Kekurangan Autophagy dalam Gangguan Neurodevelopmental Bahagian 2

Gangguan perkembangan yang kompleks

WIPI2, homolog mamalia yis Atg18, ialah pengawal selia utama autophagy. WIPI2 berinteraksi denganATG16L1 dan merekrut kompleks ATG12-ATG5-ATG16L1 kepada fagofor dan oleh itu menggalakkan lipidasi LC3 dan pembentukan autofagosom seterusnya [25].

Ingatan manusia ialah mekanisme indah yang membolehkan kita mengekalkan kenangan pengalaman lalu dan memanggil maklumat berguna daripada mereka pada bila-bila masa. Walau bagaimanapun, sesetengah orang mungkin mendapati bahawa mereka mempunyai daya ingatan yang lemah, yang boleh menjejaskan kehidupan dan pekerjaan mereka. Sains moden telah mengesahkan bahawa pengawal selia utama boleh membantu orang ramai meningkatkan ingatan dan melindungi kesihatan otak.

Pengawal selia utama merujuk kepada faktor-faktor yang boleh menjejaskan kadar metabolisme manusia dan kehidupan serta kesihatan. Pengawal selia utama ini termasuk diet yang sihat, senaman yang betul, tidur yang baik dan kesihatan mental. Faktor-faktor ini bekerjasama untuk membantu orang ramai meningkatkan ingatan mereka dan mengekalkan kesihatan otak.

Jom tengok diet dulu. Diet sangat penting untuk kesihatan otak kerana ia membekalkan nutrien yang diperlukan oleh otak kita. Pelbagai vitamin dan mineral seperti vitamin B6, asid folik, dan vitamin E semuanya memainkan peranan positif dalam meningkatkan fungsi otak dan ingatan. Selain itu, diet yang kaya dengan protein dan lemak juga boleh membantu kita melindungi dan meningkatkan daya ingatan.

Senaman juga merupakan faktor penting dalam memastikan otak anda sihat dan meningkatkan daya ingatan anda. Senaman membantu meningkatkan fungsi jantung dan peredaran darah, dan menggalakkan bekalan oksigen ke otak. Pada masa yang sama, senaman juga boleh merangsang otak untuk melepaskan dopamin, endorfin, dan hormon lain, yang boleh membantu meningkatkan mood, keupayaan berfikir, dan ingatan.

Tidur yang baik juga merupakan salah satu faktor terpenting dalam mengekalkan kesihatan otak. Apabila kita tidur, otak mengeluarkan toksin yang terkumpul di dalamnya, menyelaraskan interaksi antara neuron, dan membantu kita melindungi dan meningkatkan ingatan. Oleh itu, adalah perlu untuk memastikan tidur dan tidur yang mencukupi sekurang-kurangnya 7-8 jam sehari untuk memastikan otak mempunyai masa yang mencukupi untuk berehat dan membaiki.

Akhir sekali, kesihatan mental juga sangat penting. Pelbagai faktor psikologi seperti tekanan, kebimbangan, tekanan, dan kemurungan boleh menjejaskan fungsi otak dan ingatan. Oleh itu, kita perlu menghapuskan emosi negatif ini sebanyak mungkin, lebih banyak berkomunikasi dengan rakan dan keluarga, mengambil bahagian secara aktif dalam pelbagai aktiviti, dan mengekalkan mentaliti yang sihat.

Ringkasnya, pengawal selia utama ialah elemen penting yang membantu kita kekal sihat dan meningkatkan daya ingatan kita. Diet, senaman, tidur yang baik dan kesihatan mental bekerjasama untuk memastikan otak kita berada dalam keadaan sihat selama-lamanya. Jadi, marilah kita mula memberi perhatian kepada kesihatan kita dari sekarang! Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Dengan melakukan penjujukan exome keseluruhan pada individu yang terjejas dengan gangguan perkembangan yang kompleks termasuk terencat akal, pertuturan, dan gangguan bahasa, serta keabnormalan neurologi dan psikiatri yang lain, satu kajian baru-baru ini mengenal pasti mutasi nonsynonymoushomozygous novel (V249M) dalam gen WIPI2 [26].

