatif dalam penyakit buah pinggang dan buah pinggang yang semakin tua

2.1. Isyarat NOX

Enzim yang banyak menyumbang kepada penjanaan ROS, yang mana keluarga NOX telah mendedikasikan penjana superoksida dan hidrogen intraselular yang terlibat dalam isyarat redoks di bawah keadaan yang sihat dan patologi [20-22]. Keluarga NOX terdiri daripada lima isoform termasuk NOX1, NOX2, NOX3, NOX4, dan NOX5, yang mempercepatkan pengeluaran ROS dalam vasculature [23-27]. Dalam senario ini, kami mengalihkan konsep kepada NOX4 adalah pemacu kritikal untuk pelbagai gangguan buah pinggang kerana NOX4 paling banyak terdapat dalam buah pinggang [28-30].

Di buah pinggang, fibrosis adalah lanjutan patologi tindak balas proses penyembuhan luka kepada kecederaan kronik atau berulang, yang mewakili laluan biasa hampir semua progresif.penyakit buah pinggangtanpa mengira etiologi, dan akhirnya boleh membawa kepada gangguan seni bina dan kehilangan fungsi [31,32]. Penyembuhan luka biasanya berlangsung melalui tiga tempoh yang bertindih sementara tetapi berbeza dari segi fungsi, termasuk fasa inflamasi awal serta fasa proliferatif.

dan fasa kematangan [31,33]. Matriks ekstraselular sementara yang diburukkan lagi oleh sitokin fibrogenik mengalami degradasi dan memudahkan pembentukan semula tisu, disregulasi atau kecederaan kronik yang berterusan membenarkan peluang yang mencukupi untuk pembentukan lesi fibrotik [34-36]. Walaupun fibrosis sebelum ini diiktiraf sebagai kemajuan yang tidak dapat dipulihkan [37], bukti yang muncul menunjukkan bahawa keadaan tertentu membenarkan resolusi fibrosis apabila penyakit yang mendasarinya.

punca fibrogenesis yang boleh dicegah telah dihapuskan [38-40]. ROS yang berasal dari NOX terlibat secara rapat dalam pelbagai fibrosis organ seperti jantung, hati, paru-paru, dan buah pinggang [41-43], terutamanya untuk NOX4 dalam lingkungan nefropati, yang diiktiraf sebagai isoform yang paling banyak dalam sel epitelium tiub proksimal buah pinggang [41-43]. 29]. Pengurangan ekspresi NOX4 dengan rawatan asid karnosik telah terbukti dapat melindungi daripada fibrosis buah pinggang yang disebabkan oleh halangan ureter unilateral, menjana api

semangat yang besar untuk sekatan NOX4 sebagai terapi yang menarik [44]. Walau bagaimanapun, kontroversi berterusan mengenai peranan penindasan NOX4 untuk mengurangkan fibrogenesis wujud kerana penghapusan NOX4 dikaitkan dengan pecutan fibrosis juga [45]. Di samping itu, ketinggian ROS boleh bertindak sebagai isyarat kuat untuk penuaan dipercepatkan [46], dan NOX4 sangat dikaitkan dengan usia lanjut kerana ia memudahkan penyembuhan luka dan pembezaan myofibroblast dalam model haiwan muda manakala memburukkan lagi fibrosis yang besar pada tikus tua. Lebih-lebih lagi, konsensus bahawa NOX4 bertindak sebagai pengantara utama disfungsi glomerular dalam lingkungan hiperglisemik melalui modulasi fumarate hydratase semakin diiktiraf sebagai mekanisme diabetes yang baru muncul.penyakit buah pinggang[47], menonjolkan kepentingan perencatan NOX4 dalam rawatan nefropati diabetik [29].

NOX juga memainkan peranan penting dalam permulaan dan perkembangan tumorigenesis [48,49] melalui pengantaraan homeostasis redoks. NOX4 menggalakkan tumorigenesis buah pinggang melalui ekspresi dan pengumpulan ekspresi faktor yang boleh disebabkan oleh hipoksia, yang dicetuskan oleh mekanisme transkrip dan pasca translasi [50]. Nota, angiogenesis mempercepat pertumbuhan tumor dan NOX4 menyumbang kepada tumorigenesis buah pinggang dengan memodulasi angiogenesis juga, menunjukkan NOX4 adalah sasaran yang berpotensi untuk eksploitasi terapeutik [51]. Walau bagaimanapun, disebabkan kajian NOX4 yang sepadan dalam kanser masih di peringkat awal, pemahaman mekanistik yang lebih mendalam mengenai NOX4 dalam tumor buah pinggang masih perlu ditentukan.

