Perkaitan Antara Menyebarkan GDF-15 Dan Hasil Kardio-Renal Dan Kesan Canagliflozin: Hasil Dari Percubaan CANVAS
Mar 03, 2022
Kajian CANVAS (Kajian Penilaian Kardiovaskular Canagliflozin) menunjukkan bahawa perencat natrium-glukosa co-transporter 2 (SGLT2) canagliflozin mengurangkan risiko kemasukan ke hospital untuk kegagalan jantung (HF) dan melambatkan perkembanganfungsi buah pinggangpenurunan pesakit diabetes jenis 2 pada risiko kardiovaskular yang tinggi.1 Mekanisme asas untuk kesan ini tidak difahami sepenuhnya. Beberapa mekanisme dianggap terlibat, termasuk pemulihan maklum balas tubuloglomerular, pengurangan tekanan darah, dan penambahbaikan dalam fungsi vaskular yang membawa kepada pengurangan beban selepas, serta pengurangan jantung danBuah pinggangkeradangan dan fibrosis.2-7
CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN KEGAGALAN BUAH PINGGANG / BUAH PINGGANG
Faktor pembezaan pertumbuhan-15 (GDF-15) adalah sitokin yang disebabkan oleh tekanan yang dikeluarkan sebagai tindak balas kepada kecederaan atau tekanan oksidatif dalam pelbagai organ dan merupakan ahli faktor pertumbuhan yang berubah-β superfamily.8 GDF-15 dikeluarkan dalam kardiomyosit dan sel-sel saluran pengumpulan.8,9 Tahap GDF-15 yang lebih tinggi dalam peredaran sistemik diperhatikan pada pesakit diabetes jenis 2, Kronikpenyakit buah pinggang,dan HF atau penyakit kardiovaskular lain.8,10-14 Kajian pemerhatian juga menunjukkan bahawa GDF-15 yang tinggi dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk mengembangkan HF dankegagalan buah pinggangpada pesakit diabetes jenis 2 dengan atau tanpa kronikpenyakit buah pinggang.8,15,16 Kajian rawak Mendelian mencadangkan bahawa GDF-15 mungkin terlibat secara kausial dalam perkembangan penyakit kardiovaskular.17 Di samping itu, dalam jenis 2 tikus knock-out GDF-15 diabetes, ungkapan SGLT2 dalam tubule proksimal dikurangkan, mencadangkan kemungkinan interaksi antara SGLT2 dan GDF-15.18 Dalam analisis pasca hoc ini percubaan CANVAS, kami mula-mula menilai sama ada tahap plasma GDF-15 dikaitkan dengan kardiovaskular utama, HF, danBuah pinggangHasil. Kedua, kami menyiasat kesan rawatan canagliflozin pada tahap GDF-15 dan sama ada plasma asas GDF-15 atau perubahan awal dalam GDF-15 menjadi pengantara kesan bermanfaat canagliflozin pada kardiovaskular, HF, danBuah pinggangHasil.
Kata kunci:canagliflozin; GDF-15; hasil buah pinggang dan kardiovaskular; Perencat SGLT2; fungsi buah pinggang;
KAEDAH
Pesakit dan Reka Bentuk KajianUntuk analisis post hoc ini, kami menggunakan sampel plasma yang disimpan yang diperolehi semasa percubaan CANVAS. Reka bentuk, keputusan, dan hasil kajian ini telah diterbitkan sebelum ini.1 Ringkasnya, kajian CANVAS adalah kajian rawak, terkawal plasebo, dua buta, multicenter yang menilai kesan canagliflozin pada kardiovaskular,Buah pinggangkeselamatan, dan hasil keberkesanan pada pesakit diabetes jenis 2 yang mempunyai sejarah penyakit kardiovaskular atau pelbagai penanda risiko kardiovaskular. Semasa kajian, sampel darah dan air kencing disimpan untuk penyelidikan biomarker penerokaan. Peserta yang layak untuk dimasukkan secara rawak diberikan dalam nisbah 1:1:1 kepada rawatan dengan 100 mg canagliflozin, 300 mg canagliflozin, atau plasebo. Secara keseluruhan, 4330 peserta dari 24 negara dengan diabetes jenis 2 telah didaftarkan. Percubaan itu dijalankan mengikut prinsip-prinsip Deklarasi Helsinki dan telah diluluskan oleh pihak berkuasa pengawalseliaan dan jawatankuasa etika yang diperlukan. Semua peserta memberikan kebenaran bertulis yang dimaklumkan. Percubaan ini didaftarkan dengan ClinicalTr ials.gov (pengecam NCT01032629).
