Kesan Berfaedah Suplemen Ketogenik Eksogen Terhadap Proses Penuaan Dan Penyakit Neurodegeneratif Berkaitan Umur Bahagian 2

SIRT dan AMPK juga mempunyai peranan dalam modulasi jangka hayat. Pengaktifan laluan pengantara AMK oleh tahap tenaga yang rendah mempunyai peranan dalam perencatan pengeluaran glukosa, peningkatan dalam aktiviti pengoksidaan beta (pembakaran lemak), dan promosi fungsi mitokondria dan biogenesis mitokondria [79,80] (Rajah 1).

Sebagai pengeluar tenaga utama dalam sel, mitokondria mempunyai kesan yang melampaui itu. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa fungsi mitokondria berkait rapat dengan keupayaan kognitif dan ingatan kita. Sambungan ini menawarkan cara baharu untuk memahami dengan lebih baik dan mencegah kemerosotan kognitif dan kehilangan ingatan.

Peranan mitokondria melangkaui pembiakan dan mengekalkan fungsi sel. Penyelidikan baru menunjukkan bahawa mitokondria adalah penting dalam mengawal metabolisme sel, mengurangkan kerosakan sel, dan mengekalkan kesihatan. Hubungan mereka dengan ingatan, kebolehan kognitif dan banyak lagi berpunca daripada peranan kritikal mereka dalam proses bekalan tenaga dalam sel. Sel-sel otak berada dalam keadaan penggunaan tenaga yang tinggi dan memerlukan sejumlah besar tenaga untuk mengekalkan aktiviti metabolik yang normal. Bekalan tenaga yang tidak mencukupi akan menjejaskan kemandirian dan fungsi neuron, membawa kepada masalah seperti kehilangan ingatan dan gangguan kognitif.

Fungsi mitokondria dipengaruhi oleh pelbagai bahan dan aktiviti kehidupan. Contohnya, senaman dan penurunan berat badan menggalakkan percambahan dan operasi mitokondria yang cekap. Pemakanan yang betul dan peningkatan pengambilan makanan kaya antioksidan juga boleh meningkatkan kecekapan kerja mitokondria dan mengurangkan kerosakan sel.

Walaupun fungsi mitokondria dikaitkan dengan ingatan dan kebolehan kognitif kita, tidak semua keadaan memberi kesan buruk kepada mitokondria. Mengelakkan tekanan yang berlebihan, mengurangkan pencemaran udara, dan belajar mengawal emosi positif juga berkait rapat dengan kesihatan mitokondria.

Ringkasnya, mitokondria dikaitkan secara integral dengan ingatan dan kebolehan kognitif kita. Mengekalkan tabiat hidup yang baik dan menjaga tubuh dan kesihatan anda akan membantu mengekalkan kesihatan mitokondria dan bergerak ke arah kesihatan mental. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

AMPK melaksanakan metabolisme tenaga kesannya melalui fosforilasi, contohnya, (i) ACCs (acetyl-CoA carboxylases), seperti ACC1, yang perencatan ACC1 membawa kepada peningkatan asid lemak pengoksidaan/mitokondria-pengoksidaan dan penindasan lipogenesis; dan (ii) faktor transkripsi SREBP1 (protein pengikat unsur pengawalseliaan sterol 1).

Kesan perencatan AMPK mengakibatkan sintesis asid lemak berkurangan [80]. Adalah dicadangkan bahawa pengaktifan AMPK mungkin menjadi sasaran terapeutik anti-penuaan yang menjanjikan, contohnya, dengan penambahbaikan disfungsi mitokondria. Pengaktifan AMPK bukan sahaja mengurangkan aktiviti laluan anabolik dan peningkatan aktiviti laluan katabolik yang membawa kepada peningkatan aktiviti laluan penjanaan tenaga (ATP) dan penurunan proses penggunaan tenaga (ATP), tetapi juga meningkatkan jangka hayat pesakit diabetes [79]. ,80].

Selain itu, peningkatan dalam aktiviti AMK mengurangkan ekspresi sitokin proinflamasi, oleh itu memodulasi komunikasi antara sel (Rajah 1) dengan menghalang produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) -menimbulkan peningkatan dalam tahap faktor transkripsi NF-κB (faktor nuklearkappa-cahaya- penambah rantaian sel B diaktifkan) mRNA dan protein [81].