2.2. TGF- /Smad isyarat

Semasa kita memikirkan penyiasatan yang berkaitan serta meringkaskan penemuan terkumpul, secara amnya diakui bahawa tekanan oksidatif mempunyai peranan penting dalam pelbagaipenyakit buah pinggangselain persekitaran keradangan, menggariskan potensi pembasmian ROS dalam pembangunan strategi terapeutik novel [52-54]. TGF- dan ibu kecil reseptornya terhadap dekapentaplegik (Smad) adalah sangat penting untuk fibrosis buah pinggang melalui pembezaan myofibroblast dan pengumpulan sitokin radang [55]. Selain itu, bukti yang semakin meningkat mendedahkan bahawa TGF- terlibat dalam tekanan oksidatif dan NOX4 paling bertanggungjawab untuk penjanaan ROS yang disebabkan oleh TGF- -melalui lata isyarat TGF- /Smad/ROS [56,57]. Bukti yang paling menarik mengenai resolusi fibrogenesis yang dikaitkan dengan TGF- / NOX4 pada manusia diperhatikan di dalam paru-paru. Kajian pemasangan menyerlahkan bahawa NOX4 telah dikawal selia sebagai tindak balas kepada TGF- di kalangan pesakit dengan fibrosis pulmonari idiopatik [58] dan rawatan terapeutik dengan perencatan NOX4 yang dimediasi oleh peningkatan degradasi proteasomal [59] atau RNA yang mengganggu kecil [60] boleh melemahkan perkembangan fibrogenesis. . Malangnya, setakat ini, mekanisme asas TGF- dan NOX4 pada manusia dan model haiwan fibrosis buah pinggang masih sukar difahami dan penjelasan yang lebih mendalam adalah penting untuk mencegah atau memanfaatkan komplikasi buah pinggang.

2.3. RAS

Satu lagi akibat teruk ROS yang berlebihan dalam sel intrarenal ialah pengaktifan RAS dan unsur-unsur yang berkaitan [61], pemahaman yang lebih baik yang boleh memudahkan eksploitasi strategi terapeutik yang berkesan untuk pesakit denganpenyakit buah pinggang. RAS mempunyai potensi untuk mencetuskan fibrosis buah pinggang dan pengaktifan RAS diinduksi oleh ROS secara langsung atau dimediasi melalui penjanaan AGEs. Semua komponen RAS wujud dalam tisu buah pinggang, termasuk renin, angiotensinogen, enzim penukar angiotensin, angiotensin II, reseptor jenis 1 angiotensin II dan reseptor jenis 2 angiotensin II, dan fibrosis boleh mengawal angiotensin II untuk memburukkan fibrogenesis melalui rangsangan ekspresi TGF. atau memfosforilasi Smad2 dan Smad3 [55]. Daripada nota, sekatan RAS oleh penyekat reseptor angiotensin atau perencat enzim penukar angiotensin adalah ubat anti-fibrotik berkesan pertama yang terbukti berkesan untuk mengurangkan perkembangan fibrogenesis buah pinggang [62].

Selain itu, tekanan oksidatif juga terlibat dalam patogenesis kerosakan buah pinggang [63] dan pengaktifan RAS yang disebabkan oleh TGF{1}}mempamerkan potensi besar dalam perkembangan penyakit [64]. Penyelesaian kerosakan buah pinggang yang disebabkan oleh angiotensin II dan fibrosis dalam model haiwan memberikan bukti tambahan kepada fakta bahawa menahan lata isyarat RAS telah membolehkan kelangsungan hidup untuk pesakit denganpenyakit buah pinggang [65].

Cistancheuntuk merawat penyakit buah pinggang dan melindungi buah pinggang

Tekanan oksidatif/paksi RAS juga menyumbang kepada nefropati diabetik [4], menekankan kepentingan tekanan oksidatif/sekatan paksi RAS dalam rawatan pesakit dengan nefropati diabetik. Terutama, pemahaman yang teliti tentang mekanisme asas modulasi tegasan oksidatif adalah prasyarat sebelum mencapai aplikasi klinikal kerana spesies oksidan diubah secara dinamik. Selain itu, RAS, terutamanya untuk paksi reseptor jenis 1 angiotensin II/angiotensin II, mempercepatkan kerosakan buah pinggang dengan penuaan melalui penjanaan ROS [66], memberikan pandangan baharu tentang pencegahan penyakit.

2.4. Isyarat Nrf2

Nrf2, pengaktif transkripsi yang boleh diinduksi, secara amnya diiktiraf sebagai pengantara utama tindak balas detoksifikasi varian serta homeostasis redoks dan menyediakan sitoproteksi daripada tekanan oksidatif atau xenobiotik [67,68]. Tindak balas anti-oksidan dimodulasi oleh laluan isyarat Nrf2 dalam kombinasi dengan protein 1 (Keap1 yang berkaitan dengan ECH seperti Kelch), menghasilkan ekspresi tinggi siri faktor anti-oksidan untuk mengimbangi tekanan oksidatif, seperti haem oxygenase 1, glutation S-transferase dan c-glutamylcysteine ​​synthetase dll [69]. Di bawah keadaan asas, Nrf2 kebanyakannya wujud dalam sitoplasma sebagai kompleks tidak aktif sementara melalui terikat kepada Keap1, molekul penindas yang dikaitkan secara positif dengan Nrf2 ubiquitination [70], manakala alkilasi Keap1 memudahkan pengumpulan sintesis Nrf2 serta pemindahannya ke nukleus. dalam persekitaran oksidatif [70–73]. Dalam nukleus, Nrf2 bergabung dengan urutan pengawalseliaan gen yang bertanggungjawab ke atas molekul anti-oksidan dan penyahtoksin, yang dikenali sebagai unsur tindak balas elektrofil atau unsur tindak balas anti-oksidan.

