Bioaktiviti, Bioavailabiliti dan Transformasi Mikrobiota Usus Sebatian Fenolik Pemakanan: Implikasi Untuk COVID-19
Feb 24, 2022
E-mel Hubungitina.xiang@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut
Sejak Januari 2020 Elsevier telah mencipta pusat sumber-19 COVID dengan maklumat percuma dalam bahasa Inggeris dan Mandarin mengenai novel itucoronavirus COVID-19. Pusat sumber COVID-19 dihoskan di Elsevier Connect, tapak web berita dan maklumat awam syarikat.
Elsevier dengan ini memberikan kebenaran untuk membuat semua-19-penyelidikan berkaitan COVID yang tersedia di pusat sumber COVID-19 - termasuk kandungan penyelidikan ini - tersedia serta-merta di PubMed Central dan repositori lain yang dibiayai secara awam, seperti WHO Pangkalan data COVID dengan hak untuk penyelidikan tanpa had penggunaan semula dan analisis dalam sebarang bentuk atau dengan sebarang cara dengan mengakui sumber asal. Kebenaran ini diberikan secara percuma oleh Elsevier selagi pusat sumber-19 COVID kekal aktif.
Abstrak
Wabak radang paru-paru misteri pada penghujung tahun 2019 dikaitkan dengan minat penyelidikan yang meluas di seluruh dunia. Thekoronaviruspenyakit-19(COVID-19) menyasarkan berbilang organ melalui mekanisme keradangan, imun dan redoks, dan tiada ubat yang berkesan untuk profilaksis atau rawatannya telah dikenal pasti sehingga kini. Penggunaan sebatian bioaktif pemakanan, seperti sebatian fenolik (PC), telah muncul sebagai pendekatan tambahan pemakanan atau terapeutik yang diduga untuk COVID-19. Dalam kajian ini, data saintifik tentang mekanisme yang mendasari bioaktiviti PC dan kegunaannya dalam pengurangan-19 COVID disemak. Sebagai tambahan,antioksidan, kesan antivirus, anti-radang dan imunomodulator PC diet dikaji. Selain itu, implikasi penghadaman terhadap faedah PC diet yang diduga terhadap COVID-19 dibentangkan dengan menangani bioavailabiliti dan biotransformasi PC oleh mikrobiota usus. Akhir sekali, isu keselamatan dan kemungkinan interaksi dadah PC dan implikasinya dalamCOVID-19terapeutik dibincangkan.© 2021 Elsevier Inc. Hak cipta terpelihara.Kata kunci: Coronavirus; SARS-CoV-2}}; Curcumin; Resveratrol; Quercetin; Tekanan oksidatif; Keradangan; Sistem imun.
1. Pengenalan
Wabak sindrom pernafasan akut yang teruk pada penghujung tahun 2019 telah mengakibatkan kebimbangan kesihatan yang besar di seluruh dunia. Penyakit yang disebabkan olehcoronavirus (COVID-19)telah dimulakan di Wuhan (China) dan telah tersebar ke seluruh dunia. Oleh itu, Pertubuhan Kesihatan Sedunia (WHO) mengisytiharkan penyakit itu sebagai pandemik. Sehingga 28 April 2021, WHO mencatatkan lebih daripada 145 juta kes dijangkiti, dan jumlah kematian melebihi 3 juta [172]. Patogen, novel coronavirus sindrom pernafasan akut yang teruk (SARS CoV-2), tergolong dalam keluarga besar virus yang boleh menjangkiti haiwan dan manusia, menyebabkan penyakit pernafasan, gastrousus, hepatik dan neurologi [168]. SARS-CoV-2 mempunyai kebolehjangkitan dan kebolehjangkitan yang lebih tinggi tetapi kadar kematian yang lebih rendah, jika dibandingkan dengan coronavirus (CoV) lain, seperti yang menyebabkan sindrom pernafasan akut teruk (SARS-CoV) dan sindrom pernafasan Timur Tengah (MERS). -CoV) [93].
Majoriti individu yang dijangkiti SARS-CoV-2-tidak bergejala atau mempunyai gejala ringan, kemungkinan besar disebabkan oleh pengaktifan sistem imun. Walau bagaimanapun, penyakit ini berkembang menjadi sindrom gangguan pernafasan akut (ARDS), komplikasi jantung akut, sindrom disfungsi organ berbilang, kejutan septik, dan kematian pada kira-kira 20 peratus yang dijangkiti (orang biasa yang mempunyai komorbiditi) [52]. Komplikasi ini dipercayai berkait dengan terukradangdantekanan oksidatiftindak balas yang disebabkan oleh replikasi virus [175].
Walaupun tahap keterukan penyakit, tiada terapi berkesan tersedia untuk memperbaiki hasil pada pesakit yang disyaki atau disahkan.COVID-19. Dalam konteks ini, strategi pemakanan untuk mengurangkan risiko atau mengurangkan gejala COVID- 19 telah mendapat perhatian yang besar. Sebagai pendekatan pelengkap bukan farmakologi, suplemen pemakanan nutraseutikal dan probiotik mudah didapati dan tidak menunjukkan atau sedikit kesan sampingan [66,67]. Dalam hal ini, sebatian fenolik (PC) telah muncul sebagai pemakanan atau terapeutik tambahan untuk COVID- 19 kerana sebatian ini dikaitkan dengan manfaat kesihatan terhadap beberapa patologi [47]. Selain itu, PC mempamerkan kesan prebiotik, mempengaruhi mikrobiota usus dan melemahkan komplikasi gastrousus yang dilaporkan dalam COVID-19. PC dimetabolismekan oleh mikrobiota kolon dan produk yang terhasil boleh diserap dalam usus dan memberi kesan yang baik kepada beberapa organ [149].
Walaupun kesusasteraan sedia ada mengenai kesan PC terhadap beberapa virus, hanya beberapa kajian telah menunjukkan tindakan mereka terhadap CoVs [8,98]. Kajian terbaru mengkaji potensi keupayaan PC dalam pencegahan dan terapeutik COVID-19 dengan menangani laluan molekul yang dimodulasi oleh PC [89]. Walau bagaimanapun, kajian ini tidak membincangkan kesan pencernaan dan metabolisme ke atas bioavailabiliti PC atau kesan metabolit PC yang berasal dari mikrobiota usus terhadap peranan PC dalamCOVID-19. Selain itu, isu keselamatan dan kemungkinan interaksi ubat tidak ditangani.
Ulasan ini meringkaskan bukti semasa mengenai mekanisme bioaktif PC diet terhadap manifestasi COVID-19, serta pengaruh bioavailabiliti dan transformasi mikrobiota usus terhadap kesan PC. Selain itu, isu keselamatan dan interaksi PC diet dengan ubat yang digunakan untuk mengurangkan manifestasi COVID-19 tertentu telah ditangani.
2. Kaedah
Pangkalan data PubMed (https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov) dan ScienceDirect (HTTPS:// www.sciencedirect.com) digunakan untuk mencari artikel dengan gabungan istilah:koronavirus, COVID-19, SARS, MERS, influenza, NF-kB, ribut sitokin, imunomodulasi, DAN sebatian fenolik, anthocyanin, flavonoid, isoflavon, pemakanan, fitokimia, sebatian bioaktif, dantekanan oksidatif. Oleh kerana ini bukan semakan sistematik, pengecualian dan kriteria kemasukan tidak ditakrifkan. Semua artikel sehingga dan termasuk 20 Ogos 2020, telah dipertimbangkan, dan artikel yang menyediakan data yang berkaitan untuk perbincangan telah disertakan dalam semakan.
3. Gambaran keseluruhan tentang jangkitan SARS-CoV-2.
CoV ialah virus RNA bertali dan beruntai tunggal yang menjangkiti pelbagai jenis spesies perumah. Secara struktur, CoVs mempunyai empat protein struktur: spike (S), membran, sampul, dan nukleokapsid [181]. Protein S mengantara kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam sel perumah melalui pengikatan kepada reseptor enzim penukar angiotensin 2 (ACE2) dalam sel perumah [145]. Kemasukan CoV mengaktifkan transmembrane protease serine 2 (TMPRSS2); ini, bersama-sama dengan ACE2, adalah penentu utama kemasukan virus ini [145].
Replikasi CoV dimediasi oleh RNA polymerase untuk menghasilkan poliprotein. Poliprotein ini diproses oleh protease virus, protease seperti papain (PLPro) dan protease utama serine (protease seperti chymotrypsin-3CLPro). Seterusnya, RNA messenger virus (mRNA) digunakan untuk membina protein virus (kematangan) yang kemudiannya dikeluarkan [185]. Helikase (Nsp13) ialah enzim yang sangat terpelihara dalam semua CoV dan penting untuk replikasi virus, menjadikannya sasaran yang menjanjikan untuk terapi antivirus [137].
Selepas jangkitan SARS-CoV-2, peningkatan viral load menyebabkan aradangribut sitokin, pelepasan sitokin di luar kawalan, yang membawa kepada keadaan hiperradang dalam hos [96]. Faktor nuklear kappa B (NF-κB) memainkan peranan penting dalam mengawal selia ekspresi pelbagai gen yang terlibat dengan tindak balas imun dan keradangan [176]. Setelah diaktifkan, laluan NF-κB juga menggalakkan pembezaan sel T dan B [92,117].
Salah satu laluan utama untuk pengaktifan NF-ĸ selepas jangkitan CoV ialah laluan tindak balas utama pembezaan myeloid 88 (MyD88) melalui reseptor pengecaman corak (PRR). Laluan ini mendorong pelbagai sitokin pro-radang, termasuk interleukin (IL)-6 dan TNF- [60,153]. ACE2 diendositosis bersama-sama dengan SARS-CoV-2, mengakibatkan pengurangan ACE2 pada sel, diikuti dengan peningkatan dalam serum angiotensin II (Ang II) [61]. Ang II bertindak sebagai vasokonstriktor dan pro-radangsitokin melalui reseptor Ang II jenis 1 (AT1R). Paksi Ang II-AT1R mengaktifkan NF-ĸ dan mendorong faktor nekrosis tumor- (TNF- ), reseptor faktor pertumbuhan epidermis (EGFR), dan reseptor IL-6 larut (SIL-6R ) melalui disintegrin dan metalloprotease 17 (ADAM17) [60,61,153]. Oleh itu, semakin tinggi viral load, semakin rendah kepekatan ACE-2 disebabkan oleh pengikatan virus, yang menyebabkan peningkatan tahap Ang II dalam serum, sekali gus mengaktifkan laluan NF-ĸ. Glukokortikoid tertentu, seperti methylprednisolone, prednisone, dan dexamethasone, telah dilaporkan menghalang pengaktifan NF-κ dan digunakan dalam pengurusanCOVID-19di beberapa negara [150]. Oleh itu, bahan-bahan dengan mekanisme tindakan yang sama ini akan menjadi agen putatif yang penting untuk mengandungi penyakit ini.
Pengeluaran berlebihan spesies oksigen reaktif (ROS) dan kekuranganantioksidanmekanisme adalah peristiwa penting untuk replikasi virus dan penyakit berkaitan virus berikutnya [21,33]. Di samping itu, variasi dalam pH selular, penurunan paras glutation (GSH) yang dikurangkan dan aktiviti keluarga NADPH oxidase (NOX) adalah peristiwa penting. Pengeluaran ROS terbitan NOX4-dimodulasi oleh ACE2 [21,33]. Tambahan pula, radikal bebas, seperti radikal anion superoksida (O2•–), klorin oksida (ClO–), nitrik oksida (NO), dan peroksinitrit (ONOO–) boleh menjadi punca kematian akibat radang paru-paru yang disebabkan oleh virus [173]. Di samping itu, tekanan oksidatif berlaku bukan sahaja disebabkan oleh ROS yang dikeluarkan tetapi juga disebabkan oleh sitokin pro-oksidan, seperti TNF- dan IL-1, yang dikeluarkan oleh pengaktifan fagosit [141].
Tekanan oksidatifmemainkan peranan penting dalam patogenesisCOVID-19. Ia mengekalkan ribut sitokin serta memburukkan lagi hipoksia, termasuk disfungsi mitokondria [18]. Interaksi antara ROS dan ribut sitokin menjana kitaran berterusan antara ribut sitokin dan tekanan oksidatif, yang membawa kepada kegagalan multiorgan dalam pesakit COVID-19 teruk yang keadaannya menjadi sepsis dan kejutan [18,173].
