Boldine, Alkaloid Daripada Peumus Boldus Molina, Menghasilkan Vasodilasi Bergantung Endothelium dalam Buah Pinggang Tikus Perfused: Penglibatan Nitrik Oksida Dan Konduktans Kecil Ca2 tambah - Saluran K plus Diaktifkan

Abstrak

Boldine, 2,9-dihydroxy-1,10-dimethoxyaporphine, ialah alkaloid utama yang terdapat dalam daun dan kulit Peumus boldus Molina. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, boldine telah menunjukkan beberapa sifat farmakologi yang memberi manfaat kepada fungsi endothelial, kawalan tekanan darah, dan mengurangkan kerosakan pada penyakit buah pinggang. Walau bagaimanapun, kesan dan mekanisme vasodilator buah pinggang masih tidak diketahui. Di sini, buah pinggang tikus perfused digunakan untuk mengkaji keupayaan boldine untuk mendorong vasodilatasi arteri buah pinggang. Untuk itu, persediaan buah pinggang kiri dengan dan tanpa endothelium berfungsi telah dikontrak dengan phenylephrine dan menerima suntikan boldine 10-300 nmol. (persediaan kemudiannya disapu selama 15 minit dengan phenylephrine ditambah L-NAME, indomethacin, KCl, tetraethylammonium, glibenclamide, apamin, charybdotoxin, atau iberiotoxin. Dalam 30, 100, dan 300 nmol dos, boldine diinduksi dos bergantung dan bergantung kepada dos. kesan kelonggaran pada lapisan vaskular buah pinggang. Tiada kesan vasodilator diperhatikan dalam persediaan yang tidak mempunyai endothelium berfungsi. Manakala perencatan enzim siklooksigenase melalui penambahan indometasin tidak menyebabkan sebarang perubahan dalam tindakan vasodilatasi boldine, perencat sintase nitrik oksida bukan selektif L -NAMA menghalang sepenuhnya tindakan vasodilator boldine pada semua dos yang diuji. (e Perfusi dengan KCl atau tetraethylammonium (penyekat saluran K plus bukan selektif) juga menghapuskan kesan vasodilator boldine, menunjukkan penyertaan saluran K plus dalam tindakan boldine buah pinggang. (e perfusi dengan glibenclamide (penyekat saluran K yang sensitif ATP selektif), iberiotoksin (penyekat saluran konduktans tinggi terpilih Ca2 ditambah -penyekat saluran K ditambah K yang diaktifkan), dan charybdotoxin (penyekat saluran konduktans tinggi dan perantaraan terpilih ditambah K yang diaktifkan. ) tidak mengubah suai tindakan vasodilator boldine. Sebaliknya, perfusi dengan apamin (selective small-conductance Ca2 plus -activated K plus channel blocker) benar-benar menghalang tindakan vasodilator boldine pada semua dos yang diuji. Bersama-sama, kajian ini menunjukkan sifat vasodilator buah pinggang boldine, kesan bergantung kepada penjanaan nitrik oksida dan pembukaan saluran konduktans kecil Ca2 ditambah -diaktifkan K tambah.

Klik di sini untuk mendapatkan faedah Cistanche

pengenalan

Peumus boldus Molina, lebih dikenali sebagai "boldo" atau "bold", ialah spesies pokok kepunyaan keluarga Monimiaceae dan berasal dari Chile tengah dan selatan, di mana ia terdapat dengan banyaknya. Sebagai tambahan kepada penggunaan popular untuk rawatan beberapa penyakit, yang terkenal dengan gangguan gastrik dan hati, persediaan berasaskan boldo diterangkan dalam beberapa teks farmakognostik rasmi, seperti farmakope rasmi di Brazil, Chile, Jerman, Portugal, Romania, Sepanyol, dan Switzerland [1, 2].

Prinsip aktif Boldo telah diterangkan dalam minyak pati (ascaridol, cineol, ester, aldehid, keton, dan hidrokarbon), alkaloid (boldine, iso boldine, dan lain-lain), glikosida, dan lain-lain (flavonoid, asid sitrik, gusi, gula, tanin. , mineral, lipid, dll.). (e Kulit kayu lebih kaya dengan alkaloid [3]. Kebanyakan kajian farmakologi boldo menerangkan aktiviti yang diperhatikan untuk alkaloid boldine, yang ditakrifkan sebagai komponen utama teh boldo [4]. (e kepekatan alkaloid dalam daun boldo dianggarkan pada 0.4 peratus , dan kepekatan boldine boleh mencapai lebih daripada 12 peratus [5].