Memandangkan peranan kerosakan Nrf2 dalam keradangan yang disebabkan oleh CKD dan tekanan oksidatif [74], terdapat banyak kajian menunjukkan bahawa pembangunan farmakologi yang bertujuan untuk meningkatkan ekspresi Nrf2 mungkin dieksploitasi untuk mencegah bukan sahajapenyakit buah pinggangtetapi juga pelbagai halangan patologi lain di mana tekanan oksidatif memainkan peranan yang sangat penting dalam patogenesis [4,75]. Selain itu, Xiao et al. menekankan bahawa pemulihan Nrf2 dan perencatan Keap1 secara dramatik memperbaiki kecederaan tubular yang disebabkan oleh mitophagy dalam model haiwan diabetes, menggariskan Nrf2 mungkin terapeutik berpotensi sasaran untuk kerosakan buah pinggang [76]. Tetikus nol keap1-adalah model ideal untuk menyiasat aktiviti Nrf2 kerana Keap1 menindas laluan isyarat Nrf2 dengan ketat dalam keadaan biasa, manakala tikus1-null Keap kerap mati akibat hiperkeratosis esofagus akibat hiperaktivasi Nrf2, yang sangat menyekat Siasatan Nrf2. Nasib baik, model tetikus yang baru muncul, tikus esophageal Nrf2-keap{14}}null yang rosak dan sistemik menunjukkan ekspresi Nrf2 yang tinggi disebabkan oleh kekurangan Keap1 tetapi tanpa kematian juvana atau hiperkeratosis esofagus, menyemarakkan semangat yang besar untuk pemahaman yang lebih baik tentang sitoprotektif sistem pertahanan [77].

Di samping itu, terdapat banyak kajian yang menekankan bahawa fibrosis berterusan dalam penuaan mungkin dikaitkan dengan ketidakseimbangan redoks antara Nox4 dan Nrf2 [78,79]. Kelaziman fibrosis patologi meningkat dengan usia lanjut melalui kehilangan homeostasis redoks Nox4-Nrf2 dan tikus tua menunjukkan potensi terjejas untuk pembalikan fibrosis, menekankan kepentingan pemulihan Nox4-Nrf2 dalam campur tangan terapeutik [80,81]. Walau bagaimanapun, walaupun pemeliharaan Nrf2 mungkin munasabah dalam menghalang fibrosis berterusan, terdapat kekurangan kajian yang berkaitan dengan fibrosis buah pinggang dan penggunaan klinikalnya kekal sebagai cabaran yang besar.

2.5. Isyarat PPAR

PPAR ialah faktor transkripsi yang bergantung kepada ligan yang memainkan peranan penting dalam pelbagai proses metabolik selain kesan anti-radang yang ketara [82]. Bukti yang muncul mencadangkan bahawa PPAR terlibat dalam keseimbangan redoks [83] dan agonis PPAR menunjukkan potensi perlindungan terhadap tekanan oksidatif [84]. PPAR adalah amat penting untuk mengekalkan homeostasis metabolik buah pinggang, kecacatan yang memburukkan lagi nefropati/fibrosis buah pinggang, menunjukkan pemeliharaan PPAR mungkin diteruskan untuk eksploitasi farmaseutikal. Selain itu, PPAR berinteraksi dengan TGF- 1 juga. TGF- 1 boleh mengecilkan PPAR melalui miR-130a/301b dalam sel otot licin vaskular, manakala PPAR menghalang metabolisme glukosa melalui pengantaraan TGF- 1/Smad3, membayangkan PPAR adalah sasaran yang menjanjikan dengan janji tertentu untuk menamatkan fibrogenesis [62].

Kecuali faktor-faktor yang disebutkan di atas, Klotho, protein anti-penuaan terutamanya dinyatakan dalam buah pinggang, adalah gen sasaran PPAR yang berkait rapat dengan perkembangan dan perkembanganpenyakit buah pinggang[85], yang menjadikan usia lanjut lebih boleh dicegah daripada tidak dapat dielakkan. Buah pinggang yang semakin tua terdedah kepada pelbagai kerosakan buah pinggang [86] dan PPAR telah memainkan peranan penting untuk pelbagai tindak balas keradangan yang berkaitan dengan usia termasukpenyakit buah pinggang[87]. Kebarangkalian untuk menanggung kecederaan buah pinggang adalah lebih tinggi dalam model haiwan atau pesakit dengan kehilangan Klotho dan pemeliharaan Klotho boleh melindungi buah pinggang daripada pelbagai persekitaran patologi [85], menonjolkan kepentingan campur tangan Klotho dalam pembangunan strategi terapeutik. Walau bagaimanapun, walaupun agonis PPAR telah ditunjukkan untuk membalikkan atau mencegah kerosakan buah pinggang, masih terdapat kekurangan ujian klinikal rawak untuk menjelaskan lagi keselamatan dan keberkesanan molekul ini, yang sangat melambatkan penggunaannya.

