Kecelaruan Isyarat Kalsium Dan Perkembangan Dan Kemajuan Penyakit

Kepentingan kalsium intraselular (Ca2 plus) dalam mengawal selia fungsi biologi penting seperti pembahagian sel, motilitas sel, autofagi, apoptosis, dan transkripsi gen melalui kapasitinya sebagai utusan kedua di mana-mana adalah jelas. Walau bagaimanapun, persempadanan peranan Ca2 ditambah isyarat dalam penyakit dan perkembangan penyakit kurang ditakrifkan.

Klik untuk cistanche kapsul tubulosa untuk perlindungan saraf

Bukti terkini menunjukkan bahawa isyarat Ca2 tambah tidak berfungsi dalam gangguan neurodegeneratif seperti penyakit Alzheimer (AD), penyakit Parkinson (PD), dan penyakit Huntington (HD) [1], dengan disregulasi isyarat Ca2 ditambah juga dikaitkan dengan autoimun, asma, dan juga. kanser paru-paru. Khususnya, akibat pulmonari dari Ca2 dan homeostasis yang dinyahkawalseliakan boleh merangkumi perkembangan patologi: keradangan saluran pernafasan, penyakit paru-paru obstruktif kronik (COPD), kecederaan paru-paru akut (ALI), sindrom penyakit pernafasan akut (ARDS), dan kanser paru-paru [2] .

Walau bagaimanapun, sedikit maklumat wujud tentang peranan Ca2 intraselular ditambah fluks kepekatan bermain dalam penyakit pulmonari ini. Di sini, kami secara ringkas akan menyerlahkan pemahaman semasa kami tentang bahagian yang dimainkan oleh keabnormalan isyarat Ca2 dalam konteks penyakit paru-paru, dengan penekanan khusus terhadap peranan kemasukan Ca2 plus pemastautin endoplasma (ER) dan potensinya sebagai sasaran terapeutik untuk merawat penyakit paru-paru.

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, Ca2 plus selular adalah penting untuk fisiologi pulmonari normal serta untuk mengawal tindak balas keradangan terhadap kedua-dua pendedahan alam sekitar dan patogenik [3]. Di bawah keadaan basal, paras Ca2 plus intraselular dikawal dan dikekalkan dengan ketat. Walau bagaimanapun, apabila dirangsang dengan sewajarnya, pelepasan Ca2 tambah intrasel berlaku. Khususnya, apabila Ca2 plus dilepaskan secara tidak sesuai dari ER, pengurangan ketara Ca2 plus pemastautin ER dikaitkan dengan apoptosis selular, tindak balas pro-radang, dan disregulasi frekuensi denyutan ciliary [4].

Oleh itu, modulasi Ca2 ditambah gangguan isyarat dikaitkan dengan penyakit di seluruh badan. Sebagai perhatian, penekanan baru-baru ini telah diberikan kepada penggunaan rokok elektronik (juga dikenali sebagai e-rokok atau E-cig) atau "vaping", yang hanya menunjukkan satu vignet Ca2 ditambah isyarat dan penyakit. Kesusasteraan baru-baru ini telah membentangkan perkaitan yang meyakinkan antara penggunaan sama ada rokok mudah terbakar tradisional atau penggunaan e-rokok/vaping dan isyarat Ca2 ditambah dan disregulasinya, yang akhirnya mengakibatkan sitotoksisiti epithelia pulmonari. Secara ringkasnya, kami (dan yang lain) telah menggunakan kedua-dua model in vitro dan in vivo untuk menunjukkan bahawa pendedahan kepada cecair e-rokok (e-cecair, yang merupakan produk sebenar yang digunakan semasa proses vape) boleh meningkatkan tahap Ca2 plus sitosol dan hasilnya. dalam sitotoksisiti ketara dan/atau patologi [3,5-8].

Malah, walaupun satu kajian telah menunjukkan bahawa kemasukan Ca2 tambah berkurangan dalam epitelium bronkial perokok tradisional, yang disebabkan oleh pengurangan pengerahan Ca2 tambah yang bergantung kepada ORAI3-[3], kajian juga menunjukkan bahawa rasa e-cecair tertentu gabungan secara khusus meningkatkan paras Ca2 tambah sitosol dalam kedua-dua garisan sel epitelium bronkial manusia CALU-3 dan sel epitelium bronkial manusia terbitan primer. Pemerhatian terakhir ini berkorelasi dengan peningkatan sitotoksisiti [5].