Sesungguhnya, pelbagai kesan biologi telah dikaitkan dengan boldine. Boldine telah terbukti mempunyai aktiviti antioksidan dan kesan anti-radang, itulah sebabnya ia sering dikaji untuk penyakit yang berkaitan dengan tekanan oksidatif. Sebagai contoh, kesan perlindungan boldine pada kerosakan mitokondria oksidatif dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin telah diterangkan [6], dan pengurangan tekanan oksidatif mendorong sifat gastroprotektifnya [7]. Bagi tindakan farmakologi ke atas sistem kardiovaskular dan buah pinggang untuk mengawal hipertensi dan patologi seperti diabetes, kajian telah menunjukkan tindakan boldine dalam meningkatkan fungsi endothelial pada tikus diabetes melalui perencatan tekanan oksidatif vaskular dan disfungsi endothelial [8]. Di samping itu, kajian telah menunjukkan bahawa rawatan boldine memberikan kesan perlindungan endothelial pada tikus hipertensi secara spontan melalui perencatan pengeluaran superoksida yang dimediasi NADPH [9]. Boldine meningkatkan kerosakan buah pinggang dalam hipertensi renovaskular yang disebabkan oleh model satu klip dua buah pinggang Goldblatt [10] dan menunjukkan tindakan renoprotektif dalam diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin pada tikus [11].

Walaupun penggunaan meluas alkaloid boldine, mekanisme tindakannya terhadap fungsi buah pinggang masih tidak jelas. Memandangkan keperluan untuk pendekatan baru untuk rawatan hipertensi atau menyumbang kepada tindakan renoprotektif terhadap hipertensi, kajian ini bertujuan untuk menyiasat tindakan vasodilator boldine dengan menggunakan model buah pinggang tikus terpencil dan perfused untuk mengesahkan hipotesis bahawa boldine menyebabkan kelonggaran langsung arteri buah pinggang. . (e Mekanisme yang bertanggungjawab untuk tindakan vasodilator buah pinggang juga diterokai.

Kesan Cistanche

Bahan dan Kaedah

1. Dadah.

Boldine (Lebih daripada atau sama dengan 98 peratus ketulenan) telah dibeli daripada Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, Amerika Syarikat). Heparin diperoleh daripada Crist'alia, (São Paulo, SP, Brazil). Xylazine dan ketamin hidroklorida diperoleh daripada Vetec (Vetec, Duque de Caxias, RJ, Brazil). Acetylcholine chloride, apamin, charybdotoxin, dextrose, glibenclamide, iberiotoxin, indomethacin, tetraethylammonium chloride (TEA), Nω- nitro-L-arginine metil ester (L-NAME), phenylephrine, sodium deoxycholate, NaCl2, KCl. , KH2PO4, dan asid ethylenediaminetetraacetic (EDTA) telah dibeli daripada Sigma-Aldrich (St. Louis, MO, Amerika Syarikat).

2. Haiwan.

Tikus Wistar jantan, berumur 3 bulan, diperoleh daripada kemudahan haiwan Universiti Vale do Itaja´ı (UNIVALI). (e haiwan disimpan pada suhu bilik terkawal (22 ± 2 darjah ), 12-kitaran cahaya/gelap jam, dengan akses percuma kepada air dan makanan. Semua metodologi dan prosedur yang digunakan di sini telah diserahkan dan diluluskan oleh Jawatankuasa Etika mengenai Penggunaan Haiwan UNIVALI, di bawah nombor kebenaran 022/19p, dan mengikut semua cadangan Majlis Kawalan Kebangsaan bagi Eksperimen Haiwan.