2.6. AGEs

AGEs dan reseptor untuk AGEs (RAGE) tidak dapat dipisahkan terlibat dalam keradangan buah pinggang dan tekanan oksidatif [88]. Hiperglikemia kronik atau berterusan membawa kepada ikatan kovalen bukan enzimatik siri karbohidrat seperti yang ditunjukkan oleh glukosa, kepada lipid dan protein dalam proses fisiologi yang dikenali sebagai glikasi [89]. Produk glikasi yang terbentuk dalam jangka pendek boleh bergabung untuk menghasilkan struktur bersilang yang diiktiraf sebagai AGE. Lipid dan protein yang diubah suai ini berkait rapat dengan RAGE dan mencetuskan lata isyarat di mana penjanaan ROS dan faktor nuklear-κB (NF-κB) diaktifkan. Di samping itu, terdapat kitaran ganas kerana NF-κB boleh mengimbangi ekspresi RAGE juga, mempercepatkan sitokin dan sintesis ROS lagi [90].

Pelbagai kajian menekankan bahawa tekanan oksidatif adalah etiologi utama nefropati diabetik [4], dan laluan isyarat AGE-RAGE memainkan peranan penting dalam patogenesis melalui memburukkan lagi generasi ROS [91], yang telah diiktiraf sebagai salah satu daripada lima selular dan molekul. mekanisme isyarat redoks dalam komplikasi diabetes [4]. Di samping itu, perencatan AGE atau kalah mati RAGE secara mendadak boleh melemahkan kerosakan buah pinggang yang disebabkan oleh mekanisme molekul redoks serta pengeluaran banyak sitokin pro-radang [92], membayangkan campur tangan paksi AGE-RAGE-ROS mungkin disiasat untuk mencegah atau memanfaatkan nefropati diabetik. melalui mengurangkan tekanan oksidatif. Malangnya, setakat ini, proses tepat AGE/RAGE pada penjanaan ROS masih sukar difahami kerana penyiasatan yang sangat terhad, tetapi terdapat bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa isyarat AGE-RAGE menyumbang banyak kepada pengaktifan NOX [19].

Selain daripada faktor-faktor yang disebutkan di atas, overexpression AGE dikaitkan dengan perkembangan bukan diabetes bagi gangguan buah pinggang juga, seperti obesiti [93] dan usia lanjut [94]. Kalah mati RAGE boleh memudahkan pemulihan kerosakan, menekankan kepentingan sekatan RAGE sebagai pendekatan terapeutik yang berpotensi [94,95]. Sebagai perhatian, walaupun fakta bahawa pengurangan RAGE telah memainkan peranan penting untuk melindungi daripada obesiti dan penuaan pada tikus adalah munasabah, kajian yang lebih mendalam masih perlu ditentukan kerana model haiwan yang ada selalunya tidak dapat mengimbas sepenuhnya penyakit manusia yang berkaitan, dan dengan itu menjanjikan terapi yang membawa kepada regresi laknat mungkin tidak secara langsung diterjemahkan ke dalam strategi pada manusia.

2.7. MikroRNA

Kajian fungsional telah menunjukkan bahawa disregulasi mikroRNA adalah penyebab dalam pelbagai penyakit, dengan mikroRNA bertindak sebagai pengaktif atau penindas, dan wawasan tentang peranan mikroRNA dalam perkembangan penyakit telah menjadikan mikroRNA sasaran yang menarik untuk modaliti terapeutik [96-99]. Di sini, kami hanya menyerlahkan mikroRNA-21, -205 dan -153 yang memainkan peranan penting dalam gangguan buah pinggang.

Banyak kajian menunjukkan bahawa mikroRNA-21 menyumbang kepada patogenesis fibrosis dalam pelbagai organ seperti yang ditunjukkan oleh buah pinggang melalui pengantaraan laluan metabolik yang mempunyai kepentingan yang ketara kepada pengeluaran ROS serta penjanaan ATP dan isyarat keradangan [100], manakala mikroRNA Perencatan atau kalah mati -21 boleh melindungi daripada fibrogenesis sebagai tindak balas kepada kecederaan buah pinggang [101]. Selain itu, mikroRNA yang berkaitan dengan fibrosis-21 ialah mikroRNA yang paling dikawal selia dalam model haiwan pemindahan buah pinggang alogenik, pertentangan yang mempunyai kesan yang baik terhadap disregulasi allograf buah pinggang kronik, yang menonjolkan pembungkaman mikroRNA mungkin merupakan pilihan terapeutik yang menjanjikan pada pesakit yang mengikuti buah pinggang. pemindahan melalui menghentikan perkembangan disfungsi allograft buah pinggang kronik [102]. Walau bagaimanapun, konsensus yang timbul bahawa kedua-dua ekspresi berlebihan dan penindasan mikroRNA-21 boleh mempercepatkan basal, serta respirasi mitokondria maksimum, semakin diiktiraf [103], yang agak berbeza daripada penyiasatan sebelumnya. Secara kolektif, setakat ini, terdapat kekurangan kajian yang berkaitan tentang tahap optimum mikroRNA-21 dalam penggunaan klinikal, dan keberkesanan terapeutik pembungkaman mikroRNA-21 dalam manusia kekal sebagai cabaran yang luar biasa kerana keadaan yang teruk. penyiasatan terhad.