Nrf2-diantarakanantioksidansistem adalah mekanisme penting untuk melindungi sel daripada kecederaan oksidatif. Di bawah tekanan oksidatif, faktor transkripsi Nrf2 (faktor nuklear erythroid 2-faktor berkaitan 2) dialihkan ke nukleus dan secara koordinat mengaktifkan gen sitoprotektif terhadap tekanan oksidatif (OS) dengan mengikat kepadaantioksidanunsur responsif (ARE) dalam kawasan promoter DNA. Selain itu, Nrf2 mengawal selia gen yang terlibat dalam imuniti dan keradangan, serta dalam mekanisme yang mempengaruhi kerentanan virus dan replikasi jangkitan pernafasan dan bukan pernafasan [73,79,121,152,39,86].
sekaliCOVID-19telah ditunjukkan untuk menyasarkan berbilang organ melalui mekanisme keradangan, imun dan redoks, sebatian bioaktif diet yang memodulasi mekanisme ini boleh menjadi alternatif pemakanan untuk mengawal keterukan penyakit.
4. Potensi peranan PC pada manifestasi SARS-CoV-2.
PC mempunyai sekurang-kurangnya satu cincin aromatik dengan satu atau lebih kumpulan hidroksil melekat. Mengikut struktur kimianya, ia boleh dibahagikan kepada beberapa kelas: asid fenolik, tanin, lignan, flavonoid, stilbenes, kumarin, dan kurkuminoid (Bahan tambahan, Rajah S1). Ia adalah produk metabolisme sekunder tumbuhan, menyediakan fungsi penting, termasuk melindungi tumbuhan daripada herbivor dan jangkitan mikrob, tarikan untuk pendebunga dan haiwan penyerakan benih, kesan alelopati, perlindungan UV, dan molekul isyarat semasa pembentukan nodul akar yang mengikat nitrogen. [56,32]. Dalam diet manusia, PC bertanggungjawab untuk kesan menggalakkan kesihatan disebabkan olehnyaantioksidan, sifat anti-radang, imun, dan prebiotik [151]. Bukti yang semakin meningkat menunjukkan bahawa pengambilan PC jangka panjang yang sederhana boleh memberi kesan yang baik terhadap kejadian penyakit kronik ([114]; Paquette, 2017; [130]). Walaupun beberapa kajian campur tangan manusia mengenai kesan PC untuk mencegah dan mungkin merawatCOVID-19, sebatian ini telah pun dilaporkan membentangkan aktiviti antivirus terhadap jangkitan CoV serta kuatantioksidandan sifat anti-radang, mencadangkan potensi peranan mereka dalam mengurangkan penyakit berjangkit ini.
4.1. Kesan antivirus PC terhadap jangkitan COV
Ejen antivirus yang baik harus menghalang pertumbuhan virus dalam sel yang dijangkiti dengan menghalang perlekatan, penembusan, penyalutan, replikasi genom dan ekspresi gennya. Jadual 1 meringkaskan kajian tentang kesan antivirus PC terhadap CoV.
4.1.1. PC teh
PC adalah komponen bioaktif utama Camellia sinensis L., yang daunnya digunakan untuk penyediaan teh hijau dan hitam [36]. Aktiviti antivirus teh hijau dan teh hitam PC dalam profilaksis dan rawatan COVID-19 telah disemak baru-baru ini [112].
Kajian dok molekul (prosedur pengiraan untuk mencari ligan yang sesuai dengan tapak pengikat protein) telah mendedahkan {{0}}isotheaflavin-3-gallate, theaflavin-3,3-gallate, dan asid tannik sebagai perencat 3CLPro yang berkesan (IC50 < 10="" µm)="" [22],="" yang="" diduga="" akan="" menjejaskan="" replikasi="" cov.="" penyelidik="" melaporkan="" bahawa="" kumpulan="" gallate="" yang="" dilampirkan="" pada="" kedudukan="" 3'="" adalah="" penting="" untuk="" interaksi="" dengan="" 3clpro.="" satu="" lagi="" kajian="" dalam="" silico="" terbaru="" mendedahkan="" interaksi="" kuat="" epigallocatechin="" gallate="" (egcg),="" epicatechin="" gallate="" (ecg)="" dan="" gallocatechin-3-gallate="" (gcg)="" dengan="" satu="" atau="" kedua-dua="" sisa="" pemangkin="" 3clpro="" [54].="" selain="" itu,="" kompleks="" antara="" protease="" dan="" pc="" ini="" diramalkan="" sangat="" stabil.="" theaflflavin,="" sebatian="" yang="" bertanggungjawab="" untuk="" warna="" oren/hitam="" teh="" hitam,="" ialah="" perencat="" kuat="" rna="" polimerase="" sars-cov-2="" [94].="" catechin="" gallate="" (cg)="" dan="" gallocatechin="" gallate="" (gcg)="" menunjukkan="" aktiviti="" perencatan="" yang="" tinggi="" terhadap="" protein="" sars-cov-2="" n="" dalam="" cara="" yang="" bergantung="" kepada="" kepekatan="" dan="" menjejaskan="" replikasi="" virus.="" pc="" ini="" pada="" kepekatan="" 0.05="" µg/ml="" menunjukkan="" lebih="" daripada="" 40="" peratus="" aktiviti="" perencatan="" pada="" cip="" rekaan="" oligonukleotida="" rna="" konjugasi="" titik="" kuantum="">
4.1.2. Curcumin
Curcumin telah dicadangkan sebagai pilihan rawatan yang berpotensi untuk pesakit COVID-19 [187] kerana ia menghalang ACE2 dan menyekat kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam sel [158]. Dalam kajian dok molekul lain, curcumin mempamerkan kesan perencatan pada protein SARS-CoV-2 S dan reseptor selularnya ACE2, dengan pertalian yang lebih tinggi daripada ubat seperti nafamostat dan hydroxychloroquine [105]. Pada EC50 lebih tinggi daripada 10 µM, curcumin menghalang replikasi virus dengan mengurangkan bilangan protein S yang terdapat dalam kultur sel Vero E6 yang dijangkiti SARS-CoV [169].
4.1.3. Resveratrol
Kesan perlindungan resveratrol terhadap pelbagai virus telah disemak baru-baru ini [1]. Resveratrol mengikat secara stabil pada protein virus/kompleks reseptor ACE2 SARS-CoV-2, menunjukkan ia sebagai ejen yang menjanjikan terhadap COVID-19 dengan mengganggu protein virus S [162]. Selain itu, stilbene mengurangkan ekspresi protein N dalam SARS-CoV-2 dan mengurangkan apoptosis sel Vero E6. Selain itu, resveratrol mengurangkan kematian sel Vero E6 yang disebabkan oleh MERS-CoV, kemungkinan besar disebabkan oleh kesan antivirus kerana RNA CoV MERS dan tahap titer virus lebih rendah dalam sel yang dirawat resveratrol (150–250 µM) [91].
4.1.4. Quercetindan PCA yang berkaitan
semakan terkini mengemukakan bukti untuk kegunaanquercetinbersama-sama dengan vitamin C dalam terapeutik dan profilaksis
COVID-19 (Colunga [15]).Quercetintelah dikenal pasti oleh skrin dok dadah SUMMIT super komputer dan Analisis Pengayaan Set Gene bagi eksperimen pemprofilan ekspresi sebagai calon terapeutik yang baik terhadap jangkitan SARS-CoV-2 [55]. Menurut sistem ini,quercetinmenghalang ekspresi beberapa gen yang menggalakkan jangkitan COV [55]. Selain itu, kajian dok menunjukkan bahawa myricetin dan myricetin yang mengandungi fitoperubatan Equivir mengikat kepada reseptor ACE2 dan menghalang SARS-CoV-2-COVID yang disebabkan-19 [119].Quercetinmenghalang 3CLPro daripada MERS-CoV (IC50=34.8 µM), manakala tiada aktiviti perencatan dikesan terhadap MERS-CoV PLPro [124]. PC lain yang berkaitan dengan kuersetin, seperti myricetin dan scutellarin, mempamerkan tindakan menghalang terhadap helikase SARS-CoV [183]. Luteolin, PC yang berkaitan secara struktur dengan kuersetin, menghalang kemasukan SARS-CoV jenis liar ke dalam sel Vero E6 [182]. Dalam kajian baru-baru ini, perubatan Cina Lianhuaqingwen, mengandungi ing quercetin, luteolin dan kaempferol, menghalang replikasi SARS-CoV-2 dengan nilai IC50 sebanyak 411.2 µg.mL–1 dalam sel Vero E6 [138].
4.1.5. PC daripada pelbagai sumber
Ekstrak Sambucus nigra ialah sumber beberapa antosianin (cyanidin {{0}}sambubioside menyumbang hampir separuh daripadanya) dan quercetin 3-rutinoside [161]. Ekstrak S. nigra (0.004 g/mL) mengurangkan titer virus bronkitis berjangkit (IBV). Virus ini adalah coronavirus ayam patogenik, dan kerosakan membran virus adalah mekanisme yang paling mungkin dilaporkan oleh pekerja, menjejaskan struktur sampul dan pembentukan vesikel [23]. Forsythia suspensa Vahl. digunakan secara meluas dalam perubatan tradisional Cina dan kaya dengan Forsythoside A. PC ini menghalang jangkitan CEK oleh IBV dalam cara yang bergantung kepada dos (0.16–0.64 mM). Kesan virucidal langsung diperhatikan apabila PC diberikan
sebelum IBV tetapi tidak apabila sel sebelum ini dijangkiti [90]. Papyriflavonol A, terdapat dalam Broussonetia papyrifera, adalah perencat PLPro yang paling kuat, dengan nilai IC50 3.7 µM [124]. PC lain daripada tumbuhan yang sama (broussochalcone B, broussochalcone A, 4-hydroxyisolonchocarpin, papyriflflavonol A, 3 -(3-metil tetapi-2- enyl)-3,4,{{ 12}}trihydroxyflflavane, kazinol A, kazinol B, broussoflflavan A, kazinol F, dan kazinol J) adalah lebih kuat terhadap PLPro berbanding 3CLPro. Kajian dok molekul mendedahkan bahawa hesperidin, tangerine, dan naringenin daripada Citrus sp. mempersembahkan pertalian tinggi untuk domain pengikat reseptor daripada protein S dan domain protease daripada ACE2 sel hos [158].
4.2. Sifat antioksidan
Kapasiti antioksidan PC telah disiasat secara meluas sejak beberapa tahun lalu. Ia sering menjadi asas untuk beberapa kesan perlindungannya pada sel hidup. Mekanisme yang mendasari kapasiti antioksidan PC melibatkan keupayaan pengkelat ion logam, penghapusan ROS, dan melindungi pertahanan antioksidan [103].
4.2.1. Sifat antioksidan langsung
Keupayaan penghapusan langsung PC dilakukan sama ada dengan mengambil bahagian dalam tindak balas yang melibatkan pendermaan satu elektron (iaitu, sebagai H) atau dengan mengurangkan hidroperoksida kepada alkohol. Ini menghalang pembentukan radikal hidroksil atau alkoksil [45]. Aktiviti antioksidan PC secara langsung berkaitan dengan struktur kimia mereka [5]. Kehadiran kumpulan -CH2COOH dan -CH=CHCOOH pada gelang benzena dalam asid fenolik meningkatkan aktiviti antioksidannya berbanding dengan kumpulan -COOH (Bahan tambahan, Rajah S1). Di samping itu, kumpulan metoksil (-OCH3) dan hidroksil fenolik (-OH) menggalakkan aktiviti antioksidan kelas PC ini [25]. Bagi flavonoid, ciri struktur yang paling penting yang menyumbang kepada kapasiti penghapusan yang tinggi ialah struktur hidroksil cincin B [139] (Bahan tambahan, Rajah S1). Kumpulan hidroksil pada cincin ini menderma hidrogen dan elektron untuk menstabilkan ROS, termasuk radikal hidroksil dan peroksil, menghasilkan bentuk radikal antioksidan dengan kestabilan kimia yang lebih besar daripada radikal awal. Pembentukan radikal jangka hayat yang agak panjang ini boleh mengubah suai pengoksidaan pengantara radikal [127] yang terlibat dalam beberapa penyakit, termasuk jangkitan SARS-CoV-2. Di samping itu, keupayaan pengkelat logam boleh menyumbang kepada sifat antioksidan PC. Flavonoid membentangkan pusat nukleofilik yang kuat dengan pertalian tinggi untuk ion logam; mereka adalah pemangkin utama yang bertanggungjawab untuk pengeluaran ROS oleh sel [48].