3. Pengasingan dan Perfusi Buah Pinggang Tikus.

Untuk mengelakkan kemunculan gumpalan dalam katil vaskular buah pinggang semasa pengasingan buah pinggang dan prosedur perfusi, haiwan tersebut sebelum ini dirawat dengan heparin (3{16}} UI, melalui laluan intraperitoneal), 5 hingga 10 min sebelum pentadbiran agen anestetik. (e Tikus kemudian dibius dengan 80 mg/kg ketamin ditambah 10 mg/kg xilazine melalui laluan intraperitoneal. Selepas mendapat bius dalam, laparotomi dilakukan, membenarkan akses kepada semua viscera haiwan. (e usus dialihkan ke sebelah kanan, membenarkan visualisasi buah pinggang kiri dan pembedahan aorta abdomen. Semasa prosedur ini, visera, terutamanya buah pinggang kiri, dikekalkan lembap dengan kain kasa pembedahan yang direndam dalam larutan garam fisiologi. Dengan bantuan benang pembedahan, ureter kiri diikat , menghalang aliran air kencing dan, akibatnya, pengeluaran air kencing oleh buah pinggang. Satu lagi wayar pembedahan diletakkan di dalam arteri aorta abdomen, antara arteri renal kanan dan kiri, untuk mengarahkan aliran darah hanya ke sebelah kiri. Aliran darah dalam aorta arteri terputus di bawah arteri renal kanan. (ms, hirisan kecil dibuat pada arteri aorta, membolehkan pemasukan kateter diarahkan ke arteri renal kiri dan dipasang pada arteri aorta dengan benang pembedahan. (e benang pembedahan yang diletakkan di atas aorta abdomen telah diikat, mengganggu aliran buah pinggang, dan pam perfusi peristaltik diaktifkan, memulakan proses perfusi. Dalam proses perfusi berterusan, buah pinggang dikeluarkan dari rongga perut dan diletakkan di dalam pinggan untuk keluarkan lemak dan kelenjar adrenal yang bersebelahan, untuk mengelakkan pengaruh adrenal pada katil vaskular buah pinggang semasa tempoh percubaan.(ms, buah pinggang diletakkan di dalam ruang yang mengandungi 100 ml larutan garam fisiologi (PSS; 119 mM NaCl, 4.7) mM KCl, 2.4 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 25.0 mM NaHCO3, 1.2 mM KH2PO4, 11.1 mM dextrose, dan 0.03 mM EDTA) dan digandingkan dengan sistem perfusi, disimpan pada suhu 35 peratus berudara O2 dan 9 malar 5 peratus CO2, dengan aliran malar 4 ml/min. Tempoh 30 minit dihormati sebelum memulakan penilaian eksperimen. (e rakaman tekanan perfusi dilakukan melalui transduser tekanan yang digabungkan dengan sistem perfusi, disambungkan ke poligraf berkomputer dengan perisian penyepaduan khusus (sistem PowerLab dan perisian Carta 7.1, ADInstruments, Castle Hill, Australia). Gambar rajah persediaan eksperimen buah pinggang terpencil terpencil dipaparkan dalam Rajah 1.

4. Penilaian Kesan dan Mekanisme Boldine pada Arteri Renal.

Selepas masa penstabilan selama 30 minit, integriti tisu telah disahkan dengan suntikan bolus 120 mmol KCl. (keutuhan endothelium telah diperiksa 20 minit kemudian dengan penambahan phenylephrine (300 nmol) diikuti oleh acetylcholine (300 nmol). Tempoh 20 minit lagi menunggu, dan kemudian persediaan terus disapu dengan PSS yang mengandungi phenylephrine (3 µM) , yang cukup untuk mendorong peningkatan tekanan perfusi buah pinggang yang berterusan. Selepas penstabilan dalam peningkatan tekanan perfusi, persediaan menerima suntikan bolus yang mengandungi 10, 30, 100, dan 300 nmol boldine, dan pengurangan tekanan perfusi telah dinilai. (Suntikan bolus bahan yang diuji telah dibuat dalam jumlah akhir 10 atau 30 ul melalui akses yang hampir dengan penyediaan, dengan selang masa minimum 3 minit antara dos. Beberapa persediaan buah pinggang telah diserap dengan PSS yang mengandungi natrium deoksikolat (1.8). mg/ml) selama 30 saat untuk membuang endotel arteri renal secara kimia. Selepas infusi natrium deoksikolat, PSS biasa direndam selama 40 minit untuk penstabilan. (e kekurangan vasodilatasi mengesahkan penyingkiran endothelium selepas suntikan bolus asetilkolin. Keluk tindak balas dos (30, 100, dan 300 nmol) boldine telah dihasilkan untuk persediaan tanpa endothelium. Maklum balas direkodkan 10 saat selepas pentadbiran. Perubahan dalam tekanan perfusi (dalam mmHg) direkodkan dan dibandingkan antara kumpulan.