Pengurangan mikroRNA-205 dalam sel terdedah kepada tekanan oksidatif, suplemen yang mengurangkan kerosakan buah pinggang, mencadangkan mikroRNA-205 mungkin merupakan sasaran terapeutik baru untuk kecederaan buah pinggang akut dan kronikpenyakit buah pinggang[104]. Anehnya, ini adalah satu-satunya masa mikroRNA-205 telah dikaji dalam sel tubular renal di bawah tekanan oksidatif, dan keberkesanan mikroRNA-205 dalam membalikkan kerosakan buah pinggang masih perlu ditentukan. Liu et al. Isyarat redoks akibat Pb yang ditemui dalam buah pinggang tikus telah dilemahkan oleh rawatan ekstrak procyanidin biji anggur melalui pengaktifan laluan isyarat Nrf2 dan penindasan mikroRNA-153 buat kali pertama [105], memberikan pandangan baharu tentang pencegahan dan regresi akibat Pb nefrotoksisiti. Malangnya, walaupun anti-pengoksidaan procyanidin biji anggur dalam mengurangkan kecederaan buah pinggang telah disahkan lagi dalam satu siri kajian, potensi perencatan mikroRNA-153 jarang dilindungi, yang sangat menghalang penggunaan klinikalnya [106].

2.8. Vitagenes

Tekanan oksidatif boleh menyumbang kepada penuaan buah pinggang danpenyakit buah pinggangmelalui modulasi sistem vintaj. Sistem Vitagene bertanggungjawab untuk penjanaan protein kejutan haba sitoprotektif dan melindungi daripada tekanan oksidatif dengan bertindak sebagai sistem redoks intraselular terpenting [107]. Isyarat redoks menumpukan banyak kepada kemerosotan kognitif [108,109] dan terapeutik yang disasarkan yang bertujuan untuk menyekat perubahan berkaitan usia boleh memudahkan hasil klinikal serta manfaat kelangsungan hidup [110,111]. Bukti pemasangan telah menjelaskan peranan vintaj yang tidak dijangka dalam pengantaraan penyakit penuaan dan neurodegeneratif yang diberikan oleh protein kejutan haba [112], yang secara dramatik mengembangkan persenjataan kami melangkaui strategi tradisional untuk memenangi lebih banyak pertempuran menentang usia lanjut.

Memandangkan hubungan ketara pemulihan vintaj dan kelangsungan hidup jangka panjang dalam penyakit neurodegeneratif dengan mengurangkan kerosakan selular yang disebabkan oleh radikal bebas [112-114], adalah sangat munasabah untuk membuat postulat bahawa vintaj yang menyasarkan secara terapeutik menggambarkan paradigma baru dalam modaliti anti-oksidan, yang boleh membantu pemahaman kita antara isyarat redoks dan penuaan buah pinggang. Malangnya, setakat ini, terdapat kekurangan pengetahuan yang mencukupi tentang vintajpenyakit buah pinggangmemandangkan pandangan dominan terhadap kesan anti-oksidatif vintaj amat membebankan penyakit neurodegeneratif. Oleh itu, penyiasatan yang lebih mendalam dijangka berkembang ke arah pembangunan terapeutik untuk campur tangan gangguan buah pinggang.

3. Peluang terapeutik untuk produk semula jadi dalam penuaan buah pinggang dan penyakit buah pinggang

Produk semulajadidan metabolit sekundernya yang berkaitan telah terbukti menjadi tanah yang subur untuk penemuan ubat dan eksploitasi farmaseutikal [31,62,115]. Selain itu, kemajuan terkini platform analitik yang berkuasa berdasarkan genomik, proteomik, dan metabolomik serta bioinformatik telah digunakan di mana-mana untuk mendedahkan bioaktiviti pelbagaiproduk semulajadi[116–119]. Badan kajian yang semakin meningkat menyokongnyaproduk semulajadiharus dikaji semula kerana kesan sampingan ubat komersil yang ada membawa risiko dan mengehadkan penggunaannya dengan teruk. Kira-kira separuh daripada ubat yang diluluskan oleh FDA dari 1981 hingga 2014 telah diiktirafproduk semulajadidan derivatifnya [120]. Dalam senario ini, kami menunjukkan satu siri sebatian yang diasingkan daripadaproduk semulajadidengan potensi terapeutik pada pesakit dengan buah pinggang penuaan danpenyakit buah pinggangdengan mengganggu pengantara yang disebutkan di atas (Jadual 1).