Di samping itu, apabila menggunakan e-cecair yang sebelum ini ditunjukkan untuk meningkatkan tahap Ca2 tambah intraselular dengan ketara, peningkatan paras sitokin inflamasi IL-6 serta apoptosis dan kematian sel telah diperhatikan dalam kedua-dua sel CALU-3 dan a Barisan sel epitelium manusia ke-2, A549 [6]. Baru-baru ini, menggunakan kaedah yang telah ditetapkan untuk menyampaikan e-cecair vaped, kami menilai kesan vape terhadap pendedahan e-rokok pulmonari dalam vivo menggunakan model murine.

Keputusan kami menunjukkan peranan untuk peningkatan pelepasan Ca2 pemastautin ER dan keterukan penyakit paru-paru yang jelas apabila menggunakan sama ada cabaran bakteria atau virus, yang berkaitan dengan pendedahan vape akut sebelum ini. Data ini sangat mencadangkan bahawa vape boleh mendisregulasi stor Ca2 plus intraselular, sekali gus menyumbang kepada peningkatan patogenesis dan morbiditi selepas cabaran patogen pulmonari.

Kami telah menggunakan lagi farmakologi, iaitu, rawatan molekul kecil, untuk mengukuhkan perkaitan antara pendedahan dwi, ​​iaitu, cabaran bakteria atau virus dengan pendedahan vaping terdahulu, dan patologi pengantaraan Ca2. Akhir sekali, vape telah berteori untuk mendorong polarisasi makrofaj M0 kepada makrofaj M1 pro-radang, yang merupakan proses yang didokumenkan untuk dimediasi oleh peningkatan tahap Ca2 tambah intrasel [7,9].

Oleh itu, vape boleh mencetuskan polarisasi makrofaj dan membawa kepada pengumpulan populasi makrofaj radang dalam paru-paru, yang akan meningkatkan keradangan paru-paru. Ini adalah satu lagi mekanisme pro-radang yang sedang kami siasat dalam vivo. Oleh kerana isyarat Ca2 tambah adalah penting secara intrinsik kepada homeostasis biologi umum, terapeutik tidak boleh direka bentuk secara amnya menumpulkan isyarat dengan kehadiran faktor rangsangan.

Perihalan dahulu ini akan lebih mirip dengan menggunakan "tukul" pepatah untuk merawat penyakit. Sesungguhnya, pendekatan khusus dan disasarkan mesti diteruskan untuk memodulasi Ca2 ditambah isyarat dan mengurangkan keradangan apabila diperlukan. Walau bagaimanapun, pendekatan sedemikian memberikan tahap kerumitan kepada kajian yang melibatkan patologi yang bergantung kepada Ca2 ditambah, dengan itu memerlukan pendekatan baharu dan kajian yang inovatif dan, sudah pasti, intensif untuk membangunkan "rheostat" yang sesuai untuk reka bentuk terapeutik.

Oleh itu, isu khas mengenai "Kecelaruan Isyarat Kalsium dan Perkembangan dan Kemajuan Penyakit" menangani set keadaan kompleks yang terhasil apabila lata isyarat yang penting secara intrinsik seperti isyarat Ca2 ditambah didisregulasi dan patologi terhasil yang boleh terhasil.

Kerja-kerja yang terkandung akan mendedahkan hasil tercanggih dan eksperimen baharu yang akan memacu kajian masa depan dalam bidang ini, yang akan menjelaskan rangka kerja isyarat Ca2 ditambah dan bagaimana disregulasinya boleh mengakibatkan penyakit. Selanjutnya, isu ini bertujuan untuk menyerlahkan aplikasi terapeutik novel yang berpotensi dan/atau arahan untuk memperbaiki disregulasi Ca2 ditambah, dan dengan itu penyakit, yang memerlukan kajian antara disiplin dalam bidang genetik, toksikologi, fisiologi, dan seterusnya.

Bagaimanakah Cistanche melindungi neuron?