Kajian yang sama melaporkan bahawa mutasi V231M pada WIPI2b(bersamaan dengan V249M dalam WIPI2a) mengurangkan interaksinya dengan kompleks ATG16L1 dan ATG5-12} dengan ketara [26]. Berbanding dengan kawalan, fibroblas yang diperoleh daripada pesakit yang membawa mutasi V249M menunjukkan pengurangan lipidasi LC3, yang dikaitkan dengan pengurangan WIPI2 puncta, dan penurunan tahap fluks autophagy yang seterusnya [26].

Keputusan menunjukkan bahawa kemerosotan pembentukan autofagosom boleh menyebabkan gangguan perkembangan saraf. Selaras dengan tanggapan ini, dengan melakukan penjujukan keseluruhan exome pada keluarga di mana salah satu daripada empat kanak-kanak memaparkan atrofi kortikal yang teruk, gangguan intelek, ataxia, dan gejala neurologi lain, Keays et al. mengenal pasti mutasi pengekodan homozigot tunggal (L1224R) dalam VPS15 dalam kes yang terjejas [27].

VPS15 ialah komponen utama dalam VPS15-VPS34-Beclin1complex yang memainkan peranan penting dalam autophagosomeformation. Eksperimen yang dilakukan oleh Keays et al.menunjukkan bahawa berbanding dengan kawalan, fibroblas dermal yang diperolehi daripada individu yang terjejas menunjukkan pengurangan tahap protein VPS15, VPS34, dan Beclin1, penurunan pewarnaan LysoTracker, dan peningkatan tahap protein p62, reseptor kargo autophagy [27].

Kajian lanjut menunjukkan bahawa ekspresi ektopik VPS15 jenis liar dalam sel L1224Rpatient meningkatkan tahap protein VPS15, menstabilkan VPS34 dan Beclin1, dan mengurangkan tahap protein p62 [27].

Penemuan ini menunjukkan bahawa mutasi L1224R dalam VPS15 dikaitkan dengan gangguan perkembangan saraf manusia dengan menjejaskan fungsi kompleks VPS15-VPS34-Beclin1 dalam autophagy.ATG7 ialah enzim pengesan penting untuk canonicalautophagy.

Terbaru, dengan melakukan analisis genetik dan klinikal, Taylor et al. mengenal pasti mutasi resesif dan kehilangan fungsi dalam kedua-dua alel ATG7 dalam 12 individu daripada lima keluarga yang tidak berkaitan, yang menunjukkan gangguan perkembangan saraf yang kompleks termasuk ataxia dan kelewatan perkembangan [15].

Eksperimen yang dijalankan dalam fibroblas dan otot rangka yang diperoleh daripada pesakit menunjukkan bahawa ekspresi ATG7 berkurangan atau tidak hadir dalam sel yang diperolehi pesakit, mengakibatkan gangguan LC3lipidasi dan fluks autophagy [15].

Eksperimen pelengkap berfungsi dalam tikus dan yis mengesahkan kekurangan fungsi yang disebabkan oleh varian missense dalam ATG7 [15]. Diambil bersama, kajian itu mendedahkan peranan kritikal autophagy basal dalam pembangunan dan integriti saraf manusia.

Disregulasi autophagy dalam gangguan perkembangan saraf

Bukti yang semakin meningkat menunjukkan disregulasi mTORin ASD [28-30]. mTOR ialah pengawal selia pusat proses pelbagai sel termasuk autophagy. mTOR dikawal secara negatif oleh kompleks sklerosis tuberous 1/2(TSC1/2) [16, 31, 32].