Nefropati diabetik sangat terlibat dalam etiologi peringkat akhirpenyakit buah pinggang, dan strategi terapeutik untuk menghalang perkembangannya kekal terhad [16,121]. Walaupun mekanisme isyarat molekul yang menyumbang kepada perkembangan nefropati diabetik telah dijelaskan, pelbagai agen nefroprotektif dengan masa depan yang menjanjikan telah gagal dalam ujian klinikal, menggariskan pemahaman yang tidak mencukupi tentang laluan patologi [122]. Di samping itu, tekanan oksidatif memainkan peranan penting dalam patogenesis nefropati diabetik dan pemahaman yang menyeluruh tentang tekanan oksidatif boleh membuka jalan untuk kemajuan agen terapeutik terhadap nefropati diabetik [4]. Penemuan penting daripadaproduk semulajaditerhadap nefropati diabetik telah diterangkan [123,124]. Scutellarin [125] serta Schisandrin B [126] dan ekstrak Myrciaria cauliflora [127] boleh mengurangkan nefropati diabetik dengan mengaktifkan Nrf2 atau menghalang laluan isyarat RAS. Moutan Cortex mempunyai kesan terapeutik terhadap disregulasi buah pinggang melalui TGF- pada tikus dengan nefropati diabetik [128]. Selain itu, AGE-RAGE juga terlibat secara rapat dalam perkembangan nefropati diabetik, dan diphlorethohydroxycarmalol, polifenol yang diasingkan daripada Ishige Okamura, mengurangkan kerosakan buah pinggang dengan menghalang penjanaan AGE dalam sel HEK, yang mungkin digunakan sebagai agen terapeutik yang berpotensi pada pesakit diabetes. nefropati [129]. Hou et al. menunjukkan bahawa asid Salvianolic A menghalang nefropati diabetik dengan menahan AGE-RAGE-NOX4 dengan keselamatan yang disahkan buat kali pertama [19], yang secara dramatik mempercepatkan kemajuan penemuan ubat kerana pelbagai sebatian mengenai perencatan AGE-RAGE dan regresi nefropati diabetes telah ditarik balik daripada ujian klinikal kerana keselamatannya yang tidak memuaskan [130]. Resveratrol [131,132], kaempferitrin [133] dan chrysin [134] boleh mengurangkan kerosakan buah pinggang melalui AGE/RAGE atau Nrf2-Keap1 dalam model haiwan nefropati diabetik. Selain itu, resveratrol juga memainkan peranan penting dalam melindungi daripada fibrosis buah pinggang diabetes [135], penuaan buah pinggang [66] dan kerosakan buah pinggang [136,137] dalam model haiwan. Walau bagaimanapun, aplikasi klinikal resveratrol kekal sebagai cabaran yang besar kerana sifat farmakokinetik dan biokimia yang tidak menguntungkan, manakala konjugat resveratrol mungkin menggambarkan paradigma baru dalam pembangunan eksploitasi farmaseutikal, yang telah terbukti lebih berkesan daripada resveratrol dalam neuroblastoma manusia SH. sel SY5Y [138].

Cistancheboleh merawat penyakit buah pinggang dan meningkatkan fungsi buah pinggang

Fibrosis adalah proses kronik sebagai tindak balas kepada keradangan yang berlebihan dan kecederaan epitelium dan mewakili proses biasa hampir semua nefropati progresif [34]. Nrf2-Keap1 sangat penting kepada resolusi fibrosis dan curcumin yang bertujuan memulihkan aktiviti Nrf2 secara berkesan boleh melemahkan fibrogenesis dalam model haiwan dengan 5/6 nefrectomy [139]. TGF- dan RAS juga memainkan peranan penting dalam patogenesis fibrosis [32]. Mou et al. menunjukkan bahawa Schisandrin B boleh melambatkan fibrosis buah pinggang melalui menghalang isyarat TGF untuk kali pertama [126], memberikan bukti tambahan kepada kajian terdahulu. Kajian terdahulu kami mendapati bahawa beberapa ubat tradisional Cina diuretik, seperti Alisma Orientale (Sam.) Juzep. [140–142] dan Poria cocos (Schw.) Wolf (Polyporaceae) [143–149], menunjukkan kesan terapeutik yang baik pada fibrosis. Asid poricoic ZG dan ZH mempamerkan kesan perencatan yang kuat terhadap fibrosis buah pinggang berbanding dengan asid poricoic ZF melalui modulasi TGF- / Smad3 dan angiotensin II, yang mungkin disebabkan oleh struktur kimia yang pelbagai dalam kumpulan karboksil dan cincin enam anggota pertama [150]. Selain itu, memandangkan keberkesanan tidak lengkap penyekat RAS tradisional dalampenyakit buah pinggang, adalah amat penting untuk membangunkan terapi baru yang menyasarkan berbilang komponen RAS secara serentak. Asid poricoic ZA mengurangkan fibrosis tubulointerstitial dengan ketara dengan menghalang regulasi renin, angiotensinogen, enzim penukar angiotensin, reseptor jenis 1 angiotensin II, dan laluan TGF- / Smad [18]. Asid poricoic triterpenoids tetracyclic secolanostane ZC dan ZD dilindungi secara berkesan daripada fibrosis buah pinggang dengan menyasarkan semua komponen RAS secara serentak daripada asid poricoic triterpenoid lanostane tetracyclic ZE, menunjukkan sebatian dengan rangka secolanostance mungkin berprestasi lebih baik terhadap fibrogenesis daripada yang mempunyai rangka lanostance untuk eksploitik, Perencat RAS [151]. Selain itu, 25-O-Methylalisol F, diasingkan daripada Alisma Orientale, boleh melemahkan fibrosis tubulointerstitial dengan menyasarkan berbilang komponen RAS tanpa kesan proliferatif atau sitotoksik yang luar biasa pada sel NRK-52E, memberikan pandangan baharu tentang perkembangan novel campur tangan terapeutik terhadap fibrosis dan sekatan RAS [17].