Peserta yang layak menghidap diabetes jenis 2 dengan tahap hemoglobin A1c ≥58 mmol/mol (7.0%) dan ≤91 mmol/mol (10.5%) dan berumur ≥30 tahun dengan sejarah penyakit kardiovaskular aterosklerotik simptomatik atau ≥50 tahun dengan faktor risiko ≥2 untuk penyakit kardiovaskular. Faktor risiko untuk penyakit kardiovaskular ditakrifkan sebagai tempoh diabetes ≥10 tahun, tekanan darah sistolik >140 mm Hg menerima agen antihipertensi >1, semasa merokok, mikro atau makroalbuminuria, atau tahap kolesterol lipoprotein berketumpatan tinggi<1 mmol .="" at="" inclusion,="" participants="" also="" needed="" to="" have="" an="" estimated="" glomerular="" filtration="" rate="" (egfr)="" of="">30 mL / min setiap 1.73 m² dan memenuhi kriteria lain untuk dimasukkan.
Penilaian BiomarkerSampel plasma darah yang disimpan yang diperolehi semasa percubaan CANVAS pada garis dasar dan pada minggu ke-52, 156, dan 312, digunakan untuk mengukur GDF-15 menggunakan Elecsys GDF-15 elektrochemiluminescence immunoassay (Roche Diagnostics International Ltd, Rotkreuz, Switzerland). Semua pengukuran GDF-15 berlaku antara 27 Februari 2019 dan 8 Ogos 2019. Sebanyak 405 sampel diukur dalam pendua untuk menilai kebolehubahan pengukuran. Pekali variasi pendua ini adalah<8.2%. we="" also="" assessed="" day-to-day="" laboratory="" variability="" in="" the="" gdf-15="" measurements="" by="" analyzing="" samples="" with="" predefined="" gdf-="" 15="" concentrations="" at="" multiple="" time="" points,="" together="" with="" the="" canvas="" trial="" samples.="" the="" coefficient="" of="" variation="" of="" these="" duplicate="" control="" measurements="" was=""><>
HasilHasil kardiovaskular ditakrifkan sebagai komposit infarksi miokardium yang tidak membawa maut, strok tidak membawa maut, atau kematian yang disebabkan oleh sebab kardiovaskular. Hasil HF ditakrifkan sebagai kemasukan ke hospital untuk HF, termasuk subjek dengan HF pada garis dasar. KompositBuah pingganghasil ditakrifkan sebagai penurunan 40% eGFR yang berterusan, peringkat akhirpenyakit buah pinggang(ditakrifkan sebagai eGFR<15 ml in="" per="" 1.73 m²="" or="" need="" for="" dialysis="">pemindahan buah pinggang) atauBuah pinggangKematian. Titik akhir ini diadili oleh jawatankuasa adjudikasi bebas menggunakan definisi titik akhir yang telah ditetapkan dan ketat.
CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN JANGKITAN BUAH PINGGANG / BUAH PINGGANG
Analisis StatistikPemboleh ubah berterusan garis dasar dengan taburan normal dilaporkan sebagai cara dengan SD. Pemboleh ubah garis dasar dengan taburan condong dilaporkan sebagai median dengan julat interquartile. Pembolehubah dengan taburan condong adalah logaritma semulajadi yang diubah sebelum analisis. Pembolehubah dalam pesanan kategori dilaporkan sebagai peratusan. Nisbah bahaya setiap dua kali ganda dalam garis dasar GDF-15 dianggarkan menggunakan regresi bahaya bahagian Cox yang boleh diubah. Di samping itu, tahap asas GDF-15 dikategorikan ke dalam kuartil, dan nisbah bahaya (HR) dalam setiap kuartil dianggarkan menggunakan kuartil pertama sebagai rujukan biasa. Empat model berturut-turut dibina, masing-masing menambah kovarian yang berbeza untuk menilai kesan penambahan langkah bijak kovariat pada hubungan antara GDF-15 dan hasil. Dalam model pertama, umur, jantina, bangsa, dan tugasan rawatan rawak (canagliflozin atau plasebo) telah dimasukkan. Dalam model kedua, sejarah penyakit kardiovaskular (ya atau tidak), hemoglobin A1c, tekanan darah sistolik dan diastolik, indeks jisim badan, dan kolesterol lipoprotein ketumpatan rendah telah ditambah. Model ketiga memperkenalkan eGFR (dikira dengan Pengubahsuaian Diet diPenyakit buah pinggangformula) dan, dalam model akhir, nisbah albumin-to-creatinine (UACR) yang diubah suai log semula jadi telah ditambah kepada covariat yang disebutkan di atas. Model yang diselaraskan sepenuhnya juga digunakan untuk menganggarkan HR hubungan antara GDF 15 dan hasil dalam subkumpulan yang ditakrifkan oleh tugasan rawatan rawak, umur asas, jantina, eGFR, UACR, dan sejarah penyakit kardiovaskular. Kami menilai statistik C untuk menilai keupayaan diskriminasi GDF-15.