Dalam set eksperimen lain, menggunakan persediaan dengan endothelium yang utuh, persediaan telah disapu dengan PSS yang mengandungi 3 μM phenylephrine ditambah dengan agen berikut: 100 μML-NAME (inhibitor nitric oxide synthase nonselective), 1 μM indomethacin (nonselective cyclooxygenase inhibitor), 400 mM KCl (penyahkutuban pengantara K tambah), 10 mM TEA (penyekat saluran kalium tidak spesifik), 10 μM glibenclamide (penyekat saluran K ditambah sensitif ATP terpilih), apamin 10 nM (penyekat saluran kecil konduktans terpilih Ca2 tambah - penyekat saluran K ditambah yang diaktifkan ), iberiotoksin (Ca2 konduktans tinggi terpilih tambah -penyekat saluran K ditambah K yang diaktifkan), 1 nM charybdotoxin (penyekat saluran konduktans tinggi dan perantaraan terpilih Ca2 tambah -diaktifkan K ditambah). Selepas 15 minit perfusi, boldine (30, 100, dan 300 nmol) disuntik. Keupayaannya untuk mengurangkan tekanan perfusi dibandingkan dengan keputusan yang diperolehi dengan persediaan kawalan yang diserap hanya dengan kenderaan.

5. Analisis Statistik.

keputusan dinyatakan sebagai min ± ralat piawai min daripada enam persediaan dalam setiap kumpulan. (e Analisis statistik dilakukan menggunakan analisis varians sehala (ANOVA) diikuti dengan ujian post hoc Bonferroni. Nilai p < 0.05 dianggap signifikan secara statistik. (e analisis statistik dilakukan menggunakan GraphPad Prism perisian versi 6.00 untuk Windows (GraphPad, La Jolla, CA, USA).

Serbuk cistanche

Keputusan dan perbincangan

Kesan vasodilator pada arteri buah pinggang menggunakan buah pinggang tikus terpencil dan perfused telah menjadi strategi yang banyak digunakan untuk menilai tindakan hemodinamik sebatian terpencil, dengan penghampiran yang lebih dekat dengan mekanisme tindakan, memandangkan keupayaan untuk menilai sasaran molekul yang berbeza [12]. Dalam kajian ini, pemberian boldine (30, 100, dan 300 nmol) dalam katil vaskular buah pinggang menyebabkan hasil dilatori yang bergantung kepada dos (Rajah 2(c)), sekali gus menjawab hipotesis awal kerja yang dibincangkan. kemungkinan boldine mempunyai tindakan vasodilatasi dalam katil arteri buah pinggang. (adalah kajian pertama untuk menunjukkan kesan santai boldine pada katil vaskular buah pinggang. Walau bagaimanapun, kesan santai boldine pada tisu vaskular lain pertama kali diterangkan pada tahun 1996, apabila Chen et al. menunjukkan tindakan vasodilatasi alkaloid ini dalam tikus terpencil. aorta toraks [13].

Rajah 2: Kelonggaran vasoreleksasi yang bergantung kepada dos Boldine dalam buah pinggang terpencil dan perfused. (a) Struktur molekul boldine. (b) Surih rakaman tekanan perfusi buah pinggang yang menunjukkan kesan asetilkolin (ACh) dan boldine. (c) Kesan boldine pada tekanan perfusi dalam buah pinggang terpencil utuh endothelium. (d) Kesan boldine pada persediaan endothelium-utuh (End plus ) dan endotelium-denuded (End-). (e data dinyatakan sebagai min ± SEM daripada enam eksperimen. ∗p < 0.05, berbanding dengan tekanan perfusi selepas pentadbiran PSS (dikenal pasti sebagai nombor 0); # p < 0.05, berbanding dengan dos sebelumnya boldine (a) atau persediaan terlucut endothelium (b).

Berdasarkan keputusan positif ini, penyiasatan telah dijalankan ke atas penglibatan endothelium dan mekanisme asas yang berkaitan dengan tindakan santai. Seperti yang digambarkan dalam Rajah 2(d), kesan boldine dalam persediaan yang sebelum ini diberikan dengan natrium deoksikolat (iaitu, untuk mengeluarkan endothelium) tidak hadir sepenuhnya (Rajah 2(d)), menunjukkan bahawa endothelium berfungsi adalah penting untuk vasodilatornya. tindakan. Sejajar dengan itu, kesan semua dos boldine telah dihalang dalam persediaan yang dirawat dengan perencat sintase nitrik oksida bukan selektif L-NAME (Rajah 3(a)), manakala dalam persediaan yang diserap dengan perencat enzim siklooksigenase bukan selektif indomethacin, kesan vasorelaxant. boldine kekal tidak berubah (Rajah 3(b)), menunjukkan bahawa sifat relaxant yang bergantung kepada endothelium boldine adalah bergantung kepada penjanaan nitrik oksida (NO) dan bebas daripada pengeluaran prostanoid.