4.2.1.1. Kajian berasaskan sel.
Tahap ROS yang berlebihan bersama-sama dengan penurunan dalam pertahanan antioksidan yang dijana oleh jangkitan SARS-CoV-2 mendorong kesan memudaratkan pada fungsi sel pulmonari (sel epitelium paru-paru dan endothelium) dan sel darah merah (RBC) (menjejaskan membran sel dan kefungsian kumpulan heme), menyebabkan kegagalan pernafasan hipoksik yang diperhatikan dalam kebanyakan kes COVID yang teruk-19 ([83]; [115]). Oleh itu, pemusnah radikal bebas, seperti PC, boleh menjadi terapeutik pembantu bersama yang bermanfaat untuk kebanyakan pesakit yang terdedah.
Jadual S1 (Bahan tambahan) membentangkan beberapa PC dengan sifat antioksidan yang diperhatikan dalam beberapa garisan sel, termasuk sel epitelium paru-paru dan endothelium, dan RBC. Khususnya, resveratrol stilbene memainkan peranan terapeutik yang berpotensi dalam sel epitelium paru-paru dengan melemahkan tekanan oksidatif yang dihasilkan selepas jangkitan dengan Pseudomonas aeruginosa [19] dan Streptococcus pneumoniae [188]. Kesan antioksidan resveratrol juga telah ditunjukkan dalam i) sel endothelial vaskular paru-paru, di mana 0.1 hingga 10 µM sebatian melemahkan HMGB1-mengakibatkan kerosakan oksidatif mitokondria dan melindungi penghalang endothelial paru-paru [35 ] dan dalam ii) RBC, di mana 100 µM sebatian menghalang pengoksidaan sel yang dihasilkan oleh H2O2 [135]. Potensi antioksidan resveratrol terhadap tekanan oksidatif akibat H2O2-dalam RBC diperkuatkan oleh interaksi PC lain yang terdapat dalam ekstrak wain merah [154].
Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual S1 (Bahan tambahan), PC daripada minyak zaitun, teh hijau, dan buah sitrus menunjukkan kesan antioksidan pelindung dalam sel epitelium paru-paru dan RBC. Antara PC minyak zaitun tertentu, 3,4-asid dihydroxy phenyl ethanol-elenolic dan hydroxytyrosol memberikan aktiviti perlindungan tertinggi pada 3 µM dalam tegasan oksidatif yang disebabkan oleh AAPH dalam RBC [123]. Oleuropein (462.5 µM) mengurangkan status tegasan oksidatif sel epitelium paru-paru A549, manakala kesan ini lebih ketara apabila sebatian itu dikapsulkan dalam pembawa lipid berstruktur nano [63]. Antara PC teh hijau, EGCG (30 µM) paling berkesan menekan hemolisis akibat AAPH dalam RBC [85] dan pecahan flflavonoid daripada jus oren dan bergamot (yang mengandungi vicenin-2, neohesperidin, narirutin, hesperidin, naringenin, tangeritin , dan nobiletin) mengurangkan penjanaan ROS dalam sel epitelium paru-paru [43].
4.2.1.2. Kajian manusia.
Aktiviti antioksidan PC telah disiasat terutamanya sama ada secara in vitro atau in vivo menggunakan model haiwan [41,103], manakala kajian ke atas manusia, iaitu, ujian klinikal masih terhad. Jadual S2 (Bahan tambahan) meringkaskan kajian tentang kesan antioksidan beberapa PC terpilih pada manusia. Kemungkinan tindakan antioksidan in vivo secara langsung sentiasa dipersoalkan kerana ia memerlukan kehadiran PC di lokasi sebenar pembentukan ROS. Kehadiran ini boleh dihadkan oleh bioavailabiliti PC yang rendah, yang sebahagian besarnya disebabkan oleh penyerapan yang lemah dalam usus, metabolisme pesat, dan penyingkiran cepat [24]. Metabolisme dan bioavailabiliti PC [30,103] adalah aspek penting yang harus dipertimbangkan untuk penilaian yang lebih komprehensif tentang kesan menggalakkan kesihatan sebatian ini seperti yang dibincangkan selanjutnya dalam Bahagian 6. Namun begitu, kajian tertentu telah dijalankan menggunakan makanan kaya antioksidan dan minuman yang menunjukkan bahawa PC daripada teh (hitam dan hijau), wain, anggur, minyak zaitun, beri, dan buah-buahan dan sayur-sayuran meningkatkan status antioksidan (aktiviti antioksidan plasma) dalam subjek yang sihat (Bahan tambahan, Jadual S2).
4.2.2. Modulasi genetik pertahanan antioksidan enzimatik
Baru-baru ini, telah dilaporkan bahawa mekanisme tindakan PC termasuk proses lebih daripada pemusnahan langsung ROS. Sebagai contoh, sebatian ini i) mengaktifkan faktor transkripsi yang terlibat dalam laluan Nrf2-ARE dan mendorong enzim antioksidan, ii) mempamerkan kesan xenohormetik dan iii) meningkatkan homeostasis sel disebabkan oleh aktiviti mengikatnya kepada peptida dan protein [155] .
Walaupun kajian baru-baru ini telah melaporkan potensi penggunaan PC tertentu dalam rawatan COVID-19, mereka kebanyakannya tertumpu pada mekanisme aktiviti antivirus [101]. Seterusnya, kesan PC pada sistem antioksidan endogen dengan memodulasi laluan Nrf2 [77] dan implikasinya terhadap terapi COVID-19 hampir tidak ditangani. PB125, suplemen diet fitokimia yang mengandungi campuran ekstrak dengan carnosol (6 peratus ) dan asid karnosik (15 peratus ) daripada Rosmarinus Officinalis, withaferin A (2 peratus ) daripada Withania somnifera dan luteolin (98 peratus ) daripada Sophora japonica pada nisbah daripada 15:5:2 (m/m/m) dan diekstrak pada 50 mg serbuk campuran per mL dalam etanol, merupakan pengaktif Nrf2 yang kuat pada kepekatan antara 4 hingga 22 µg/mL dalam garisan sel HepG2 [65] . Tambahan pula, PB125 mengecilkan ekspresi mRNA ACE2 dan TMPRSS2 pada kepekatan 16 µg/mL dalam sel HepG2 yang berasal dari hati manusia [107]. Di samping itu, PB125 dengan ketara menurunkan 36 gen pengekodan sitokin dalam sel endothelial arteri pulmonari manusia yang dirangsang endotoksin. Memandangkan beberapa sitokin ini dikenal pasti dalam "ribut sitokin" yang diperhatikan dalam kes maut COVID-19, kumpulan kajian mencadangkan bahawa pengaktifan Nrf2 mengurangkan intensiti ribut pada pesakit yang terjejas oleh COVID-19 dengan ketara. [107].
PC memodulasi sistem antioksidan endogen semasa jangkitan virus tertentu [80]. Suplemen oral dengan quercetin (1 mg/hari selama 5 hari berturut-turut) selari dengan penyedutan virus influenza meningkatkan aktiviti katalase (CAT) dan superoxide dismutase (SOD) dan kepekatan GSH. Oleh itu, quercetin boleh melindungi paru-paru daripada ROS yang dihasilkan semasa jangkitan virus influenza dengan memulihkan antioksidan endogen. Quercetin (20 µg/L) secara serentak mendorong pemindahan Nrf2 daripada sitosol ke nukleus dan ungkapan heme oxygenase (H O-1) dan NAD(P)H quinone dehydrogenase 1 (NQO1) (enzim lain yang dikawal oleh laluan Nrf2) dalam makrofaj alveolar, menunjukkan bahawa suplemen dengan kuersetin bermanfaat dalam merawat jangkitan virus pernafasan [179]. Sehubungan itu, peningkatan pertahanan antioksidan dengan mengaktifkan Nrf2 oleh flavonoid telah dibincangkan [143] dan berkemungkinan menyumbang kepada sifat anti-radang mereka. Tambahan pula, beberapa kajian lain menunjukkan bahawa flavonoid memodulasi tindak balas keradangan dengan mengaktifkan laluan yang mendorong transkripsi sistem pertahanan antioksidan dan detoksifikasi [131]. Interaksi antara kesan antioksidan dan anti-radang PC ini mengukuhkan peranan yang diduga menguntungkan mereka terhadap manifestasi jangkitan SARS-CoV-2.
4.3. Kesan imunomodulator dan anti-radang
Keupayaan imunomodulator PC dibuktikan dengan keupayaannya untuk memodulasi laluan NF-k dengan menekan pengaktifan IKK atau dengan menghalang pengikatan NF-κB kepada DNA. Di samping itu, PC memodulasi ekspresi gen pro-radang dan pengeluaran sitokin, selain mempengaruhi beberapa populasi sel imun [165,174].
Sel pembunuh semula jadi (NK), T dan B amat penting untuk memerangi jangkitan COVID-19 kerana ia merupakan pemain penting dalam tindak balas imun terhadap bakteria dan virus. Limfopenia (iaitu, bilangan sel T, B dan NK yang rendah) adalah antara tanda jangkitan COVID{1}}. Oleh itu, agen terapeutik atau pemakanan yang meningkatkan bilangan sel imun adalah relevan [95].
Pentadbiran PC yang berasal dari Cassia auriculata (25-100 mg/kg bb) meningkatkan kiraan sel T dan B, serta percambahan dan kepekaan sel T dalam tikus tua [71]. Resveratrol (2.5 µg/mL) bukan sahaja meningkatkan peratusan CD4 plus dan CD8 plus T sel tetapi juga merangsang CD8 plus T limfosit dan aktiviti sel NK [42]. Honokiol, PC yang diekstrak daripada kulit pokok magnolia, pada 120 mg/kg bb, meningkatkan kekerapan sel dendritik dan kiraan dan pengaktifan sel T CD4 ditambah dalam model sepsis in vivo [74]. Kajian in vitro dan in vivo menunjukkan bahawa EGCG menghalang penghijrahan monosit dan peningkatan populasi sel T pengawalseliaan [110,166].
PC berbilang, seperti narirutin [58], butein [69], trans cinnamaldehyde dan 2-methoxycinnamaldehyde [134], hydroxytyrosol [9], kamebacetal A [64], kamebakaurin [64], excisanin A [64], kamebanin [64], piceatannol [12], naringin [2] (Ahmad et al., 2014), asid sinapic [186], dan malvidin [31] telah diterangkan untuk menghalang pengaktifan laluan NF-k. Sebagai tambahan kepada PC terpencil, ekstrak tumbuhan yang mengandungi berbilang PC, iaitu asid fenolik, flavonoid, dan juga prekursor PC seperti asid kuinik dan shikimic, menghalang laluan NF-k secara in vitro pada kepekatan antara 10 hingga 300 µg/mL [126,189] .
Ribut sitokin, rembesan jisim sitokin pro-radang, adalah salah satu daripada tanda patologi-19 COVID yang paling teruk, selalunya membawa kepada komplikasi besar [27,96,111]. Sehubungan itu, kajian telah menunjukkan bahawa PC boleh menghalang rembesan sitokin pro-radang dalam beberapa keadaan. Contohnya, kaempferol (28.62 µg/mL) dengan ketara mengurangkan kepekatan IFN- dalam kultur darah keseluruhan manusia, manakala oleuropein (54.05 µg/mL) mengurangkan kepekatan IL-1 [113]. Resveratrol mengurangkan tahap TNF- dan IL-6 in vivo (100 mg/kg bw/hari) [146] dan dalam HTLV- 1-CD4 yang dijangkiti limfosit T (20–40 µg/mL) [ 49]. Selain itu, rembesan TNF- dan IL-6 telah dikurangkan dalam monosit utama manusia oleh oligonol (25 µg/mL), campuran terbitan buah laici daripada PC berat molekul rendah [88]. Pada kepekatan antara 10.8 hingga 61 µg/mL, quercetin, fisetin, apigenin, resveratrol, dan rutin menghalang pengeluaran IL-6, manakala curcumin dan sebahagian fisetin (masing-masing 7.4 dan 11.4 µg/mL) menyekat pengeluaran TNF- dalam makrofaj yang dijangkiti virus denggi (DENV-2) [70]. Selain itu, fisetin, apigenin dan resveratrol menurunkan pengeluaran IL-10, manakala rutin dan fisetin menghalang pengeluaran IFN- [70]. Secara keseluruhannya, data ini menunjukkan bahawa sifat imunomodulator dan anti-radang PC diet menyokong kemungkinan peranan untuk strategi pemakanan pembantu berasaskan PC untuk memerangi ciri ribut inflamasi COVID-19, selain daripada mengurangkan komplikasi yang berkaitan dengan keradangan ini .