Produk semulajadijuga terencat kronikpenyakit buah pinggang[152], kegagalan buah pinggang [153,154] dan nefrotoksisiti [155]. Salvia miltiorrhiza Bunge ialah aproduk semulajadidengan seribu tahun aplikasi klinikal [156]. Ekstrak Salvia miltiorrhiza dengan ketara boleh mengurangkan kegagalan buah pinggang kronik yang disebabkan oleh adenine melalui laluan isyarat NOX/ROS dan TGF-/Smad [157], yang menawarkan bukti tambahan untuk penggabunganproduk semulajadike dalam kajian masa depan terhadap kegagalan buah pinggang kronik. Asid poricoic A, diasingkan daripada Poria cocos, berkurangan kronikpenyakit buah pinggang[158] dan peralihan kecederaan buah pinggang akut kepada kronikpenyakit buah pinggangdengan mengawal selia lata isyarat Nrf2 [159]. Ergone, sebatian utama Polyporus umbellatus, menghentikan kerosakan tiub dan seterusnya menghalang fibrosis tubulointerstitial dengan menyekat transduser isyarat TGF [160]. Tambahan pula, beban pelbagai penyakit yang dikaitkan dengan pencemaran logam berat menjadi masalah kesihatan global [161]. Kajian bertujuan untuk menyiasat hubunganproduk semulajadiserta tekanan oksidatif dan disebabkan oleh logampenyakit buah pinggangboleh membantu pembangunan eksploitasi farmaseutikal. Liu et al. menunjukkan bahawa ekstrak procyanidin biji anggur mempunyai potensi untuk mengurangkan tekanan oksidatif akibat Pb melalui penindasan mikroRNA-153 dan mengaktifkan laluan isyarat Nrf2 buat kali pertama, menyediakan sasaran terapeutik baharu untuk nefrotoksisiti akibat Pb [105]. Malangnya, walaupun ekstrak Salvia miltiorrhiza dan procyanidin biji anggur telah membolehkan pesakit yang mengalami kegagalan buah pinggang kronik dan nefrotoksisiti, terdapat kekurangan pengetahuan yang mencukupi tentang bahan aktif dan potensi kesan buruknya, yang sangat menyekat penggunaan klinikal.

Faedah cistanchebuah pinggang

4. Penutup

Penyakit buah pinggangadalah beban global yang sangat menghalang fungsi buah pinggang dengan penuaan tanpa mengira etiologi, dan pemahaman menyeluruh tentang mekanisme patologi boleh membenarkan penyelesaian penyakit. Tekanan oksidatif memainkan peranan penting dalam patogenesis pelbagai gangguan buah pinggang, manakala penjelasan mekanisme asas masih sukar difahami, menunjukkan kajian yang lebih mendalam diperlukan segera. Dalam ulasan ini, kami telah menjelaskan beberapa kemajuan penting dalam mediator buah pinggang penuaan danpenyakit buah pinggangyang mungkin sesuai dengan pembangunan penyasaran terapeutik, termasuk NOX, TGF-, RAS, Nrf2, PPAR, AGEs serta mikroRNA dan vitagen.

Sebagai perhatian, memandangkan kesan sampingan yang serius daripada ubat komersil sedia ada,produk semulajadisemakin diiktiraf sebagai sumber alternatif yang muncul untuk penemuan dadah. Kami menyerlahkan beberapaproduk semulajadidengan kesan terapeutik yang menonjol dalam penuaan buah pinggang danpenyakit buah pinggangdengan mengganggu faktor-faktor yang disebutkan di atas. Satu siri asid poricoic, diasingkan daripada Poria cocos, dan ekstrak Salvia miltiorrhiza telah dikaji dalam sel epitelium proksimal buah pinggang manusia. Di samping itu, kesan terapeutik diphlorethohydroxycarmalol telah disiasat dalam saluran sel buah pinggang embrio manusia juga. Terutamanya, asid porikoik tidak menunjukkan kesan sitotoksik yang luar biasa pada sel HK-2 pada dos terapeutik, menyemarakkan semangat yang besar untukproduk semulajadisebagai khazanah penemuan dadah yang menjanjikan, terutamanya dalam arena kajian anti-fibrotik. Selain itu, kejayaan baru-baru ini dalam kemajuan teknikal, yang digambarkan oleh alat pecahan berpandukan metabolomik, telah membawa semangat baru bahawa struktur bioaktifproduk semulajadiboleh disaring pada pecahan dengan bantuan pangkalan data [162], yang sebahagian besarnya mengurangkan kos pembangunan dadah. Di samping itu, diterima umum bahawa farmakokinetik songsang membantu penjelasan soalan utama dalam penemuan ubat daripada pelbagaiproduk semulajadidengan manfaat klinikal yang terbukti [163], secara mendadak memudahkan kadar bahan aktif dalam amalan klinikal sejak sebahagian besar daripadaproduk semulajadidigunakan sebagai ekstrak. Walau bagaimanapun, memandangkan fakta bahawa model haiwan yang ada tidak dapat menyusun semula penyakit manusia dengan secukupnya, rawatan berkesan semasa terhadap penyakit lain.produk semulajadidalam model haiwan mungkin