Rajah 3: Peranan nitrik oksida dan prostanoid dalam kesan vasodilatasi boldine. Kesan boldine pada persediaan buah pinggang utuh endothelium yang disapu dengan (a) L-NAME atau (b) indometasin. Data dinyatakan sebagai min ± SEM daripada enam eksperimen. #p < 0.05, berbanding dengan persediaan perfused kenderaan sahaja.

Cistanche tubulosa

Faktor relaxant terbitan endothelium utama ialah NO, yang dianggap sebagai salah satu mediator utama proses selular. Dalam saluran darah, NO dihasilkan dalam sel endothelial daripada L-arginine, mempunyai tindakan vasodilatasi. Ia meresap ke sel otot licin yang berinteraksi dengan enzim siklase guanylat larut menjadikannya aktif, menyebabkan pembentukan kitaran guanosin monofosfat, yang mengakibatkan kelonggaran sel otot licin vaskular [14, 15]. Memandangkan penyingkiran endothelial atau penindasan pengeluaran NO melalui pentadbiran L-NAME sepenuhnya menghalang kesan vaskular boldine, penemuan kami menunjukkan bahawa endothelium melakukan fungsi penting dalam mengurangkan tekanan perfusi yang disebabkan oleh boldine. Sesungguhnya, tindakan boldine pada endothelium vaskular telah diterangkan dalam kesusasteraan. Rawatan Boldine meningkatkan kelonggaran maksimum kepada asetilkolin dalam aorta tikus hipertensi secara spontan [9], meningkatkan kelonggaran yang bergantung kepada endothelium dalam aorta tikus diabetes yang dirawat streptozotocin [16], dan meningkatkan kelonggaran yang bergantung kepada endothelium dalam aorta tikus diabetes [17]. ].

Rajah 4: Kesan saluran kalium pada kesan vasodilatasi boldine. Kesan boldine pada persediaan buah pinggang utuh endothelium yang disapu dengan (a) KCl atau (b) TEH. (e data dinyatakan sebagai min ± SEM daripada enam eksperimen. #p < 0.05, berbanding dengan persediaan perfused kenderaan sahaja.

Untuk mengesahkan tindakan yang berkaitan dengan saluran K plus, sediaan telah disapu dengan larutan nutrien di mana 40 mM KCl telah ditambah, yang mendorong penyahkutuban pengantara K tambah, dan TEA, penyekat saluran K tambah bukan selektif (Rajah 4(a) dan 4(b), masing-masing). Telah diperhatikan bahawa kedua-dua rawatan menyekat kesan vasorelaxant yang disebabkan oleh boldine, mencadangkan peranan utama saluran K plus dalam kesan vasodilator sebatian ini. Saluran K tambah ialah struktur protein yang terdapat dalam pelbagai jenis sel dan berfungsi sebagai liang dalam membran yang membolehkan laluan K tambah. (ey dibahagikan kepada 4 kelas utama: saluran K tambah yang bergantung kepada voltan, saluran K tambah sensitif ATP, saluran K tambah penerus masuk, dan saluran K tambah yang diaktifkan Ca2 [18–20]. (e Rawatan dengan glibenclamide, penyekat saluran K plus sensitif ATP, mengekalkan tindakan vasorelaxant boldine tidak berubah dalam semua dos yang digunakan (Rajah 5(a)). Begitu juga, perfusi dengan charybdotoxin, saluran K tambah yang aktif dan tinggi dan konduktans perantaraan terpilih. penyekat (Rajah 6(a)), dan iberiotoksin, penyekat saluran konduktans tinggi terpilih Ca2 ditambah -diaktifkan K ditambah (Rajah 6(b)), tidak mengubah suai tindakan vasodilator boldine. Sebaliknya, perfusi dengan apamin, penyekat saluran konduktans kecil terpilih Ca2 ditambah -diaktifkan K ditambah, menghalang sepenuhnya tindakan vasodilator boldine pada semua dos yang diuji (Rajah 5(b)), menunjukkan bahawa subjenis saluran K tambah ini nampaknya penting untuk tindakan santai. Ditimbulkan oleh boldine. Ringkasnya, memandangkan sasaran hiliran laluan oksida nitrik dalam vesel termasuk pembukaan saluran K plus [21, 22], set keputusan ini menunjukkan bahawa vasodilasi bergantung kepada endotelium pengantara boldine dalam arteri renal bergantung kepada pembukaan saluran konduktans kecil Ca2 ditambah -diaktifkan K ditambah yang disebabkan oleh oksida nitrik dalam sel otot licin.