5. Kajian manusia tentang penggunaan PC dalam COVID-19
Walaupun jarang, kajian berterusan tertentu sedang menyiasat potensi terapeutik PC untuk pesakit-19 COVID. Dalam kajian rawak, dua buta, terkawal plasebo, pesakit COVID-19 yang menerima dos harian 160 mg bentuk nano-misel kurkumin selama 14 hari melaporkan penurunan IL-6 dan IL{{ 8}} ekspresi dan rembesan dalam serum jika dibandingkan dengan kumpulan plasebo [159]. Pada masa ini, tiga kajian klinikal didaftarkan di ClinicalTri als.gov menggunakan PC untuk menyasarkan keradangan yang disebabkan oleh COVID-19. Salah satu daripada ujian ini akan menilai penggunaan suplemen pemakanan yang mengandungi kompleks molekul quebracho, ekstrak tanin chestnut, dan vitamin B12 [128]. Kajian kedua bertujuan untuk menilai penggunaan ekstrak Caesalpinia Spinosa yang kaya dengan PC, dengan aktiviti antioksidan dan anti-radang yang tinggi, dalam mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang (cth, IL-6) [99]. Percubaan klinikal ketiga bertujuan untuk menilai keselamatan dan keberkesanan colchicine dan fraksi monoterpene fenolik herba apabila ditambah kepada rawatan standard pada pesakit COVID-19 [109]. Tiada keputusan tentang percubaan ini telah diterbitkan lagi.
6. Bioavailabiliti PC pemakanan
Ketersediaan bio PC diet harus dipertimbangkan untuk penilaian yang lebih komprehensif mengenai kesan menggalakkan kesihatan PC [30,103]. Walaupun merupakan fitokimia bioaktif yang paling banyak dalam diet manusia, bioavailabiliti PC diet biasanya sangat rendah, antara 1 hingga 10 peratus daripada jumlah awal. Ketersediaan bio PC bergantung kepada beberapa faktor, seperti pemprosesan makanan (memasak), faktor berkaitan makanan (matriks makanan) dan interaksi dengan sebatian lain (lemak dan alkohol), dan faktor berkaitan perumah, termasuk faktor usus [30].
PC diet diserap dalam usus kecil (Rajah 1), menyebabkan kepekatan plasma jarang melebihi 1–10 µM [155]. Di antara semua kelas PC, flavon, seperti quercetin dan rutin, menunjukkan kadar penyerapan yang rendah (0.3–1.5 peratus ), manakala flavonol (katekin), flavanon (naringenin), genistein dan antosianin menunjukkan bioavailabiliti tinggi (3–30 peratus). [155]. Tannin dengan berat molekul tinggi tidak diserap dengan baik kerana saiz molekulnya yang agak besar. PC terikat gula mempamerkan bioavailabiliti terhad dalam bentuk asalnya. Sebahagian daripadanya dihidrolisiskan dalam usus, menyumbang kepada kebolehubahan tinggi bioavailabiliti PC [72].
Sebagai tambahan kepada penyerapan yang rendah, PC diet dimetabolismekan secara meluas oleh sel-sel usus dan hepatik. Oleh itu, mereka hadir dalam plasma dan tisu manusia bukan sahaja dalam bentuk aslinya tetapi juga sebagai metabolit fenolik. Metabolit ini telah menjadi subjek beberapa kajian penyelidikan yang menunjukkan kesan berfaedah (agen antioksidan yang kuat) dari bentuk yang berbeza (glukuronidasi, sulfat, atau metilasi) [144].
Selepas pemberian oral, resveratrol diserap melalui resapan pasif atau dengan membentuk kompleks dengan pengangkut membran diikuti dengan pembebasan ke dalam aliran darah. Dalam aliran darah, mereka terutamanya hadir sebagai glukuronida, sulfat, atau dalam bentuk bebas [50]. Kepekatan resveratrol dalam plasma manusia bergantung kepada dos yang dimakan; ia lebih tinggi apabila diberikan pada waktu pagi [4]. Di samping itu, pentadbirannya dengan ribosa atau piperin meningkatkan bioavailabilitinya, sedangkan tiada perubahan dilaporkan apabila ia ditelan dengan atau tanpa alkohol atau digabungkan dengan PC lain seperti quercetin [132]. Sebaliknya, penggunaannya dengan makanan tinggi lemak menjejaskan bioavailabilitinya [132]. Mikrobiota usus manusia memainkan peranan penting dalam variasi antara individu berkenaan dengan bioavailabiliti resveratrol, dan strain seperti Slackia equolifaciens sp. dan Adlercreutzia equolifaciens sp. telah dikenalpasti sebagai pengeluar dihydro resveratrol [14].
Ketersediaan bio kurkumin adalah sangat rendah—kira-kira 50 ng/mL ditemui dalam plasma manusia selepas pemberian oral (10–12 g kurkumin) [6]. Sebab utama yang menyumbang kepada tahap plasma dan tisu kurkumin yang rendah nampaknya adalah keterlarutan yang rendah dalam air, penyerapan yang lemah, metabolisme yang cepat, dan penyingkiran sistemik yang cepat [6]. Untuk meningkatkan bioavailabilitinya, pendekatan yang berbeza telah digunakan seperti penggunaan adjuvant, cth, piperine yang mengganggu glukuronidasi, penggunaan liposomal curcumin, penggunaan curcumin nanopartikel, penggunaan curcumin phospholipid complex, dan penggunaan analog struktur curcumin [ 6].
Ketersediaan bio kuersetin sangat bergantung pada jenis matriks makanan. Khususnya, quercetin aglycone yang diperoleh daripada serbuk ekstrak kulit bawang adalah jauh lebih bioavailable daripada yang diperolehi daripada ekstrak kulit epal [87] atau bahkan kapsul keras berisi serbuk quercetin dihydrate [16]. Ketersediaan bio oral quercetin difahami dengan baik. Walaupun pemberian kuersetin dalam dos oral yang tinggi, kepekatan maksimum aglikon bebas dalam plasma hanya dalam julat nM yang rendah kerana biotransformasinya semasa penghadaman, penyerapan, dan metabolisme [3]. Oleh itu, adalah dicadangkan bahawa quercetin boleh diberikan secara terus melalui laluan alternatif, seperti semburan hidung atau tekak, untuk merawat pesakit COVID-19 dalam ujian klinikal [171].
Dianggarkan hanya kira-kira 1.68 peratus daripada katekin teh yang ditelan terdapat dalam plasma manusia (0.16 peratus ), air kencing (1.1 peratus ), dan najis (0.42 peratus ) 6 jam selepas pengambilan teh [167]. Khususnya, Yang et al. melaporkan bahawa kepekatan plasma maksimum untuk EGCG, EGC dan EC ialah {{10}}.57, 1.60 dan 0.6 µM, masing-masing selepas pengambilan 3 g teh hijau tanpa kafein [177]. Untuk meningkatkan bioavailabiliti katekin teh, beberapa pendekatan telah diterokai. Sebagai contoh, enkapsulasi katekin teh dalam nanopartikel berasaskan protein, karbohidrat, dan berasaskan lipid meningkatkan kestabilan, pelepasan mampan, dan resapan membran sel, mengakibatkan peningkatan bioavailabiliti [17]. Di samping itu, pengubahsuaian molekul sebatian, seperti mensintesis EGCG hiperasetilasi, meningkatkan bioavailabiliti sebatian ini kerana ia melindungi kumpulan hidroksil pada EGCG daripada degradasi oksidatif sehingga ia dinyahasetilasi menjadi EGCG induknya oleh esterase dalam sel, mengurangkan biotransformasi dan efluks EGCG [ 84]. Pentadbiran bersama katekin dengan sebatian bioaktif lain menghasilkan kesan sinergistik, menghasilkan penyerapan dan perencatan pengangkut efluks yang lebih baik [17].
Kebanyakan kesan antioksida antivirus dan langsung PC diet in vitro telah diperhatikan pada kepekatan antara 0.1 dan 640 µM (Jadual 1 dan Bahan Tambahan, Jadual S1). Seperti yang dibincangkan di atas, paras sistemik PC biasanya berada dalam julat nM atau µM rendah kerana bioavailabiliti rendah dan biotransformasi yang meluas semasa penghadaman dan selepas penyerapan usus [41]. Oleh itu, isu kepekatan boleh mengehadkan perkaitan in vivo kesan antivirus dan antioksidan sistemik langsung PC. Namun begitu, sebatian PC mencapai kepekatan dalam julat mM dan µM tinggi di dalam saluran gastrousus [41], di mana ia berkemungkinan memberikan kesan antivirus dan antioksidan.
7. Interaksi antara PC dan mikrobiota usus: implikasi untuk perlindungan terhadap COVID-19
Kira-kira 90 peratus PC diet tidak diserap dalam usus kecil dan oleh itu mencapai kolon [72], di mana ia dimetabolismekan secara meluas oleh mikrobiota usus menjadi sebatian berat molekul kecil yang biasanya mempunyai kadar penyerapan yang lebih tinggi daripada sebatian induknya (Rajah 1). 1). Kebanyakan metabolit PC ini mempunyai kesan bioaktif dan bertanggungjawab utama terhadap kesan biologi sistemik PC diet [28]. Oleh itu, mereka memenuhi keperluan untuk dianggap sebagai postbiotik, iaitu, metabolit yang berasal dari mikrob yang mempunyai kesan yang baik kepada tuan rumah [28]. Di samping itu, interaksi antara PC dan mikrobiota usus memodulasi komposisi dan fungsi mikrobiom [28,72] (Rajah 1). Bahagian ini akan membincangkan cara interaksi ini boleh mengubah suai sifat bioaktif PC yang berkaitan dengan potensi manfaatnya terhadap jangkitan SARS-CoV-2.
Mikrobiota kolon menyahkonjugasi gugusan glikosida, glukuronida, dan asid organik membebaskan aglikon terbitan fenolik yang kemudiannya dibelah oleh pembelahan cincin heterosiklik dan aromatik, dan menjalani dihidroksilasi, penyahkarboksilan, penyahmetilasi, pengurangan, dan pengisomeran bahagian alkena [28]. Laluan katabolik tertentu telah dijelaskan (Rajah 2) mendedahkan bahawa protocatechuic dan asid hidroksibenzoik lain ialah metabolit utama antosianin dan flavonoid lain [28], manakala urolithin ialah metabolit utama PC berkaitan asid elagik [72,129]. Proanthocyanidins ditukarkan kepada katekin yang kemudiannya dikatabolismekan kepada hidroksifenil- -valerolakton dan selepas itu secara berurutan ditukar kepada asid fenolik berikut: hidroksifenilvalerik, hidroksifenilpropionik, hidroksifenil asetik, hidroksibenzoik dan asid hippurik [10].
Beberapa manfaat kesihatan sistemik PC diet bergantung kepada metabolit fenolik yang dihasilkan oleh mikrobiota usus. Kesan tertentu yang ditunjukkan untuk metabolit fenolik ini, seperti sifat antioksidan, anti-radang dan imunomodulator, adalah relevan dalam konteks perlindungan terhadap COVID-19 (Gamb. 2). Isoflavon, seperti genistein dan daidzein, dimetabolismekan menjadi equol yang mempunyai aktiviti antioksidan, anti-radang, kardioprotektif, neuroprotektif, dan estrogenik. Malah, equol nampaknya bertanggungjawab terhadap kesan sebatian isoflavon induknya [28,106]. Di samping itu, urolithin mempamerkan aktiviti antioksidan, anti-radang dan antiproliferatif yang lebih tinggi daripada sebatian induknya ellagitannins dan asid ellagic [144], manakala 3- (3-hidroksifenil)asid propanoik terlibat dalam kesan perlindungan ekstrak polifenol biji anggur terhadap penyakit neurodegeneratif [164]. Sebaliknya, kebolehan antioksidan dan antiproliferatif metabolit flavonoid, iaitu derivatif asid fenil propionik, fenilasettik, dan hidroksibenzoik adalah lebih rendah berbanding dengan sebatian induknya [37,51].