Beberapa pesakit (<0.5%) had="" missing="" values.="" these="" few="" missing="" values="" in="" continuous="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" means="" of="" the="" respective="" covariate,="" and="" missing="" values="" in="" continuous="" not="" normally="" distributed="" covariates="" were="" imputed="" as="" medians.="" the="" modification="" of="" treatment="" effect="" of="" canagliflozin="" versus="" placebo="" on="" cardiovascular,="" hf,="">Buah pingganghasil mengikut garis dasar GFD-15 telah diterokai dalam model regresi bahaya berkadar Cox. Istilah interaksi antara kumpulan tertile plasma GDF-15 dan tugasan rawatan rawak dipasang dalam model Cox yang berkaitan untuk menguji heterogenitas. Kesan canagliflozin berbanding plasebo pada kepekatan GDF-15 dari masa ke masa dinilai dengan mengira perbezaan antara kumpulan dalam perubahan daripada garis dasar dalam GDF-15 menggunakan model kesan campuran linear. Model termasuk peruntukan rawatan dan masa sebagai faktor, tempoh interaksi antara peruntukan rawatan dan masa, dan diselaraskan untuk nilai GDF-15 asas dan tempoh interaksi antara masa dan nilai GDF-15 garis dasar. Matriks varians-kovarians dianggap tidak berstruktur (iaitu, bergantung kepada data semata-mata). Subkumpulan analisis mengikut garis dasar (<30 and="" ≥30 mg/g)="" and="" egfr=""><60 and="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 ="" m²)="" were="" performed="" to="" explore="" the="" consistency="" of="" the="" treatment="" effect="" of="">
Untuk setiap hasil, kami juga memberikan penilaian deskriptif mengenai peratusan kesan rawatan rawak yang dikeluarkan dengan pelarasan untuk perubahan tahap biomarker plasma, seperti yang dilakukan sebelum ini dalam kajian CANVAS.19 Bagi setiap hasil, peratusan kesan rawatan yang dijelaskan dinyatakan menggunakan persamaan: 100%×([HR−HRadjusted]/[HR−1]). Semua analisis dilakukan di SAS, versi 9.4 (SAS Institute, Cary, NC, USA), dan Stata, versi 16.1 (StataCorp College Station, TX, Amerika Syarikat).
KEPUTUSAN
Penduduk KajianSecara keseluruhan, 3549 (82.0%) daripada 4330 peserta dalam kajian CANVAS mempunyai plasma yang tersedia pada garis dasar. Ciri-ciri asas peserta ini ditunjukkan dalam Jadual 1. Ciri-ciri asas dipadankan dengan baik antara kumpulan rawak dan mewakili keseluruhan populasi kajian. Secara keseluruhan, purata umur penduduk adalah 62.8 tahun, 33.1% adalah wanita, 13.3% mempunyai sejarah HF, 59.5% mempunyai sejarah penyakit kardiovaskular, indeks jisim badan purata adalah 32.7, purata hemoglobin A1c adalah 65.7 mmol / mol (8.2%), purata tempoh diabetes adalah 13.5 tahun, min eGFR adalah 77.0 mL / min per 1.73 m², dan tahap GDF-15 median adalah 1774 pg / mL pada garis dasar. Pekali korelasi Pearson menunjukkan korelasi yang lemah secara amnya antara nilai GDF-15 garis dasar dan penanda risiko kardiovaskular, kecuali untuk garis dasar eGFR, UACR, dan umur (Rajah S1).