Rajah 5: Kesan penyekat subjenis saluran kalium pada kesan vasodilator boldine. Kesan boldine pada persediaan buah pinggang utuh endothelium yang disapu dengan (a) glibenclamide atau (b) apamin. (e data dinyatakan sebagai min ± SEM daripada enam eksperimen. #p < 0.05, berbanding dengan persediaan perfused kenderaan sahaja.

Rajah 6: Kesan penyekat subjenis saluran kalium pada kesan vasodilator boldine. Kesan boldine pada persediaan buah pinggang utuh endothelium yang disapu dengan (a) charybdotoxin atau (b) iberiotoxin. (e data dinyatakan sebagai min ± SEM daripada enam eksperimen.

Perlu diperhatikan bahawa, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, banyak sebatian yang diasingkan daripada tumbuhan ubatan telah dikaji untuk tindakan buah pinggang mereka, mendedahkan tindakan vasodilatasi, diuretik, anti-urolitik, dan perlindungan yang penting terhadap kerosakan hipertensi. Nothofagin, mono-C-glikosida 4,2′,4′,6′-tetrahydroxy-dihydrochalcone yang terdapat dalam daun Leandra dasytricha, menunjukkan keupayaan untuk mendorong diuresis [23], renoprotection [24], vasodilasi [12], dan kesan hipotensi [25]. Sebatian berbeza daripada kelas xanthone yang diasingkan daripada cawangan Garcinia achachairu mendedahkan tindakan diuretik akut [26, 27], kesan diuretik dan renoprotektif yang berpanjangan [28], dan sifat anti-urolitik [29]. Selain itu, flavonoid terglikosilasi yang diperoleh daripada daun Bauhinia forficata mendedahkan vasodilator [30], diuretik, dan kesan perlindungan buah pinggang [31].

Pil cistanche

Walau bagaimanapun, walaupun keputusan yang diterangkan di sini sudah pasti menunjukkan ke arah penyertaan saluran K plus yang diaktifkan Ca2 dalam kesan buah pinggang yang disebabkan oleh boldine, kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat sasaran molekul lain dan subtipe saluran dengan menggunakan pendekatan gabungan perencat yang berbeza. Selain itu, satu lagi batasan penting dalam kajian ini ialah kami tidak dapat meneroka reseptor yang terlibat dalam kesan vasodilator boldine, yang masih perlu dikaji pada masa hadapan. Memandangkan tindakan yang telah diterangkan dalam literatur untuk alkaloid ini, kajian ini menambah tentang kesan vasodilator buah pinggang, menyumbang kepada pemahaman yang lebih baik tentang potensi boldine untuk digunakan sebagai farmakoterapi atau makanan tambahan.

Rujukan

[1] M. d. F. Agra, PF d. Freitas, dan JM Barbosa-Filho, "Sinopsis tumbuhan yang dikenali sebagai ubat dan beracun di Timur Laut Brazil," Revista Brasileira de Farmacognosia, vol. 17, tidak. 1, hlm. 114–140, 2007.

[2] MGL Brandão, GP Cosenza, RA Moreira, dan RLM Monte-Mor, "Tumbuhan ubatan dan produk botani lain daripada Pharmacopoeia Rasmi Brazil," Rev Bras Farmacogn, vol. 16, hlm. 408–420, 2006.

[3] C. Viegas, VS Bolzani, J. Eliezer, dan EJ Barreiro, "(e produk semula jadi dan kimia perubatan moden," Quimica Nova, vol. 29, no. 2, 2006.

[4] ALTG Ruiz, D. Tafarello, VHS Souza, dan JE Carvalho, "Farmakologi dan toksikologi Peumus boldus dan Baccharis genistelloides," Rev. bras. Farmakognosia. jld. 18, tidak. 2, 2008.

[5] P. O'Brien, C. Carrasco-Pozo, dan H. Speisky, "Boldine dan sifat antioksidannya atau menggalakkan kesihatan," Chemico-Biological Interactions, vol. 159, hlm. 1–17, 2006.

[6] YY Jang, JH Song, YK Shin, ES Han, dan CS Lee, "Kesan perlindungan boldine pada kerosakan mitokondria oksidatif dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin," Penyelidikan Farmakologi, vol. 42, tidak. 4, hlm. 361–371, 2000.