Walau bagaimanapun, AMPKactivation mungkin menyekat keradangan melalui inducer tindak balas keradangan NF-κBoleh laluan lain, contohnya, melalui pencetusan aktiviti perencatan SIRT1, PGC-1 (reseptor diaktifkan proliferator peroksisom /PPAR coactivator 1 ), FOXO dan p53( protein penindas tumor faktor transkripsi 53) pada isyarat NF-κB atau melalui perencatan tekanan pengaktif NF-κB ER (retikulum endoplasma) dan tekanan oksidatif [82]. Selain itu,AMPK boleh meningkatkan aktiviti PGC-1 bukan sahaja secara langsung (melalui fosforilasi, sebelum deasetilasi PGC1- seterusnya oleh SIRT1) [83] tetapi juga melalui penahanan PGC-1 kesan perencatan mTORC1 [66 ] (Rajah 1).

Ia juga telah ditunjukkan bahawa sekatan kalori boleh memberi kesannya ke atas jangka hayat melalui SIRT [84], oleh itu SIRT dianggap sebagai faktor anti-penuaan yang diduga. SIRT, seperti SIRT1 dan SIRT3 boleh mengesan tahap tenaga yang rendah melalui pengesanan paras NAD+ yang tinggi. SIRT ialah deasetilase histon HDAC Kelas III, yang mana enzim menggunakan koenzim NAD+untuk mengeluarkan kumpulan asil protein, seperti sisa asetil-lisin histon dan bukan -histones, seperti PGC-1 , FOXOs, p53 dan NF-κB [69,85].

Di bawah kekurangan nutrien (sekatan kalori), tahap SIRT1 deacetylase pengesan nutrien dinaikkan (yang, contohnya, meningkatkan pengeluaran glukosa hepatik melalui PGC-1 ), tetapi tahapnya dikurangkan dengan memberi makan berlebihan [86, 87]. Telah ditunjukkan bahawa pengaktifan (ekspresi berlebihan) SIRT1 boleh meningkatkan jangka hayat dan mempunyai peranan mengurangkan dalam semua proses yang berkaitan dengan usia (penanda) (Rajah 1) dan beberapa penyakit, seperti penyakit neurodegeneratif [88-90]. Malah, ekspresi SIRT1 didapati berkurangan dengan usia, contohnya di dalam otak [91].

Selain itu, ia juga ditunjukkan bahawa tahap penurunan SIRT1 dalam mikroglia boleh menyebabkan kemerosotan kognitif (defisit ingatan pengantara Tau) dalam penuaan dan degenerasi neuro melalui penyelarasan IL-1 (interleukin-1 ) [91]. Ia juga menunjukkan bahawa sekatan kalori boleh melemahkan perkembangan penyakit Alzheimer, contohnya, dengan mengurangkan pengumpulan plak A [92] dan menggalakkan umur panjang dan penuaan yang sihat [93] mungkin melalui pengaktifan SIRT1 [93-95], manakala pengambilan kalori yang lebih tinggi boleh meningkatkan risiko. perkembangan penyakit Alzheimer [96].

Pengurangan tahap SIRT1 juga ditunjukkan dalam korteks parietal pada pesakit dengan penyakit Alzheimer, yang dikaitkan dengan pengumpulan A dan Tau [97], manakala pengaktifan SIRT1 dapat menekan pengagregatan -synuclein [98]. Telah ditunjukkan bahawa SIRT1-membangkitkan neuroprotection mungkin menimbulkan bukan sahaja penurunan dalam excitotoxicity dan neurodegeneration [99,100] tetapi juga meningkatkan jangka hayat dan jangka hayat yang dilanjutkan mungkin melalui pengaktifan PGC-1 (peraturan biogenesis mitokondria) (Rajah 1) dan FOXOs (meningkatkan tindak balas tekanan melalui autophagy, ketahanan terhadap tekanan oksidatif dan kerosakan DNA dan keupayaan FOXO30s untuk mendorong penangkapan kitaran sel), serta perencatan p53 (peraturan apoptosis dan kitaran sel) dan SREBP1 (peraturan metabolisme lipid ) pengaktifan [6,88,101,102].

Laluan ini boleh membawa kepada mengurangkan kesan dalam penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Alzheimer dan sklerosis lateral amyotrophic melalui, contohnya, SIRT1-menjana nyahetilasi (dan pengaktifan) PGC-1 [94].