Kajian terdahulu melaporkan bahawa tikus TSC2± memaparkan hiperaktif konstitutif mTOR, sekatan autophagy, dan kecacatan pemangkasan tulang belakang yang berbangkit [33]. Selain itu, rapamycin inhibitor mTOR boleh membetulkan kecacatan pemangkasan tulang belakang dan tingkah laku yang berkaitan dengan ASD dalam tikus TSC2±, tetapi tidak dalam TSC2±:ATG7 cKOmice [33].

Kajian terbaru telah melaporkan hasil yang sama dalam tikus haploincukup dan kalah mati bersyarat parvalbumin (PV) sel-terhad sel TSC1, yang menunjukkan disfungsi autophagy sementara, kehilangan pemuliharaan perisomatik, dan defisit tingkah laku sosial [34].

Selain itu, rawatan dengan rapamycin dalam tempoh yang sensitif menyelamatkan keterkaitan sel PV dan tingkah laku sosial dalam tikus haploincukup bersyarat TSC1 [34]. Selain daripada model TSC1/2 ASD, kajian baru-baru ini telah melaporkan ekspresi gangguan protein berkaitan autophagyBeclin1 dalam model haiwan ASD termasuk Cc2d1a ± dan ADNP ± tikus [35, 36].

Kajian-kajian ini menunjukkan bahawa disregulasi autophagy boleh menyumbang kepada neuronalpatologi dan tingkah laku sosial yang menyimpang dalam ASD. Sindrom Fragile X (FXS), punca genetik utama autisme, ialah bentuk kecacatan intelek yang diwarisi termasuk tingkah laku autistik, defisit perhatian, labiliti emosi, kognisi terjejas, dan kecacatan neurologi yang lain [37–39].

Terencat akal X Fragile (Fmr1) ialah gen penyebab kepada FXS [40]. Protein terencat Xmental rapuh (FMRP), yang dikodkan oleh gen Fmr1, ialah protein pengikat RNA yang mengawal dengan ketat fungsi pelbagai mRNA neuron perkembangan tona kritikal dan keplastikan sinaptik [41, 42]. Tikus Fmr1-KO ialah model FXS yang dicirikan dengan baik[40].

Kajian terdahulu telah melaporkan disregulasi isyarat mTOR dalam tikus FXS dan manusia dengan FXS [43, 44]. Kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa penanda biokimia autophagy seperti LC3IIpuncta, bentuk aktif p-ULK1 dan p-Beclin1, dan fluks autophagy akibat berkurangan dengan ketara, manakala p62 terkumpul, dalam neuron hippocampal Fmr1-KO tikus, mungkin akibat daripada isyarat deregulasimTOR [45].

Penyiasatan mekanikal menunjukkan bahawa aktiviti mTORC1 dipertingkatkan dan Raptor, komponen penentu mTORC1, translokasi ke lisosom [45]. Dan ketukan spesifik Raptorin neuron hippocampal mengaktifkan autophagy dan menyelamatkan keplastikan sinaptik dan kognisi terjejas dalam Fmr1-KO tikus [45].

Penemuan menunjukkan bahawa autophagy yang bergantung kepada TOR mereka terjejas dalam FXS dan pengaktifan autophagy melalui perencatan mTOR menghalang defisit neuron dalam FXS.

Kajian terkini telah melaporkan disregulasi autophagy yang bergantung kepada mTOR dalam gangguan perkembangan saraf lain termasuk sindrom Schaaf-Yang (SHFYNG) dan sindrom Koolen-de Vries (KdVS) [46, 47].

SHFYNG adalah gangguan perkembangan saraf yang disebabkan oleh mutasi MAGEL2 dan pesakit dengan SHFYNG menunjukkan kesukaran memberi makan, kecacatan kognitif kecacatan intelek, dan peningkatan prevalens ASD [48-50]. Schaaf et al. melaporkan bahawa aktiviti merekaTOR meningkat, disertai dengan penurunan fluksdautophagy dalam tikus null MAGEL2 dan fibroblas yang diperoleh daripada pesakit SHFYNG [46].