[7] T. Boeing, LNB Mariano, AC Dos Santos, et al., "Kesan gastroprotektif alkaloid boldine: penglibatan kumpulan sulfhidril bukan protein, prostanoid dan pengurangan tekanan oksidatif," Chemico-Biological Interactions, vol. 327, ID Artikel 109166, 2020.

[8] YS Lau, WC Ling, D. Murugan, dan MR Mustafa, "Boldine memperbaiki tekanan oksidatif vaskular dan disfungsi endothelial," Jurnal Farmakologi Kardiovaskular, vol. 65, tidak. 6, ms 522–531, 2015.

[9] Y.-S. Lau, A. Machha, FI Achike, D. Murugan, dan MR Mustafa, "(e aporphine alkaloid boldine meningkatkan fungsi endothelial dalam tikus hipertensi secara spontan," Biologi dan Perubatan Eksperimen, vol. 237, no. 1, ms 93–98 , 2012.

[10] GI G´omez dan V. Velarde, "Boldine memperbaiki kerosakan buah pinggang dalam model Goldblatt 2K1C mengelakkan peningkatan dalam TGF-," Jurnal Antarabangsa Sains Molekul, vol. 19, tidak. 7, hlm. 1864, 2018.

[11] R. Hern´andez-Salinas, AZ Vielma, MN Arismendi, MP Boric, JC S´aez, dan V. Velarde, "Boldine menghalang perubahan buah pinggang dalam tikus diabetes," Jurnal Penyelidikan Diabetes, vol. 2013, ID Artikel 593672, 2013.

[12] AAM Marques, CHF da Silva, P. de Souza, et al., "Nitric oxide and Ca2 plus -activated high-conductance K plus channels mediate nothofagin-induced endotelium-dependent vasodilation in the perfused rat kidney," Chemico- Interaksi Biologi, vol. 327, ID Artikel 109182, 2020.

[13] KS Chen, FN Ko, CM Teng, dan YC Wu, "Antiplatelet dan tindakan vasorelaxant beberapa aporfinoid," Planta Medica, vol. 62, tidak. 2, ms 133–136, 1996.

[14] GA Shiekh, T. Ayub, SN Khan, R. Dar, dan KI Andrabi, "Pengurangan tahap nitrat pada individu yang mempunyai hipertensi dan diabetes," Jurnal Penyelidikan Penyakit Kardiovaskular, vol. 2, tidak. 3, ms 172–176, 2011.

[15] ES Underbakke, AT Iavarone, MJ Chalmers, et al., "Perubahan konformasi yang disebabkan oleh oksida nitrat dalam siklase guanylate larut," Struktur, vol. 22, tidak. 4, hlm. 602–611, 2014.

[16] YS Lau, XY Tian, ​​Y. Huang, D. Murugan, FI Achike, dan MR Mustafa, "Boldine melindungi fungsi endothelial dalam tekanan oksidatif yang disebabkan oleh hiperglisemia melalui mekanisme antioksidan," Biochemical Pharmacology, vol. 85, tidak. 3, ms 367–375, 2013a.

[17] YS Lau, XY Tian, ​​MR Mustafa, et al., "Boldine meningkatkan fungsi endothelial dalam penyakit kencing manis melalui perencatan angiotensin II-mediated BMP4-lata tekanan oksidatif," British Journal of Pharmacology, vol . 170, tidak. 6, ms 1190– 1198, 2013b.

[18] M. Baranowska, H. Kozłowska, A. Korbut, dan B. Malinowska, "Saluran kalium dalam saluran darah: peranan mereka dalam kesihatan dan penyakit," Postepy Higieny I Medycyny Doswladczalnej, vol. 61, hlm. 596–605, 2007.

[19] WF Jackson, "Saluran kalium dalam peredaran mikro periferi," Microcirculation, vol. 12, tidak. 1, hlm. 113–127, 2005.

[20] BF Palmer dan DJ Clegg, "Fisiologi dan patofisiologi homeostasis kalium," Kemajuan dalam Pendidikan Fisiologi, vol. 40, tidak. 4, hlm. 480–490, 2016.

[21] SL Archer, JM Huang, V. Hampl, DP Nelson, PJ Shultz, dan EK Weir, "Nitrik oksida dan cGMP menyebabkan vasorelaksasi dengan pengaktifan saluran K sensitif charybdotoxin oleh kinase protein yang bergantung kepada cGMP," Prosiding Akademi Sains Kebangsaan, jld. 91, tidak. 16, hlm. 7583–7587, 1994.