Telah ditunjukkan bahawa SIRT1 boleh menghalang penuaan sel melalui p53 (deasetilasi dengan itu menghalang kedua-dua p53 dan aktiviti proapoptotiknya) [103] dan boleh memodulasi perkembangan (nasib) sel progenitor saraf [104]. Ia juga menunjukkan bahawa tahap NAD+selular menurun dengan usia (ditimbulkan oleh, contohnya, kerosakan DNA terkumpul semasa penuaan) yang membawa kepada penurunan aktiviti SIRT, disfungsi mitokondria [88,105], dan perkembangan penyakit berkaitan usia, seperti penyakit neurodegeneratif [106]. Akibatnya, alat terapeutik, seperti pentadbiran ubat-ubatan yang berbeza dan terapi metabolik, yang meningkatkan tahap NAD+ boleh menimbulkan kesan mengurangkan ke atas proses dan penyakit yang berkaitan dengan penuaan, serta menggalakkan umur panjang [6,106] (Rajah 1).

Ia juga ditunjukkan bahawa mutasi, kekurangan, varian genetik atau penyahaktifan reseptor insulin/IGF-1, serta sekatan kalori (menghalang insulin/IGF-1 isyarat)(Rajah 1), memanjangkan jangka hayat, bukan hanya pada haiwan yang berbeza, seperti tikus tetapi juga bukan manusia [6,107,108] melalui laluan PI3K (phosphatidyl inositol-3-kinase)/Akt/FOXOs yang menggalakkan pertahanan tekanan.

Di bawah keadaan ini (cth, pengurangan tahap insulin yang ditimbulkan oleh sekatan kalori) FOXO yang tidak terfosforilasi boleh diangkut ke nukleus untuk menggalakkan transkripsi beberapa gen (iaitu, fosforilasi mereka menghalang pemindahannya ke nukleus) yang membawa kepada peningkatan rintangan tekanan, penangkapan kitaran sel, kerosakan. membaiki dan meningkatkan umur panjang (jangka hayat) [72,109].

2.2. Pemendekan Telomere dan Ketidakstabilan Genom

Pengurangan panjang jujukan ribonukleoprotein berulang pada hujung distal kromosom eukariotik (telomere) semasa pembahagian sel telah ditunjukkan semasa penuaan fisiologi ("semula jadi") mamalia [110].

Walau bagaimanapun, jika panjang telomer terlalu pendek ia boleh menyebabkan kerosakan pada molekul DNA, penuaan selular, disfungsi mitokondria (penurunan biogenesis dan fungsi mitokondria, serta peningkatan tahap ROS/spesies oksigen reaktif melalui p53-menimbulkan penindasan PGC -1 / ), dan keradangan dengan itu penuaan [110–112]. Ia juga dicadangkan bahawa pengaktifan aktiviti telomerase bukan sahaja meningkatkan masa kelangsungan hidup dan meningkatkan jangka hayat mamalia [3,113] tetapi juga mungkin menguntungkan untuk perkembangan sel kanser (dengan penurunan penuaan dan keabadian) [2,114].

Oleh itu, penuaan yang ditimbulkan oleh aktiviti telomer yang lebih pendek dan rendah (jika ada) telomerase boleh mencegah tumororigenesis sekurang-kurangnya pada haiwan yang mempunyai jangka hayat yang panjang [2]. Ia juga dicadangkan bahawa telomereattrition mungkin mempunyai peranan dalam perkembangan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia, seperti penyakit Alzheimer [111]. AMPK dan SIRT1 boleh melemahkan pemendekan telomer yang berkaitan dengan usia melalui PGC-1 (Rajah 1) yang mencadangkan peranan bermanfaat pengaktifan AMPK/SIRT1 pada penyakit neurodegeneratif [115].

Bukan sahaja pemendekan telomere, tetapi juga aneuploidi kromosom, mutasi somatik, dan mutasi salinan mungkin mempunyai peranan dalam kerosakan DNA [116]. Selain itu, kecacatan mekanisme pembaikan DNA (seperti pembaikan pengasingan asas), mutasi DNA mitokondria, dan gangguan lamina nuklear juga boleh menjana ketidakstabilan genom (pengumpulan kerosakan genetik), disfungsi sel, dan penuaan melalui penuaan [63,117-119], yang proses mungkin membangkitkan (atau mempunyai peranan dalam) penyakit berkaitan usia [78].