Peranan potensi metabolit PC yang berasal dari mikrob terhadap jangkitan SARS-CoV-2 datang daripada kajian tentang asid protocatechuic. Selepas pengambilan jus kranberi manusia, paras plasma asid protocatechuic meningkat dan lebih kuat dikaitkan dengan kapasiti antioksidan plasma daripada PC induknya [108]. Di samping itu, modulasi fungsi makrofaj oleh asid protocatechuic bertanggungjawab terhadap kesan antiaterogenik sianidin-3-glukosida diet dalam model aterosklerosis tikus [163]. Selain itu, asid protocatechuic telah ditunjukkan untuk melemahkan tindak balas keradangan dan meningkatkan pelepasan virus dan kadar survival tikus yang dicabar dengan virus influenza H9N2 [122].
Wajah lain dari interaksi antara PC dan mikrobiota usus ialah pembentukan semula bekas oleh fenolik diet dalam kesan seperti prebiotik [28]. Kesan sedemikian telah dikaitkan dengan beberapa faedah yang disebabkan oleh fenolik, termasuk homeostasis usus yang lebih baik [104] dan tindak balas imun, antara kesan biologi yang berkaitan [72] (Rajah 2). Kesan seperti prebiotik ini mungkin sangat berkaitan dengan terapi SARS-CoV-2 kerana masalah gastrousus telah dilaporkan dalam kira-kira 50 peratus pesakit dalam kajian berbilang pusat di Hubei, cirit-birit dilaporkan dalam 17 peratus pesakit [57]. Pemakanan tambahan dengan serat pemakanan larut, yang merupakan prebiotik klasik, dan juga dengan probiotik, telah disyorkan untuk terapi pemakanan semasa pemulihan pesakit COVID{12}} yang kritikal [102,118]. Selain itu, pesakit COVID-19 menunjukkan disbiosis usus yang dicirikan oleh penurunan dalam kepelbagaian dan kelimpahan mikrobiota usus [57,190], yang boleh mewakili sasaran berpotensi untuk penggunaan PC (Rajah 2). Menyokong hipotesis ini, resveratrol [29] dan oligomer resveratrol tertentu [184] telah ditunjukkan untuk mengurangkan cirit-birit yang disebabkan oleh rotavirus dalam model haiwan. Perencatan saluran epitelium Ca2 ditambah -diaktifkan Cl– menyumbang kepada kesan perlindungan anti-sekret dan anti-motiliti PC ini [184] (Rajah 2).
Reseptor ACE2, yang diketahui sebagai pengantara kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam sel haiwan [145], sangat diekspresikan dalam sel epitelium gastrousus (Harmer, Gilbert, Borman & Clark, 2002). Penyusunan semula mikrobiota usus dalam tikus gnotobiotik telah ditunjukkan untuk mengurangkan ekspresi ACE2 kolon berbanding dengan tikus bebas kuman [178], memberikan bukti bahawa ekspresi kolon ACE2 dimodulasi oleh mikrobiota usus. Memandangkan PC meningkatkan kelimpahan dan kepelbagaian mikrobiota usus yang memihak kepada pertumbuhan bakteria probiotik [149], pembentukan semula mikrobiota usus oleh PC boleh memodulasi kemasukan SARS-CoV-2 ke dalam hos (Rajah 2).
Selain itu, keterukan COVID-19 menunjukkan perkaitan dengan 23 taksa bakteria daripada sampel tahi, kebanyakannya daripada filum Firmicutes [190]. Clostridium ramosum dan Clostridium hathewayi dikaitkan secara positif dengan keparahan COVID-19, manakala bakteria Erysipelotrichaceae menunjukkan perkaitan positif yang kuat dengan beban SARS-CoV-2 tahi [190]. Spesies Clostridium ini dilaporkan dikaitkan dengan bakteremia manusia [40,46]. Selain itu, bebanan najis SARS-CoV-2 pesakit COVID-19 menunjukkan perkaitan songsang dengan spesies Bacteroides tertentu [190], yang telah dilaporkan mengurangkan ekspresi ACE2 dalam usus murine [53 ]. Data ini mencadangkan bahawa spesies Bacteroides mungkin menyumbang kepada memerangi jangkitan SARS-CoV{16}} dengan menghalang kemasukan virus melalui ACE2 [190]. Menurut tinjauan baru-baru ini, beberapa makanan kaya PC dan PC, seperti curcumin, resveratrol, proanthocyanidins polimer, wain merah yang tidak beralkohol, dan teh hijau, mengurangkan nisbah Firmicutes/Bacteroides najis [72]. Memandangkan hubungan sebab akibat antara profil bakteria usus dan prognostik-19 COVID, PC dijangka dapat mengurangkan beban virus dan keterukan-19 COVID (Gamb. 2).
Kajian in vitro, model haiwan, dan ujian klinikal memberikan bukti terkumpul bahawa PC, terutamanya tannin yang boleh dihidrolisis dan pekat, boleh memberikan kesan seperti prebiotik dengan menggalakkan pertumbuhan Lactobacilli dan Bifidobacteria [28,38], yang memainkan peranan penting dalam mengawal selia. tindak balas imun tempatan dan sistemik [147]. Oleh itu, pengambilan PC dijangka memodulasi ekologi mikrobiota usus dalam pesakit COVID-19 untuk membolehkan tindak balas imun yang seimbang terhadap SARS-CoV-2. Mekanisme yang mendasari kesan prebiotik PC belum dijelaskan sepenuhnya setakat ini, walaupun dicadangkan untuk memasukkan gugusan gula sebagai sumber tenaga atau kesan antimikrob terpilih terhadap bakteria patogen berdasarkan pengkelat besi, anti-pelekatan, dan penyahaktifan protein membran yang akan memihak kepada pertumbuhan bakteria probiotik dan membentuk semula mikrobiota usus [28].
Pembentukan semula mikrobiota usus meningkatkan pengeluaran asid lemak rantai pendek (SCFA), seperti asetat, propionat, dan butirat, yang telah ditunjukkan untuk mengecilkan selia sitokin pro-radang sambil meningkatkan tindak balas imun sistemik selepas penyerapan usus [78] (Rajah). . 2). Mekanisme ini mungkin sangat relevan untuk mengatasi ribut radang berkaitan SARS-CoV-2- yang biasanya dikaitkan dengan ARDS [147]. Perlu diperhatikan bahawa PC larut dan kebanyakannya PC terikat matriks daripada buah-buahan meningkatkan pengeluaran SCFA tahi secara in vitro [116,129] serta dalam vivo [28,104]. Eksperimen pemindahan najis yang dijalankan baru-baru ini pada tikus menunjukkan bahawa perubahan dalam mikrobiota usus bertanggungjawab untuk jangkitan pneumokokus paru-paru sekunder kepada jangkitan virus influenza A [142]. Suplemen oral dengan asetat, yang merupakan SCFA utama yang dihasilkan oleh mikrobiota usus, mengurangkan kesan jangkitan bakteria ini dengan memodulasi aktiviti makrofaj alveolar [142]. Data ini menunjukkan SCFA sebagai agen terapeutik yang relevan terhadap komplikasi jangkitan pernafasan virus dan mengukuhkan penglibatan paksi paru-paru usus dalam patologi ini (Rajah 2). Paksi usus-paru-paru terdiri daripada interaksi dua hala, di mana fungsi dan homeostasis imun paru-paru boleh dipengaruhi oleh metabolit daripada mikrobiota usus dan sebaliknya [26].
COVID-19-disbiosis berkaitan [57] mempunyai potensi kesan pada profil metabolit PC yang berasal dari mikrob, dan oleh itu, harus dinilai dengan teliti apabila mempertimbangkan PC sebagai tambahan untuk rawatan SARS-CoV-2 (Rajah . 2). Spesies Clostridium najis, yang dikaitkan secara positif dengan kes COVID{7}} keterukan tinggi [190], juga telah terlibat dalam metabolisme usus PC [28]. Lebih-lebih lagi, bukti yang muncul mendedahkan bahawa perbezaan antara individu dalam ekologi mikrobiota usus menghasilkan profil berbeza postbiotik yang berasal dari fenolik, yang boleh mempunyai peranan penting dalam kesan biologi PC. Profil metabolik yang berbeza, dinamakan metabotaip, telah dikenal pasti untuk ellagitannins/asid ellagic [28] dan isoflavon daidzein [106], yang menunjukkan perkaitan pemakanan peribadi dan terapi farmakologi.
Walaupun jumlah keseluruhan mikrobiota usus yang berkurangan dalam pesakit SARS-CoV-2, terdapat juga peningkatan kelimpahan relatif bakteria oportunistik dalam najis, seperti spesies Rothia dan Streptococcus [57], yang biasanya dikaitkan dengan peningkatan kerentanan terhadap jangkitan paru-paru bakteria sekunder dalam pesakit immunocompromised [100] dan pesakit yang mengalami jangkitan virus pernafasan lain [148]. Sebaliknya, jangkitan influenza telah ditunjukkan untuk mengubah suai mikrobiom usus dengan menggerakkan sel imun yang berasal dari paru-paru (sel T) ke usus kecil, di mana sel-sel ini merangsang pengeluaran IFN- [34]. Penemuan ini menyokong penglibatan paksi usus-paru-paru dalam menghubungkan disfungsi gastrousus dan paru-paru dalam jangkitan pernafasan, termasuk COVID-19. Selain itu, modulasi ACE2 kolon oleh mikrobiota usus memperkukuh bahawa paksi usus-paru-paru mungkin terlibat dalam jangkitan COVID{11}} [178]. Oleh itu, modulasi pemakanan mikrobiota usus mungkin merupakan pendekatan yang menjanjikan untuk rawatan jangkitan COVID{13}}, seperti yang baru-baru ini dicadangkan oleh kajian yang mengesyorkan pengambilan serat makanan dan probiotik [26].
Seperti yang diringkaskan dalam Rajah 2, bukti yang dibincangkan dalam bahagian ini menunjukkan bahawa mikrobiota usus mungkin memainkan peranan penting dalam kesan dugaan PC terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Oleh itu, mikrobiota usus boleh menyediakan laluan metabolik sama ada untuk penghasilan postbiotik terbitan PC bioaktif tertentu atau disasarkan untuk membenarkan modulasi tindak balas imun yang mengakibatkan pengurangan jangkitan virus dan morbiditi. Pelbagai postbiotik terbitan PC mempamerkan sifat antioksidan dan anti-radang yang tinggi, yang berpotensi memberi manfaat terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Di samping itu, pembentukan semula mikrobiota usus oleh PC telah ditunjukkan untuk mencetuskan pelbagai mekanisme yang boleh menyumbang kepada mengurangkan jangkitan SARS-CoV-2, seperti menurunkan regulasi ekspresi ACE2 usus, mengawal selia pengeluaran SCFA dan mengawal bakteria oportunistik . Pembentukan semula mikrobiota usus oleh PC malah boleh memodulasi komplikasi pernafasan jangkitan SARS-CoV-2 melalui paksi usus-paru-paru.