Neuron yang berasal dari sel stem pluripotent (iPSC) daripada pesakit SHFYNG menunjukkan pembentukan dendrit terjejas yang boleh diselamatkan dengan rawatan dengan rapamycin[46]. KdVS ialah gangguan perkembangan saraf yang disebabkan oleh mutasi dengan kehilangan fungsi dalam gen KANSL1 dan pesakit dengan epilepsi nyata KdVS, kecacatan kongenital, dan kelewatan perkembangan [51-53].

Baru-baru ini, Kasri et al. telah melaporkan bahawa neuron yang diperolehi iPSC daripada pesakit KdVS memaparkan terkumpuldautophagosomes pada sinaps rangsang, mengakibatkan ketumpatan sinaptik berkurangan dan aktiviti rangkaian neuron terjejas [47].

Secara mekanikal, mereka mendapati bahawa dalam neuron yang berasal dari iPSC ini, aktiviti mTOR dipertingkatkan dan fungsi lisosom berkurangan, dengan itu menghalang pelepasan autofagosom [47]. Secara keseluruhan, penemuan ini menunjukkan bahawa autophagy yang bergantung kepada mTOR terganggu dalam gangguan perkembangan saraf ini.

Autophagy mengawal neurogenesis

Bukti bahawa mutasi kehilangan fungsi dalam gen essentialautophagy menyebabkan gangguan perkembangan saraf menunjukkan peranan penting autophagy dalam pembangunan saraf. Apakah mekanisme yang mendasari fungsi autophagy dalam mengawal pembangunan saraf? Autophagy secara konstitutif aktif dalam pembangunan CNS [54].

Melalui penghadaman oreggreg protein toksik dan organel yang rosak, autophagy mengawal keplastikan neuron secara kritikal semasa perkembangan neuron. Memandangkan minat yang semakin meningkat dalam peranan percambahan saraf autophagyin dan penyelenggaraan sel-sel batang neuron (NSC), di sini kami mengkaji bukti yang menghubungkan autophagy kepada neurogenesis.

Dengan menggunakan strategi kalah mati, kajian terdahulu telah menyiasat peranan autophagy dalam neurogenesis embrio [55]. Jiao et al. telah menunjukkan peranan penting autophagy dalam neurogenesis kortikal semasa perkembangan otak awal [56].

Mereka mendapati bahawa ekspresi ATG5 meningkat semasa pembangunan dan pembezaan kortikal [56]. Penindasan ATG5 dengan menggunakan elektroporasi shRNA jepit rambut pendek menyebabkan pembezaan sel progenitor saraf (NPC) berkurangan, dan akibatnya gangguan morfologi neuron kortikal [56].

Penyiasatan mekanistik menunjukkan bahawa autophagy pengantara ATG5-mengawal laluan isyarat -Catenin, yang penting untuk percambahan dan pembezaan NPC dalam pembangunan saraf.

Mereka menunjukkan bahawa autophagy bekerjasama dengan -Catenin untuk memodulasi percambahan dan pembezaan NPC kortikal dalam neurogenesis embrio semasa perkembangan otak [56]. Tambahan pula, satu lagi kajian melaporkan bahawa kekurangan ATG5 menindas pembezaan astrocyte in vitro dan dalam korteks tetikus yang sedang berkembang, manakala overexpression ATG5 meningkatkan astrocyteddifferentiation [57].

Bukti tambahan menunjukkan bahawa melalui menggalakkan kemerosotan SOCS2, ATG5-autophagy pengantara mengaktifkan isyarat JAK2-STAT3, yang mengawal selia pembezaan astrosit, manakala pembezaan astrosit terjejas yang disebabkan oleh kekurangan ATG5 boleh diselamatkan oleh ketukan SOCS2 [ 57].Kajian ini menunjukkan bahawa ATG5-autophagyremediated mengawal kedua-dua neurogenesis dan gliogenesis semasa perkembangan otak awal.

For more information:1950477648nn@gmail.com