[22] VM Bolotina, S. Najibi, JJ Palacio, PJ Pagano, dan RA Cohen, "Nitrik oksida secara langsung mengaktifkan saluran kalium yang bergantung kepada kalsium dalam otot licin vaskular," Nature, vol. 368, no. 6474, hlm. 850–853, 1994.

[23] CLB de Almeida, T. Boeing, LB Somensi, et al., "Kesan diuretik, natriuretik dan penjimat kalium nothofagin yang diasingkan daripada daun Leandra dasytricha (A. Grey) Cogn. dalam tikus normotensif dan hipertensi," Chemico- Interaksi Biologi, vol. 268, hlm. 103–110, 2017.

[24] CLB de Almeida, V. Cechinel-Filho, T. Boeing et al., "Kesan diuretik dan saluretik yang berpanjangan nothofagin yang diasingkan daripada daun Leandra dasytricha (A. Grey) Cogn. dalam tikus normotensif dan hipertensi: peranan sistem antioksidan dan perlindungan buah pinggang," Chemico-Biological Interactions, vol. 279, hlm. 227–233, 2018.

[25] CH da Silva, RA Palozi, P. de Souza, et al., "Laluan isyarat nitrik oksida/cGMP dan saluran kalium menyumbang kepada kesan hipotensi nothofagin," Minerva Cardioangiologica, vol. 68, tidak. 6, ms. 602–608, 2020.

[26] LN Bolda Mariano, T. Boeing, R. d. CMV d. AF da Silva et al., "1,3,5,6-Tetrahydroxyxanthone, xanthone semulajadi, mendorong diuresis dan tabik pada tikus normotensif dan hipertensi," Chemico-Biological Interactions, vol. 311, ID Artikel 108778, 2019.

[27] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel-Filho, R. Niero, L. Mota da Silva, dan P. de Souza, "(e kesan diuretik akut dengan dos rendah xanthone terprenilasi semula jadi dalam tikus, " Jurnal Farmakologi Eropah, jld. 884, ID Artikel 173432, 2020.

[28] LN Bolda Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, et al., "Kesan diuretik dan renoprotektif yang berpanjangan daripada xanthone yang diperoleh daripada Garcinia achachairu rusby dalam tikus normotensif dan hipertensi," Evid-based Complement Alternative Medicine, vol. 2021, ID Artikel 5510053, 9 muka surat, 2021.

[29] LNB Mariano, T. Boeing, V. Cechinel Filho, R. Niero, L. Mota da Silva, dan P. de Souza, "1,3,5,6-tetrahydroxyxanthone menggalakkan diuresis, perlindungan buah pinggang dan sifat anti urolitik dalam tikus normotensif dan hipertensi," Journal of Pharmacy and Pharmacology, vol. 73, tidak. 5, hlm. 700–708, 2021.

[30] CC Cechinel-Zanchett, R. d. CMV d. AF da Silva, A. Tenfen, et al., "Pautan Bauhinia forficata, tumbuhan ubatan Brazil yang digunakan secara tradisional untuk merawat gangguan kardiovaskular, memberikan kelonggaran vasoleks yang bergantung kepada endothelium dan bebas dalam aorta toraks tikus normotensif dan hipertensi," Jurnal Etnofarmakologi, vol . 243, hlm. 112118, 2019.

[31] CC Cechinel-Zanchett, LN Bolda Mariano, T. Boeing et al., "Kesan perlindungan diuretik dan buah pinggang kaempferol 3- O-Alpha-l-rhamnoside (afzelin) dalam tikus normotensif dan hipertensi," Jurnal Produk Asli, jld. 83, tidak. 6, hlm. 1980–1989, 2020.

Priscila de Souza , 1 Rita de C´assia Vilhena da Silva,1 Luisa Mota da Silva,1 Viviane Miranda Bispo Steimbach,1 Karyne Garcia Tafarelo Moreno,2 dan Arquimedes Gasparotto Junior 2

1 Program Siswazah dalam Sains Farmaseutikal, Nukleus Penyiasatan Kimia-Farmaseutikal (NIQFAR), Universiti Vale do Itaja´ı, Itaja´ı, SC, Brazil

2 Makmal Elektrofisiologi dan Farmakologi Kardiovaskular, Fakulti Sains Kesihatan, Universidade Federal da Grande Dourados, Dourados, Mato Grosso do Sul, Brazil