8. Isu keselamatan
Selain kejadian semulajadi dalam buah-buahan dan sayur-sayuran, PC juga terdapat dalam bahan tambahan makanan untuk tujuan pewarnaan dan peningkatan kesihatan. PC juga boleh didapati sebagai tablet, kapsul atau suplemen makanan serbuk. Majoriti PC tidak mempunyai kajian toksikologi yang mencukupi yang dijalankan ke atas haiwan untuk mentakrifkan dos harian tertentu yang boleh diterima (ADI) untuk penggunaan selamat oleh manusia. Walau bagaimanapun, makanan yang kaya dengan PC dan PC biasanya dianggap selamat berdasarkan bukti empirikal daripada penggunaan biasa mereka sebagai juzuk makanan semula jadi dan banyak kajian haiwan mendedahkan kesan baiknya terhadap kesihatan. Penilaian toksikologi tersedia untuk beberapa PC terpilih dibincangkan di bawah. Secara umum, quercetin nampaknya boleh diterima dengan baik pada manusia apabila dimakan secara lisan, dengan kejadian kesan buruk yang agak rendah diperhatikan pada dos sehingga 1500 mg sehari [7]. Dalam diet barat, anggaran pengambilan harian kuersetin berjulat antara 3 hingga 40 mg (bersamaan aglikon), manakala dos harian kuersetin aglikon yang disyorkan melalui makanan tambahan biasanya sekitar 500 mg. Pada tahun 2010, bahan makanan kuersetin ketulenan tinggi telah dianggap GRAS ("Diiktiraf Secara Umum Sebagai Selamat") di bawah syarat penggunaan yang dimaksudkan oleh Pentadbiran Makanan dan Ubat-ubatan (FDA). Dalam penilaian ini, pengambilan yang tinggi dalam anggaran ADI sebanyak 19–22 mg/kg bb juga dianggap selamat, yang bersamaan dengan 1330 hingga 1540 mg kuersetin/hari untuk 70-kg dewasa [44] Walau bagaimanapun, a kajian ketoksikan kronik mendedahkan bahawa tikus yang menerima 40, 400, atau 1900 mg kuersetin setiap hari selama dua tahun menunjukkan peningkatan yang bergantung kepada dos dalam nefropati kronik dan peningkatan sedikit insiden hiperplasia fokus epitelium tubul renal. Selain itu, insiden adenoma buah pinggang yang lebih tinggi diperhatikan pada tikus jantan pada dos 400 dan 1900 mg quercetin / hari [157].
Resveratrol, yang mempunyai pengambilan diet rendah 6-8 mg / hari [20], terdapat dalam makanan tambahan komersial pada 50-500 mg trans-resveratrol [140]. Dalam kajian, resveratrol dan formulasi nutraseutikal yang mengandungi resveratrol (Longevinex) tidak menunjukkan sebarang tanda ketoksikan pada tikus Sprague-Dawley yang menerima dos harian 50 dan 100 mg selama 28 hari. Satu lagi formulasi yang mengandungi trans-resveratrol ketulenan tinggi (resVida) menunjukkan ketoksikan oral yang rendah, walaupun dos yang tinggi (2-3 g/kg bb/hari) nampaknya menyasarkan buah pinggang dan pundi kencing pada haiwan. Ketidakselesaan / cirit-birit gastrousus yang kerap diperhatikan pada manusia yang menerima dos yang tinggi (2.5 g atau 5 g sehari) resveratrol selama 29 hari [160]. Berdasarkan kajian NOAEL, dos harian 450 mg resveratrol dianggap selamat untuk 60-kg individu, menggunakan 10-faktor keselamatan kali ganda [170].
Curcumin dilaporkan berkesan, selamat, dan boleh diterima terhadap pelbagai penyakit kronik dalam ujian manusia [81]. Ujian klinikal yang melibatkan subjek manusia yang sihat mendedahkan bahawa curcumin menyebabkan penguncupan 50 peratus pundi hempedu pada dos 40 mg / hari [133]. Walaupun begitu, JECFA (Jawatankuasa Pakar Bersama FAO/WHO mengenai Bahan Tambahan Makanan) dan EFSA (Pihak Berkuasa Keselamatan Makanan Eropah) menubuhkan ADI sehingga 3 mg/kg bw untuk kurkumin yang bersamaan dengan 210 mg/hari untuk {{6 }}kg dewasa [76].
EGCG ialah PC utama dalam teh hijau. Kajian toksikologi telah menunjukkan corak hepatotoksisiti yang dikaitkan dengan jumlah pengambilan 140 hingga 1000 mg/hari EGCG [120]. Kajian 13-minggu ke atas tikus dan anjing melaporkan NOAEL sebanyak 500 mg/kg bw/hari untuk EGCG [68]. Memandangkan pengiraan faktor ketulenan dan keselamatan, kajian ini menghasilkan ADI sebanyak 4.6 mg/kg bw/hari untuk EGCG, yang bersamaan dengan 322 mg EGCG/hari untuk 70-kg dewasa. Kajian lain mengenai ketoksikan EGCG yang dijalankan dalam kedua-dua haiwan dan manusia telah dikaji baru-baru ini, dan pengambilan 338 mg EGCG/hari dilaporkan selamat [62]. Tambahan pula, agensi kawal selia Eropah telah mencadangkan had EGCG harian untuk suplemen, yang berkisar antara 300 hingga 1600 mg/hari [180].
Walaupun kajian sedia ada menunjukkan dos yang tinggi adalah selamat untuk kebanyakan PC diet, kebimbangan berkaitan dijangka apabila menggunakan PC diet sebagai terapi tambahan untuk pesakit COVID-19 yang hamil. Adalah disyorkan bahawa penggunaan makanan dan suplemen yang kaya dengan PC dihadkan semasa trimester ketiga kehamilan kerana kaitannya dengan penyempitan duktus dalam jantung janin [59]. Kesan ini mungkin dimediasi oleh mekanisme anti-radang dan dikongsi oleh ubat anti-radang bukan steroid [59]. Oleh itu, kemungkinan berlakunya ketoksikan semasa pendekatan pemakanan PC untuk terapeutik COVID-19 harus dipertimbangkan sebelum melaporkan kenyataan akhir mengenai penggunaan klinikal PC.
9. Interaksi dadah
Interaksi kompleks antara nutrien/nutraceutical makanan dan ubat terapeutik masih belum dijelaskan. Walau bagaimanapun, PC boleh mengubah keberkesanan terapi farmakologi dengan mempengaruhi penyerapan dadah dan bioavailabiliti, kerana PC bersaing dengan pengangkut ubat dan enzim metabolisme. Pengangkut ubat terutamanya diwakili oleh kaset pengikat ATP (ABC) dan pengangkut bahan larut (SLC), yang memainkan peranan penting dalam penyerapan dan pelupusan dadah, dengan itu menentukan keselamatan dan keberkesanan ubat (Li et al., 2016). Enzim metabolisme dadah termasuk enzim sitokrom P (CYP) usus dan hepatik, glucuronosyltransferases (UGTs), dan sulfotransferases. PC boleh mengubah farmakokinetik ubat tertentu dengan menghalang pengangkut atau memodulasi ekspresi pengangkut dan enzim metabolisme dadah. Flavonoid, yang merupakan substrat untuk UGT, apabila dimakan dalam kombinasi dengan ubat-ubatan tertentu, mungkin menghalang glukuronidasi ubat-ubatan akibat perencatan kompetitif [82].
Apabila merumuskan strategi pemakanan berasaskan PC untuk terapi COVID- 19, interaksi PC dengan pelbagai ubat terapeutik, seperti yang digunakan untuk mengawal manifestasi COVID-19 (antiviral, antibiotik dan glukokortikoid), mestilah dipertimbangkan. Ekstrak teh hijau (mengandungi 100 µM EGCG) telah ditunjukkan untuk menghalang pengangkut dadah OATP1A1 dan OATP1A2 secara in vitro [75]. Oleh kerana protein pengangkut ini terlibat dalam pengangkutan fluoroquinolones dan antiretroviral, ekstrak teh hijau harus dielakkan apabila menggunakan ubat ini [11]. Sebaliknya, ekstrak bawang dan bawang putih yang kaya dengan PC mempotensikan keberkesanan streptomycin dan chloramphenicol in vitro [97]. Dalam kajian, arnab yang menerima antibiotik norfloxacin (100 mg/kg bwpo) selepas prarawatan dengan curcumin (60 mg/kg bw sehari, 3 hari, po) menunjukkan peningkatan paras norfloxacin dalam plasma [125]. Secara praktikal, rawatan berterusan dengan curcumin menghasilkan penurunan 24 peratus dan 26 peratus dalam dos penyelenggaraan dan dos pemuatan norfloxacin, masing-masing [125]. Oleh itu, berhati-hati dinasihatkan semasa pentadbiran curcumin dan norfloxacin jangka panjang untuk mengelakkan peningkatan kesan buruk norfloxacin.
Berkenaan dengan antivirus, flavonoid bawang putih memberikan kesan yang berbeza pada farmakokinetik hepatik saquinavir dan darunavir [13]. Selain itu, penggunaan kronik wort St. John, sumber flavonoid, boleh mengurangkan penyerapan dan bioavailabiliti indinavir pada manusia dengan ketara. Tumbuhan yang kaya dengan fenolik, iaitu St. John's wort dan Glycyrrhiza uralensis, telah ditunjukkan untuk mengurangkan bioavailabiliti ubat midazolam dan lidocaine, masing-masing, yang digunakan untuk intubasi orotrakeal pesakit COVID-19 (Barnes et al. , 2001; Tang et al., 2009). Setakat yang kita tahu, tiada kajian tersedia pada masa ini mengenai interaksi antara glucocorticoids dan PC.
Selain ubat yang digunakan untuk mengatasi manifestasi COVID{{0}}, ubat penggunaan berterusan untuk pesakit yang mempunyai komorbiditi (penyakit kronik seperti diabetes, penyakit kardiovaskular dan penyakit pernafasan) juga harus dinilai untuk interaksi dengan PC. Sesungguhnya, dos harian tunggal atau berulang kuersetin daripada 0.6 hingga 300 mg kuersetin/kg bb dilaporkan meningkatkan bioavailabiliti ubat yang digunakan oleh pesakit penyakit kardiovaskular, seperti digoxin, ranolazine, valsartan, verapamil, dan diltiazem. Sebaliknya, bioavailabiliti simvastatin berkurangan apabila pengambilan oral quercetin [7]. Mengenai pengurusan diabetes, quercetin (10 mg/kg) meningkatkan bioavailabiliti pioglitazone intravena dan oral sebanyak 25 peratus –75 peratus pada tikus betina [156]. Walau bagaimanapun, bukti semasa tentang interaksi PC dengan ubat-ubatan ini adalah terhad dan, oleh itu, berhati-hati dalam pengambilan PC dinasihatkan untuk subjek di bawah terapi ini.
10. Kesimpulan
Seperti yang digambarkan dalam Rajah 3, banyak PC telah ditunjukkan untuk memberikan pelbagai kesan yang mungkin mengurangkan manifestasi COVID-19, termasuk kesan antivirus, antioksidan, imunomodulator dan anti-radang. Memandangkan bioavailabiliti kebanyakan PC diet adalah terhad, kesan antioksidan, anti-radang dan imunomodulator yang dimediasi gen adalah paling mungkin bertanggungjawab terhadap kesan sistemik PC terhadap jangkitan SARS-CoV-2. Namun begitu, kesan antivirus dan antioksidan langsung boleh berlaku dalam saluran gastrousus di mana PC berlaku dalam kepekatan tinggi. Selain itu, interaksi antara PC dan mikrobiota usus, yang merangkumi penghasilan postbiotik yang berasal dari PC dan pembentukan semula mikrobiota usus, membawa kepada pengaktifan laluan metabolik dan isyarat yang berbeza yang diduga memperkukuh antioksidan perumah dan tindak balas imun terhadap SARS-CoV{{ 9}} jangkitan. Perlu diperhatikan bahawa beberapa kesan dan mekanisme yang dibincangkan dalam semakan ini juga relevan untuk potensi kesan perlindungan PC terhadap penyakit virus lain, termasuk yang disebabkan oleh virus pernafasan dan CoV selain daripadaSARS-CoV-2.
Walaupun sasaran menjanjikan yang dikenal pasti untuk menggunakan PC untuk mengatasi jangkitan SARS-CoV-2, isu keselamatan berkenaan PC dan interaksinya dengan ubat terapeutik lain mesti dipertimbangkan semasa menyusun strategi pendekatan pemakanan yang melibatkan PC. Selain itu, penggunaan PC diet yang selamat dan rasional bergantung pada pemahaman lanjut tentang cara penyakit COVID-19 menjejaskan mikrobiota usus dan potensi kesannya terhadap kesan bermanfaat PC. Selain itu, profil mikrobiom unik bagi metabotaip fenolik manusia yang berbeza mungkin menghasilkan tindak balas yang berbeza, menunjukkan keperluan merancang pendekatan yang diperibadikan.