Sesungguhnya, kerosakan DNA boleh mencetuskan permulaan penyakit neurodegeneratif, seperti penyakit Parkinson dan sklerosis amyotrophiclateral [120]. Perubahan dalam integriti dan kestabilan DNA boleh ditimbulkan melalui kedua-dua kesan eksogen (cth, oleh agen kimia, fizikal, dan biologi) dan pengaruh endogen (cth, dengan peningkatan tahap ROS dan ralat replikasi DNA) [118].

SIRT1 mempunyai pengaruh positif terhadap pembaikan DNA dengan itu ketidakstabilan genomik (Rajah 1), mencadangkan mengurangkan kesan pengaktifan SIRT1 pada penyakit neurodegeneratif [115].

2.3. Perubahan Epigenetik

Epigenome mengandungi suis molekul yang mana gen boleh diaktifkan atau dihalang sepanjang hayat [121]. Telah ditunjukkan bahawa perubahan epigenetik, seperti perubahan dalam corak metilasi DNA (yang metilasi adalah berkadar songsang dengan pengaktifan gene), pembentukan semula kromatin, ekspresi RNA bukan pengekodan, dan pengubahsuaian pascaterjemahan batu juga boleh menggalakkan proses penuaan [78,122].

Sebagai contoh, telah ditunjukkan bahawa (hiper) metilasi jujukan promoter gen (dan secara umum pada DNA) boleh menyebabkan pembungkaman gen yang berkaitan dengan, sebagai contoh, apoptosis [123], manakala hipometilasi DNA menggalakkan pengaktifan gen [124,125]. Ia juga menunjukkan bahawa perubahan dalam corak metilasi DNA (hipermetilasi atau hipometilasi) mengikut umur mungkin penting dalam mekanisme penuaan [126] dan digunakan sebagai jam penuaan (contohnya, hubungan antara metilasi metilcytosine/DNA dan umur telah ditunjukkan) [125,127 ].

Kedua-dua penurunan global metilasi DNA (yang hipometilasi boleh menyebabkan ketidakstabilan genomik yang berkaitan dengan usia dan kehilangan integriti telomere) dan hipermetilasi khusus tapak bagi jujukan promoter diperhatikan mengikut umur [122-124,128]. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa hipometilasi yang disebabkan oleh umur telah diperbetulkan oleh sekatan kalori [129].

Telah dicadangkan bahawa sekatan kalori boleh mengimbangi transkripsi SIRT1 yang membawa kepada peningkatan dalam deasetilasi histon dan metilasi DNA, yang kesannya boleh mengimbangi penurunan dalam kedua-dua aktiviti SIRT1 dan metilasi DNA, serta peningkatan histonasetilasi mengikut umur dan peningkatan jangka hayat. (cth, dengan mengekalkan corak metilasi DNA yang mencukupi dan kestabilan genomik) [90,130] (Rajah 1).

Histone acetyltransferases (HATs) boleh melekatkan kumpulan asetil pada histon yang membawa kepada peningkatan cas positif, dan pengecilan interaksi dengan DNA, dan dengan itu meningkatkan transkripsi DNA. Sebaliknya, HDACscan mengeluarkan kumpulan asetil daripada histon, yang kesannya meningkatkan interaksi antara histon dan DNA yang mengakibatkan penurunan transkripsi.

Akibatnya, antagonis HDAC boleh memudahkan transkripsi DNA [131,132]. Berdasarkan keputusan di atas, ekspresi gen boleh disekat (didiamkan) melalui bukan sahaja metilasi DNA (cth, metilasi urutan promoter gen) tetapi juga nyahetilasi histon, yang pembungkaman berterusan gen mungkin menjadi faktor penting dalam penuaan progresif [123]. ].

Selain itu, metilasi histon dan demetilasi (oleh pemindahan metil histone dan demetilase) dan asetilasi dan deasetilasi histon (oleh HAT dan HDAC) boleh memodulasi jangka hayat, penuaan, dan penyakit berkaitan usia [124,133,134]. Contohnya, SIRT1-menimbulkan nyahetilasi Nk2 homeobox 1 boleh memanjangkan jangka hayat dan melambatkan proses penuaan pada tikus [133]. Telah ditunjukkan bahawa perencat HDAC (Kelas I, II, dan IV HDAC), seperti TrichostatinA, mungkin berkesan dalam rawatan penyakit neurodegeneratif dan lanjutan jangka hayat [135,136].