Cistanche telah terbukti mempunyai kesan neuroprotektif dengan mengawal selia pelbagai mekanisme selular seperti mengurangkan tekanan oksidatif, mengawal sistem imun, meningkatkan faktor neurotropik seperti faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF), dan meningkatkan fungsi mitokondria. Mekanisme ini bekerjasama untuk mengurangkan kerosakan neuron dan menggalakkan kelangsungan hidup neuron. Selain itu, Cistanche didapati mempunyai kesan anti-radang, yang boleh mengurangkan kerosakan neuron yang disebabkan oleh keradangan. Secara keseluruhan, sifat-sifat ini menyumbang kepada kesan neuroprotektif Cistanche.

Rujukan

1 Pchitskaya, E.; Popugaeva, E.; Bezprozvanny, I. Isyarat kalsium dan mekanisme molekul yang mendasari penyakit neurodegeneratif. Kalsium Sel. 2018, 70, 87–94. [CrossRef] [PubMed]

2. Monteith, GR; McAndrew, D.; Faddy, HM; Roberts-Thomson, SJ Kalsium dan kanser: Menyasarkan pengangkutan Ca2 ditambah. Nat. Rev. Kanser 2007, 7, 519–530. [CrossRef] [PubMed]

3. Petit, A.; Knabe, L.; Khelloufi, K.; Jory, M.; Gras, D.; Cabon, Y.; Begg, M.; Richard, S.; Massiera, G.; Chanez, P.; et al. Kemerosotan Metabolisme Kalsium Epitelium Bronkial dalam Perokok dan Penyakit Pulmonari Obstruktif Kronik. Penurunan Isyarat ORAI3. Am. J. Respirator. Sel Mol. biol. 2019, 61, 501–511. [CrossRef] [PubMed]

4. Hoyer-Hansen, M.; Bastholm, L.; Szyniarowski, P.; Campanella, M.; Szabadkai, G.; Farkas, T.; Bianchi, K.; Fehrenbacher, N.; Elling, F.; Rizzuto, R.; et al. Kawalan makroautofagi oleh kalsium, kinase-beta kinase yang bergantung kepada calmodulin dan Bcl-2. Mol. Sel 2007, 25, 193–205. [CrossRef] [PubMed]

5. Rowell, TR; Keating, JE; Zorn, BT; Glish, GL; Gunting, SB; Tarran, R. E-cecair berperisa meningkatkan paras Ca(2 tambah) sitoplasma dalam epithelia saluran udara. Am. J. Physiol. Sel Paru-paru. Mol. Fisiol. 2020, 318, L226–L241. [CrossRef] [PubMed]

6. Zhang, R.; Jones, MM; Dornsife, RE; Wu, T.; Sivaraman, V.; Tarran, R.; Onyenwoke, pendedahan e-cecair RU JUUL menimbulkan tindak balas Ca(2 tambah) sitoplasma dan membawa kepada sitotoksisiti dalam sel epitelium saluran udara berbudaya. Toksik. Lett. 2020, 337, 46–56. [CrossRef] [PubMed]

7. Ghosh, A.; Beyazcicek, O.; Davis, ES; Onyenwoke, RU; Tarran, R. Kesan selular e-cecair yang mengandungi garam nikotin. J. Appl. Toksik. 2021, 41, 493–505. [CrossRef] [PubMed]

8. Sassano, MF; Ghosh, A.; Tarran, R. Konstituen Asap Tembakau Mencetuskan Pembebasan Kalsium Sitoplasma. Appl. In Vitro Toxicol. 2017, 3, 193–198. [CrossRef] [PubMed]

9. Chauhan, A.; Matahari, Y.; Sukumaran, P.; Quenum Zangbede, FO; Jondle, CN; Sharma, A.; Evans, DL; Chauhan, P.; Szlarick, RE; Aaland, MO; et al. Polarisasi Makrofaj M1 Bergantung kepada TRPC1-Entri Kalsium Pengantaraan. iScience 2018, 8, 85–102. [CrossRef] [PubMed]

Vijay Sivaraman 1,* dan Rob U. Onyenwoke 2,3,

1 Jabatan Sains Biologi dan Bioperubatan, Kolej Kesihatan dan Sains, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, Amerika Syarikat

2 Institut Penyelidikan Biopembuatan dan Perusahaan Teknologi (BRITE), North Carolina Central University, Bilik 2029, 1801 Fayetteville St., Durham, NC 27707, Amerika Syarikat

3 Jabatan Sains Farmaseutikal, North Carolina Central University, Durham, NC 27707, Amerika Syarikat