11. Had dan prospek
Walaupun kajian ini menawarkan banyak maklumat berguna mengenai peranan PC dalam manifestasi COVID-19, satu had penting kajian ini perlu diberi perhatian, iaitu, kekurangan ujian klinikal yang menilai penggunaan sebatian PC dalam COVID{ {1}} pesakit. Setakat ini, hanya satu percubaan klinikal telah dibuat, mendedahkan kesan positif kurkumin (dalam bentuk nano-misel) dalam mengurangkan manifestasi keradangan dalam pesakit COVID-19 [159]. Walaupun ujian klinikal lain sedang dijalankan, ia melibatkan kesan ekstrak tumbuhan yang mengandungi PC dan bukan kesan PC terpencil.
di PC. Oleh itu, kajian lanjut yang menyiasat kesan antivirus PC dalam model haiwan atau ujian klinikal diperlukan untuk menguatkan lagi penemuan dalam silico dan in vitro yang menjanjikan mengenai kesan antivirus PC tertentu. Selain itu, memandangkan PC boleh menunjukkan tahap ketoksikan tertentu dan mungkin berinteraksi dengan ubat yang digunakan dalam pengurusan COVID-19, kajian in vivo yang menentukan tahap dos selamat PC untuk kegunaan terapeutik harus dijalankan. Sebaik sahaja penilaian ini selesai, langkah seterusnya hendaklah melakukan ujian klinikal manusia untuk menentukan keselamatan menggunakan PC Inhumans.
Beberapa mekanisme perlindungan PC yang berpotensi terhadap jangkitan-19 mungkin bergantung pada interaksi dua hala antara PC dan mikrobiota usus. Oleh itu, pemahaman lanjut tentang cara COVID-19 mempengaruhi mikrobiota usus dan kesan perubahan ini pada transformasi PC semasa penghadaman juga berguna untuk mereka bentuk penggunaan rasional PC sebagai tambahan untuk terapi-19COVID.
Dengan PC menjadi protagonis dalam senario nutraseutikal untuk COVID-19, tanpa kajian menyeluruh tentang subjek manusia, ulasan ini boleh menjadi asas untuk mereka bentuk ujian klinikal dalam hal ini.
Ucapan terima kasih
CIA untuk Geran Individu CEECIND/04801/2017. iNOVA4Health– UIDB/04462/2020 dan UIDP/04462/2020, program yang disokong secara kewangan oleh Fundação para a Ciência e Tecnologia/Ministério daCiência, Tecnologia e Ensino Superior, melalui dana negara adalah berpengetahuan. Pembiayaan daripada Program INTERFACE, melalui Dana Inovasi, Teknologi dan Ekonomi Pekeliling (FITEC), juga amat dihargai. Penulis mengucapkan terima kasih kepada pakar pemakanan AllanaV. Brasil atas bantuan baiknya dalam melukis rajah 3 dan abstrak grafik.
Pengisytiharan kepentingan bersaing
Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.
Bahan tambahan
Bahan tambahan yang dikaitkan dengan artikel ini boleh didapati, dalam versi dalam talian, di doi:10.1016/j.jnutbio.2021.108787.
Paula R. Augusti a,∗, Greicy MM Conterato b, Cristiane C. Denardinc, Inês D. Prazeres d,e, Ana Teresa Serra d,e, Maria R. Gangsa d,e,f, Tatiana Emanuelli g
a Instituto de Ciência e Tecnologia de Alimentos, Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS), Porto Alegre, RS, Brazil
b Laboratório de Fisiologia da Reprodução Animal, Departamento de Agricultura, Biodiversidade e Floresta, Centro de Ciências Rurais, Universidade Federal de Santa Catarina, Campus de Curitibanos, Curitibanos, SC, Brazil
c Universidade Federal Do Pampa, Campus Uruguaiana, Uruguaiana, RS, Brazil
d iBET, Instituto de Biologia Experimental
e Tecnológica, Oeiras, Portugal dan Instituto de Tecnologia Química e Biológica António Xavier, Universidade Nova de Lisboa, Oeiras, Portugal
f iMED, Faculdade de Farmácia da Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
g Núcleo Integrado de Desenvolvimento em Análises Laboratoriais (NIDAL), Departamento de Tecnologia e Ciência dos Alimentos, Universidade Federal de Santa Maria, Santa Maria, RS, Brazil
Rujukan
[1] Abba Y, Hassim H, Hamzah H, Noordin MM. Aktiviti antivirus resveratrol terhadap virus manusia dan haiwan. Adv Virol 2015;2015:184241. doi:10.1155/ 2015/184241.
[2] Ahmad SF, Attia SM, Bakheet SA, Zoheir KMA, Ansari MA, et al. Naringin melemahkan perkembangan keradangan paru-paru akut yang disebabkan oleh karagenan melalui perencatan NF- κb, STAT3 dan mediator pro-radang dan peningkatan IκB dan sitokin anti-radang. Keradangan 2015;38:846–57. doi:10.1007/s10753-014-9994-y.
[3] Almeida AF, Borge GIA, Piskula M, Tudose A, Tudoreanu L, Valentová K, et al. Ketersediaan bio kuersetin pada manusia dengan tumpuan pada variasi antara individu. Keselamatan Makanan Rev Food Sci Komprehensif 2018;17(3):714–31. doi:10.1111/1541-4337.12342.
[4] Almeida L, Vaz-da-Silva M, Falcão A, Soares E, Costa R, Loureiro AI, et al. Profil farmakokinetik dan keselamatan trans-resveratrol dalam kajian berbilang dos yang semakin meningkat dalam sukarelawan yang sihat. Mol Nutrition Food Res 2009;53(1):7–15. doi:10.1002/mnfr.200800177.
[5] Amic D, Davidovic-Amic D, Beslo D, Rastija V, Lucic B, Trinajstic N. SAR dan QSAR aktiviti antioksidan flavonoid. Curr Med Chem 2007;14:827– 45. doi:10.2174/092986707780090954.
[6] Anand P, Kunnumakkara AB, Newman RA, Aggarwal BB. Ketersediaan bio curcumin: masalah dan janji. Curr Med Chem 2013;20(20):2572–82. doi:10.2174/09298673113209990120.
[7] Andres S, Pevny S, Ziegenhagen R, Bakhiya N, Schäfer B, Hirsch-Ernst KI, et al. Aspek keselamatan penggunaan quercetin sebagai makanan tambahan. Mol Nutrition Food Res 2018;62(1):1–15. doi:10.1002/mnfr.201700447.
[8] Annunziata G, Sanduzzi Zamparelli M, Santoro C, Ciampaglia R, Stor naiuolo M, et al. Bolehkah polifenol mempunyai peranan terhadap jangkitan coronavirus? Gambaran keseluruhan bukti in vitro. Front Med 2020;7:1–7 Mei. doi:10.3389/ fmed.2020.00240.
[9] Aparicio-Soto M, Redhu D, Sánchez-hidalgo M, Babina M. Polifenol yang diperolehi minyak zaitun secara berkesan melemahkan tindak balas keradangan keratinosit manusia dengan mengganggu laluan NF-κB. Mol Nutrit Food Res 2019;63(21):e1900019. doi:10.1002/mnfr.201900019.
[10] Appeldoorn MM, Vincken JP, Aura AM, Hollman PCH, Gruppen H. Procyanidin dimer dimetabolismekan oleh mikrobiota manusia dengan 2-(3,4- dihydroxyphenyl)asid asetik dan 5-( 3,4-dihydroxyphenyl)- - valerolactone sebagai metabolit utama. J Agricult Food Chem 2009;57(3):1084–92. doi:10.1021/ jf803059z.
[11] Asher GN, Corbett AH, Hawke RL. Interaksi ubat tambahan pemakanan herba biasa. Am Family Phys 2017;96(2):101–7.
[12] Ashikawa K, Majumdar S, Banerjee S, Bharti AC, Shishodia S, Aggarwal BB. Piceatannol menghalang pengaktifan NF-κB yang disebabkan oleh TNF dan ekspresi gen pengantara NF-κB melalui penindasan kinase IκB dan fosforilasi p65. J Immunol 2002;169(11):6490–7. doi:10.4049/jimmunol.169.11.6490.
[13] Berginc K, Milisav I, Kristl A. Bawang Putih Flavonoid dan sebatian organosulfur: kesan ke atas farmakokinetik hepatik saquinavir dan darunavir. Farmakokinetik Metab Dadah 2010;25(6):521–30. doi:10.2133/dmpk.DMPK-10-RG-053.
[14] Bode LM, Bunzel D, Huch M, Cho GS, Ruhland D, Bunzel M, et al. Metabolisme in vivo dan in vitro trans-resveratrol oleh mikrobiota usus manusia. Am J Clin Nutrit 2013;97(2):295–309. doi:10.3945/ajcn.112.049379.
[15] Biancatelli RMLC, Berrill M, Catravas JD, Marik PE. Quercetin dan vitamin C: terapi sinergistik eksperimental untuk pencegahan dan rawatan penyakit berkaitan SARS-CoV-2 (COVID-19). Immunol Depan 2020;11:1–11 Jun. doi:10.3389/fifimmu.2020.01451.
[16] Burak C, Brüll V, Langguth P, Zimmermann BF, Stoffel-Wagner B, Sausen U, et al. Paras kuersetin plasma yang lebih tinggi selepas pentadbiran lisan ekstrak kulit bawang berbanding dengan kuersetin dihidrat tulen pada manusia. Eur J Nutrit 2017;56(1):343–53. doi:10.1007/s00394-015-1084-x.
[17] Cai ZY, Li XM, Liang JP, Xiang LP, Wang KR, Shi YL, et al. Ketersediaan bio katekin teh dan penambahbaikannya. Molekul 2018;23(9):10–13. doi:10.3390/ molekul23092346.
[18] Cecchini R, Cecchini AL. Patogenesis jangkitan SARS-CoV-2 berkaitan dengan tekanan oksidatif sebagai tindak balas kepada pencerobohan. Hipotesis Med 2020. doi:10.1016/ j.mehy.2020.110102.
[19] Cerqueira AM, Khaper N, Lees SJ, Ulanova M. Model jangkitan Pseudomonas aeruginosa sel epitelium paru-paru 1. Can J Physiol Pharmacol 2013;255:248–55 Januari.
[20] Chachay VS, Kirkpatrick CMJ, Hickman IJ, Ferguson M, Prins JB, Martin JH. Resveratrol - pil untuk menggantikan diet yang sihat? Br J Clin Pharmacol 2011;72(1):27–38. doi:10.1111/j.1365-2125.2011.03966.x.
[21] Checconi P, De Angelis M, Marcocci ME, Fraternale A, Magnani M, Pala mara AT, et al. Ejen pemodulasi redoks dalam rawatan jangkitan virus. Int J Mol Sci 2020;21(11):1–21. doi:10.3390/ijms21114084.
[22] Chen CN, Lin CPC, Huang KK, Chen WC, Hsieh HP, Liang PH, et al. Perencatan aktiviti protease seperti SARS-CoV 3C oleh theaflavin-3,3 - gallate (TF3). Med Alternatif Pelengkap Berasaskan Bukti 2005;2(2):209–15. doi:10.1093/ecam/neh081.
[23] Chen C, Zuckerman DM, Brantley S, Sharpe M, Childress K, Hoiczyk E, Pendleton AR. Ekstrak Sambucus nigra menghalang virus bronkitis berjangkit pada titik awal semasa replikasi. BMC Vet Res 2014;10:24. doi:10.1186/ 1746-6148-10-24.
[24] Chen C, Jiang X, Lai Y, Liu Y, Zhang Z. Resveratrol melindungi daripada kerosakan oksidatif yang disebabkan oleh arsenik trioksida melalui penyelenggaraan homeostasis glutation dan perencatan perkembangan apoptosis. Physiol Behav 2016;176(12):139–48. doi:10.1016/j.physbeh.2017.03.040.
[25] Chen J, Yang J, Ma L, Li J, Shahzad N, Kim CK. Hubungan struktur-antioksidan aktiviti metoksi, hidroksil fenolik, dan kumpulan asid karboksilik asid fenolik. Rep Saintis 2020;10:2611. doi:10.1038/ s41598-020-59451-z.
[26] Conte L, Toraldo DM. Menyasarkan paksi mikrobiota usus-paru-paru melalui diet serat tinggi dan probiotik mungkin mempunyai kesan anti-radang dalam jangkitan-19 COVID. Therapeut Adv Respir Dis 2020;14:1–5. doi:10.1177/ 1753466620937170. [27] Coperchini F, Chiovato L, Croce L, Magri F, Rotondi M. Ribut sitokin dalam COVID-19: gambaran keseluruhan penglibatan sistem reseptor kemokin/kemokin. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev 2020;53:25–32 Mei. doi:10. 1016/j.cytogfr.2020.05.003.