Selain itu, perencat HDAC mengurangkan kematian neuron motor, meningkatkan prestasi motor, meningkatkan masa kelangsungan hidup, dan mengakibatkan lanjutan hayat dalam model tikus sklerosis lateral amyotrophic [137], memulihkan pembelajaran ketakutan, mengurangkan pengumpulan A, dan meningkatkan prestasi kognitif dalam model tetikus penyakit Alzheimer [138,139] dan menghasilkan perlindungan saraf dalam model penyakit Parkinson [140].

Ia juga dicadangkan bahawa miRNA (mikroRNA; kelas RNA pembungkaman bukan pengekodan kecil, yang mempunyai peranan dalam peraturan terjemahan mRNA) boleh menggalakkan umur panjang dan mempunyai peranan dalam kedua-dua neurodegeneration dan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan usia [141,142]. Contohnya, regulasi hippocampal miR-181 dan penurunan ekspresi SIRT1 yang berkaitan dan, akibatnya, pengurangan keplastikan sinaptik ditunjukkan dalam model tetikus penyakit Alzheimer [143].

Sebagai tindak balas kepada kerosakan DNA yang teruk dan berterusan (cth, oleh tekanan oksidatif), polimerase (ADP-ribose)-polimerase-1 (PARP-1) teraktif menambahkan unit ADP-ribosa kepada histon yang membawa kepada promosi kelonggaran kromatin [144], meningkatkan PARylation (menjana polimer PAR sebagai kesan epigenetik) di tapak kerosakan DNA (pengubahan) [63] dan mendorong kematian sel neuron melalui modulasi ekspresi gen dan mitokondria disfungsi [145].

Selain itu, pengaktifan PARP1 yang berlebihan ditunjukkan dalam penuaan dan penyakit neurodegeneratif yang mengakibatkan disfungsi mitokondria, keradangan saraf, ion, dan disregulasi autophagy (dan mitophagy; contohnya, melalui pengaktifan mTOR) [144,146]. Sebagai contoh, PARP1 meningkatkan keradangan melalui NF-κB, menurunkan tahap NAD+ dan aktiviti SIRT1, dan mempunyai peranan dalam pemendekan telomere dan, sebagai akibatnya, meningkatkan penuaan, membawa kepada neurodegenerasi dan mengurangkan jangka hayat [144,146,147]. Memandangkan aktiviti SIRT1 berkurangan mengikut umur [91], di bawah keadaan ini, kedua-dua asetilasi (pengaktifan) PARP1 dan PAPR{13}}evokedneuroinflammation mungkin ditingkatkan. Walau bagaimanapun, untuk mengekalkan fungsinya melalui pemeliharaan tahap NAD+, SIRT1 dapat menyahaktifkan (deasetilat) Parp1 [148].

Selain itu, peningkatan ekspresi dan pengaktifan PARP1 yang berlebihan ditunjukkan dalam penyakit Parkinson, penyakit Alzheimer dan sklerosis sisi amyotropik [145,149,150]. Seperti yang ditunjukkan, pengumpulan A dan -synuclein boleh menjana pengaktifan PAPR1 melalui, contohnya, peningkatan tahap ROS; Oleh itu, aktiviti PARP1 yang dipertingkatkan memburukkan lagi penyakit Alzheimer dan gejala penyakit Parkinson dengan mempromosikan pengagregatan A dan -synuclein, masing-masing [145,149].

Akibatnya, perencatan PARP1 boleh mengurangkan keradangan saraf, disregulasi autophagy dan disfungsi mitokondria dengan itu menghalang perkembangan penyakit neurodegeneratif yang berkaitan dengan keradangan (atau mengurangkan gejalanya), contohnya melalui pengaktifan SIRT1 [146,151].

Ia juga menunjukkan bahawa peningkatan tahap HB boleh membangkitkan peraturan gen epigenetik (pasca translasi) oleh -hidroksibutirilasi histon yang mengakibatkan pengawalan ekspresi gen seterusnya menyesuaikan sel kepada sumber tenaga selular yang diubah [152].

For more information:1950477648nn@gmail.com