tidak secara langsung diterjemahkan ke dalam terapi pada manusia dan kajian yang berkaitan masih perlu ditentukan, yang merupakan prasyarat sebelum penggunaan klinikal.

Tidak dinafikan,produk semulajadiadalah harta karun yang berharga untuk penemuan ubat baru, sementara beberapa isu sangat menyekat perkembangan mereka. Halangan yang paling sukar ialah kekurangan ujian terkawal plasebo yang direka dengan baik, rawak dan terkawal pada manusia, yang menyukarkan untuk mencapai aplikasi klinikal. Selain itu, keselamatanproduk semulajadiadalah satu lagi isu penting sejak ituproduk semulajadidigunakan terutamanya sebagai ekstrak atau preskripsi, manakala bahan aktif jarang dilindungi. Memandangkan hakikat bahawaproduk semulajaditidak boleh digunakan pada manusia sehingga bukti klinikal yang betul, terdapat dorongan kuat untuk menggabungkan eksploitasi farmakologi dengan pengenalpastian komponen bioaktif. Sebaik sahaja halangan ini dihapuskan, menggunakanproduk semulajadisebagai sumber alternatif untuk mengeksploitasi dadah baru akan tersedia.

Cistanchemembantu merawat penyakit buah pinggang

Pengisytiharan kepentingan yang bercanggah

Penulis mengisytiharkan bahawa tidak ada konflik kepentingan.

Ucapan terima kasih

Kajian ini disokong oleh Sains Semula Jadi Kebangsaan

Yayasan China (No. 81673578, 81872985, 81603271).

Rujukan

[1] AC Webster, EV Nagler, RL Morton, et al., Penyakit buah pinggang kronik, Lancet 389 (10075) (2017) 1238–1252.

[2] X. Xu, JM Eales, A. Akbarov, et al., Pandangan molekul ke dalam kajian persatuan seluruh genom bagi ciri-ciri penentu penyakit buah pinggang kronik, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 4800.

[3] HJ MacKinnon, TJ Wilkinson, AL Clarke, et al., Perkaitan fungsi fizikal dan aktiviti fizikal dengan kematian semua sebab dan hasil klinikal yang buruk dalam penyakit buah pinggang kronik bukan dialisis: kajian sistematik, Ther Adv Chronic Dis 9 (11). ) (2018) 209–226.

[4] MK Sagoo, L. Gnudi, Nefropati diabetik: adakah terdapat peranan untuk tekanan oksidatif? Radic Percuma. biol. Med. 116 (2018) 50–63.

[5] BP Festa, Z. Chen, M. Berquez, et al., Autophagy terjejas menjembatani penyakit penyimpanan lisosom dan disfungsi epitelium dalam buah pinggang, Nat. Commun. 9 (1) (2018) 161.

[6] M. Peleli, P. Flacker, Z. Zhuge, et al., Denervasi buah pinggang melemahkan hipertensi dan disfungsi buah pinggang dalam model penyakit kardiovaskular dan buah pinggang, yang dikaitkan dengan pengurangan aktiviti NADPH dan xanthine oxidase, Redox Biol. 13 (2017) 522–527.

[7] N. Chueakula, K. Jaikumkao, P. Arjinajarn, et al., Diacerein mengurangkan kecederaan buah pinggang melalui mengurangkan keradangan dan tekanan oksidatif dalam tikus tahan insulin obes, Free Radic. biol. Med. 115 (2018) 146–155.

[8] DQ Chen, G. Cao, H. Chen, et al., Ekspresi gen dan protein dan metabolomik mempamerkan isyarat redoks yang diaktifkan dan laluan Wnt/ -catenin dikaitkan dengan disfungsi metabolit pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik, Redox Biol. 12 (2017) 505–521.

[9] J. Hu, R. Chen, P. Jia, et al., Isyarat O-GlcNAc diperkukuhkan melalui glukosamin melemahkan tekanan oksidatif dan apoptosis berikutan kecederaan buah pinggang akut akibat kontras pada tikus, Free Radic. biol. Med. 103 (2017) 121–132.

[10] H. Chen, G. Cao, DQ Chen, et al., Wawasan Metabolomik ke dalam isyarat redoks diaktifkan dan disfungsi metabolisme lipid dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik, Redox Biol. 10 (2016) 168–178.

dan sebagainya.