[28] Cortés-Martín A, Selma MV, Tomás-Barberán FA, González-Sarrías A, Espín JC. Di mana untuk melihat teka-teki polifenol dan kesihatan? Postbiotik dan mikrobiota usus dikaitkan dengan jenis Metabo manusia. Mol Nutrit Food Res 2020;64(9):1–17 Tsilingiri. doi:10.1002/mnfr.201900952.
[29] Cui Q, Fu Q, Zhao X, Lagu X, Yu J, Yang Y, et al. Kesan perlindungan dan imunomodulasi pada anak babi yang dijangkiti rotavirus berikutan suplemen resveratrol. PLoS One 2018;13(2):1–11. doi:10.1371/journal.pone.0192692.
[30] D'Archivio M, Filesi C, Vari R, Scazzocchio B, Masella R. Ketersediaan bio polifenol: status dan kontroversi. Int J Mol Sci 2010;11(4):1321–42. doi:10.3390/ijms11041321.
[31] Dai T, Shi K, Chen G, Shen Y, Pan T. Malvidin melemahkan kesakitan dan keradangan pada tikus dengan osteoarthritis dengan menekan laluan isyarat NF-κB. Inflamm Res 2017;66(12):1075–84. doi:10.1007/s00011-017-1087-1096.
[32] Del Rio D, Rodriguez-Mateos A, Spencer JPE, Tognolini M, Borges G, Crozier A. Dietary (Poly)phenolics dalam kesihatan manusia: struktur, bioavailabiliti, dan bukti kesan perlindungan terhadap penyakit kronik. Antioksidan & Isyarat Redoks 2013;18(14):1818–92. doi:10.1089/ars.2012.4581.
[33] Delgado-Roche L, Mesta F. Tekanan oksidatif sebagai Pemain utama dalam jangkitan coronavirus sindrom pernafasan akut teruk (SARS-CoV). Arch Med Res 2020;51(5):384–7. doi:10.1016/j.arcmed.2020.04.019.
[34] Deriu E, Boxx GM, He X, Pan C, Benavidez SD, Cen L, et al. Virus inflfluenza menjejaskan mikrobiota usus dan jangkitan Salmonella sekunder dalam usus melalui Interferon Jenis I. Patogen PLoS 2016;12(5):1–26. doi:10.1371/ journal.ppat.1005572.
[35] Dong WW, Liu YJ, Lv Z, Mao YF, Wang YW, Zhu XY, et al. Perlindungan penghalang endothelial paru-paru oleh resveratrol melibatkan perencatan pembebasan HMGB1 dan kerosakan oksidatif mitokondria akibat HMGB1-melalui mekanisme bergantung kepada Nrf2-. Rad Biol Med Percuma 2015;88(Bahagian B):404–16. doi:10. 1016/j.freeradbiomed.2015.05.004.
[36] Du GJ, Zhang Z, Wen XD, Yu C, Calway T, Yuan CS, et al. Epigallocatechin gallate (EGCG) adalah polifenol kemopreventif kanser yang paling berkesan dalam teh hijau. Nutrien 2012;4(11):1679–91. doi:10.3390/nu4111679.
[37] Dueñas M, Surco-Laos F, González-Manzano S, González-Paramás AM, Santos Buelga C. Sifat antioksidan metabolit utama quercetin. Eur Food Res Technol 2011;232:103–11. doi:10.1007/s00217-010-1363-y.
[38] Dueñas M, Muñoz-González I, Cueva C, Jiménez-Girón A, Sánchez-Patán F, Santos-Buelga C, et al. Tinjauan modulasi mikrobiota usus oleh polifenol pemakanan. BioMed Res Int 2015:850902 2015. doi:10.1155/2015/ 850902.
[39] El Kalamouni C, Frumence E, Bos S, Turpin J, Nativel B, Harrabi W, et al. Penukaran aktiviti antivirus heme oxygenase-1 oleh virus zika. Virus 2019;11(1):1–13. doi:10.3390/v11010002.
[40] Elsayed S, Zhang K. Jangkitan manusia yang disebabkan oleh Clostridium hatheawayi. Emerg Infect Dis 2004;10(11):1950–2. doi:10.3201/eid1011.040006.
[41] Espín JC, González-Sarrías A, Tomás-Barberán FA. Mikrobiota usus: faktor utama dalam kesan terapeutik (poli) fenol. Biochem Pharmacol 2017;139:82–93 sep. doi:10.1016/j.bcp.2017.04.033.
[42] Falchetti R, Fuggetta MP, Lanzilli G, Tricarico M, Ravagnan G. Kesan resveratrol pada fungsi sel imun manusia. Life Sci 2001;70(1):81–96. doi:10.1016/ S0024-3205(01)01367-4.
[43] Ferlazzo N, Visalli G, Smeriglio A, Cirmi S, Lombardo GE, Campiglia P, et al. Pecahan flavonoid daripada jus oren dan bergamot melindungi sel epitelium paru-paru manusia daripada tekanan oksidatif yang disebabkan oleh hidrogen peroksida. Alt Med Pelengkap Berasaskan Bukti 2015:957031 2015. doi:10.1155/2015/957031.
[44] Pentadbiran makanan dan dadah. Notis GRAS untuk kuersetin ketulenan tinggi; 2010. hlm. 1–41.
[45] Forman HJ, Davies KJA, Ursini F. Bagaimanakah antioksidan pemakanan benar-benar berfungsi: nada nukleofilik dan para-hormesis berbanding penghapusan radikal bebas dalam vivo. Rad Biol Med Percuma 2014;66:24–35. doi:10.1016/j.freeradbiomed.2013.05.045.
[46] Forrester JD, Sepanyol DA. Clostridium ramosum bacteremia: laporan kes dan kajian literatur. Surg Infect 2014;15(3):343–6. doi:10.1089/sur.2012.240.
[47] Fraga CG, Croft KD, Kennedy DO, Tomás-Barberán FA. Kesan polifenol dan bioaktif lain terhadap kesihatan manusia. Fungsi Makanan 2019;10(2):514–28. doi:10.1039/c8fo01997e.
[48] Fraga CG, Galleano M, Verstraeten SV, Oteiza PI. Mekanisme asas biokimia di sebalik manfaat kesihatan polifenol. Mol Aspects Med 2010;31(6):435–45. doi:10.1016/j.mam.2010.09.006.
[49] Ahli Parlimen Fuggetta, Bordignon V, Cottarelli A, Macchi B, Frezza C, Cordiali-Fei P, et al. Menurunkan regulasi sitokin proinflamasi dalam HTLV-1-sel T yang dijangkiti oleh Resveratrol. J Exp Clin Cancer Res 2016;35:118. doi:10.1186/ s13046-016-0398-8.
[50] Gambini J, Inglés M, Olaso G, Lopez-Grueso R, Bonet-Costa V, Gimeno Mallench L, et al. Sifat resveratrol: kajian in vitro dan in vivo tentang metabolisme, bioavailabiliti, dan kesan biologi dalam model haiwan dan manusia. Jangka Panjang Selular Med Oksidatif 2015:837042 2015. doi:10.1155/2015/ 837042.
[51] Gao K, Xu A, Krul C, Venema K, Liu Y, Niu Y, et al. Daripada asid fenolik utama yang terbentuk semasa penapaian mikrob manusia bagi teh, sitrus dan suplemen flavonoid soya, hanya 3,4-asid dihydroxyphenylacetic mempunyai aktiviti antiproliferatif. J Nutrit 2006;136(1):52–7. doi:10.1093/jn/136.1.52.
[52] Gattinoni L, Coppola S, Cressoni M, Busana M, Rossi S, Chiumello D. COVID-19 tidak membawa kepada sindrom gangguan pernafasan akut "tipikal". Am J Respir Crit Care Med 2020;201(10):1299–300. doi:10.1164/rccm.202003-0817LE.
[53] Geva-Zatorsky N, Sefifik E, Kua L, Pasman L, Tan TG, Ortiz-Lopez A, et al. Melombong mikrobiota usus manusia untuk organisma imunomodulator. Sel 2017;168(5):928–43. doi:10.1016/j.cell.2017.01.022.
[54] Ghosh R, Chakraborty A, Biswas A, Chowdhuri S. Penilaian polifenol teh hijau sebagai perencat protease (Mpro) utama coronavirus novel (SARS CoV-2) - dok dalam siliko dan kajian simulasi dinamik molekul. J Biomol Struct Dyn 2020;0(0):1–13. doi:10.1080/07391102.2020.1779818.
[55] Glinsky GV. Gabungan tiga pihak ejen mitigasi pandemik calon: sifat manifes vitamin D, kuersetin dan estradiol bagi ejen ubat untuk pengurangan sasaran wabak COVID-19 yang ditakrifkan oleh pengesanan berpandukan genomik bagi sasaran SARS-CoV-2 dalam manusia sel. Bioperubatan 2020;8:129. doi:10.3390/bioperubatan8050129.
[56] Gould KS, Lister C, Andersen OM, Markham KR. Fungsi flavonoid dalam tumbuhan. Dalam: Flavonoid, kimia, biokimia, dan aplikasi. Boca Raton: CRC Press; 2006. hlm. 397–442.
[57] Gu S, Chen Y, Wu Z, Chen Y, Gao H, Lv L, et al. Pengubahan mikrobiota usus pada pesakit dengan influenza COVID-19 atau H1N1. Clin Infect Dis 2020 ciaa709. doi:10.1093/cid/ciaa709.
[58] Ha SK, Park HY, Eom H, Kim Y, Choi I. Fraksi narirutin daripada kulit sitrus melemahkan tindak balas keradangan yang dirangsang LPS melalui perencatan pengaktifan NF- κB dan MAPKs. Food Chem Toxicol 2012;50(10):3498–504. doi:10. 1016/j.fct.2012.07.007.
[59] Hahn M, Baierle M, Charão MF, Bubols GB, Gravina FS, Zielinsky P, et al. Makanan umum yang kaya dengan polifenol dan kesan kehamilan: ulasan. Dadah Chem Toxicol 2017;40(3):368–74. doi:10.1080/01480545.2016.1212365.
[60] Hirano T, Murakami M. COVID-19: virus baharu, tetapi reseptor biasa dan sindrom pelepasan sitokin. Kekebalan 2020. doi:10.1016/j.immuni.2020.04.003.
[61] Hoffmann M, Kleine-Weber H, Schroeder S, Krüger N, Herrler T, Erichsen S, et al. Kemasukan sel SARS-CoV-2 bergantung pada ACE2 dan TMPRSS2 dan disekat oleh perencat protease yang terbukti secara klinikal. Sel 2020;181(2):271–280.e8. doi:10. 1016/j.sel.2020.02.052.
[62] Hu J, Webster D, Cao J, Shao A. Keselamatan teh hijau dan penggunaan ekstrak teh hijau pada orang dewasa – hasil semakan sistematik. Regulatory Toxicol Pharmacol 2018;95:412–33 Mac. doi:10.1016/j.yrtph.2018.03.019.
[63] Huguet-Casquero A, Moreno-Sastre M, López-Méndez TB, Gainza E, Pe draz JL. Enkapsulasi oleuropein dalam pembawa lipid berstruktur nano: Biokompatibiliti dan keberkesanan antioksidan dalam sel epitelium paru-paru. Pharmaceu tics 2020;12(5):429. doi:10.3390/farmaseutik12050429.
[64] Hwang BY, Lee JH, Koo TH, Kim HS, Hong YS, Ro JS, et al. Kaurane diterpenes daripada Isodon japonicus menghalang pengeluaran nitrik oksida dan prostaglandin E2 dan pengaktifan NF-κB dalam sel RAW264.7 makrofaj yang dirangsang LPS. Planta Medica 2001;67(5):406–10.
[65] Hybertson BM, Gao B, Bose S, McCord JM. Gabungan fitokimia PB125 mengaktifkan laluan Nrf2 dan mendorong perlindungan selular terhadap kecederaan oksidatif. Antioksidan 2019;8(5):1–21. doi:10.3390/antiox8050119.