Persatuan Garis Dasar GDF-15 Dengan Hasil Kematian Kardiovaskular, HF, Buah Pinggang, dan Semua SebabPeserta diikuti untuk median 6.1 (julat interquartile, 5.8 hingga 6.3) tahun. Semasa susulan, 555 (15.6%), 129 (3.6%), dan 137 (3.9%) peserta mengalami kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil, masing-masing. Regresi bahaya berkadar Cox dengan pelarasan untuk demografi pesakit dan rawatan rawak menunjukkan bahawa setiap dua kali ganda dalam GDF-15 dikaitkan dengan ketara dengan kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil (Jadual 2). Persatuan-persatuan ini kekal penting secara statistik selepas pelarasan selanjutnya untuk penanda risiko, termasuk eGFR dan UACR, dengan HR yang sepadan setiap dua kali ganda daripada garis dasar GDF-15 dalam model yang diselaraskan sepenuhnya sebanyak 1.2 (95% CI, 1.0\u20121.3; P=0.01), 1.5 (95% CI, 1.2\u20122.0; P<0.01), and="" 1.5="" (95%="" ci,="" 1.2‒2.0;=""><0.01) for="" the="" cardiovascular,="" hf,="">Buah pingganghasil, masing-masing (Jadual 2). Keputusan yang sama diperolehi dalam analisis subkumpulan oleh tugasan rawatan, umur, jantina, UACR, eGFR, dan sejarah penyakit kardiovaskular untuk kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil (Rajah 1). Apabila garis dasar GDF-15 dianalisis sebagai pembolehubah kategori, kuartil tertinggi GDF-15 dikaitkan dengan peningkatan risiko 2 dan 3 kali ganda HF danBuah pingganghasil, masing-masing, dalam model yang diselaraskan sepenuhnya (Jadual 2). Dalam analisis tambahan, kami melihat bahawa setiap dua kali gandaan garis dasar GDF-15 dikaitkan dengan kematian semua sebab dengan HR yang sepadan dengan HR yang sepadan sebanyak 1.3 (95% CI, 1.1\u20121.5) dalam model yang diselaraskan sepenuhnya dengan keputusan yang sama untuk subkumpulan (Jadual S1 dan Rajah S2). Penilaian statistik C model untuk setiap hasil menunjukkan prestasi prognostik sederhana hingga baik (Jadual S2).
Kesan Canagliflozin pada Hasil Kardiovaskular, HF, dan Buah Pinggang oleh Tahap Plasma GDF-15 Garis AsasDalam kohort peserta CANVAS ini dengan kepekatan GDF-15 yang ada, canagliflozin mengurangkan risikoBuah pingganghasil sebanyak 44% (HR, 0.56 [95% CI, 0.40\u20120.79; P<0.01]) compared="" with="" placebo.="" the="" hrs="" for="" the="" cardiovascular="" and="" hf="" outcomes="" were="" 0.91="" (95%="" ci,="" 0.76‒1.08;="" p="0.28)" and="" 0.82="" (95%="" ci,="" 0.58‒="" 1.17;="" p="0.28)," respectively.="" there="" was="" no="" evidence="" that="" the="" effect="" size="" of="" canagliflozin="" for="" cardiovascular,="" hf,="">Buah pingganghasil berbeza mengikut tahap asas GDF-15 (semua nilai P untuk heterogenitas >0.07; Rajah 2).
Kesan Canagliflozin pada Plasma GDF-15 Dalam kumpulan plasebo, GDF-15kepekatan meningkat dari masa ke masa (Rajah 3). Canagliflozin mengurangkan kenaikan ini, menyebabkan perbezaan min paling rendah dalam GDF-15 daripada −3.4% (95% CI, −6.5% hingga −0.3%; P=0.032) pada 3 tahun dan −7.1% (95% CI, −11.6% hingga −2.4%; P=0.004) pada 6 tahun (Rajah 3). Perbezaan min kuasa dua paling sedikit semasa susulan antara canagliflozin dan plasebo, memandangkan semua pengukuran, ialah −3.7% (95% CI, −6.3% hingga −1.0%; P=0.007). Kesan canagliflozin berbanding plasebo terhadap perbezaan dalam masa lebih masa GDF-15 adalah konsisten dalam subkumpulan yang ditakrifkan oleh garis dasar UACR<30 or="" ≥30 mg/g="" or="" egfr=""><60 or="" ≥60 ml/min="" per="" 1.73 m2="">
Perkadaran Kesan Rawatan Dijelaskan oleh Perubahan dalam GDF-15Analisis bahagian kesan rawatan pada kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil, yang dijelaskan oleh perubahan dalam biomarker plasma, menunjukkan bahawa perubahan dalam GDF-15 tidak menjelaskan kesan canagliflozin pada hasil ini (bahagian kesan dijelaskan 0.1%, 2.3%, dan 2.3% untuk kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil, masing-masing).
PERBINCANGANMengedarkan GDF-15 adalah penanda keradangan dan kecederaan selular dan meningkat pada pesakit diabetes jenis 2, kronikpenyakit buah pinggang, dan HF. Dalam analisis post hoc ini dari percubaan CANVAS, kami menunjukkan bahawa pada pesakit diabetes jenis 2 dengan risiko kardiovaskular yang tinggi, peningkatan tahap GDF-15 yang beredar dikaitkan dengan kardiovaskular, HF, danBuah pinggangHasil. Kami juga menunjukkan bahawa canagliflozin melemahkan peningkatan GDF-15 dari masa ke masa, walaupun bahagian kesan perlindungan canagliflozin pada 3 hasil yang telah ditetapkan tidak dapat dijelaskan oleh pengurangan sederhana dalam GDF-15 diperhatikan. Kajian terdahulu telah mengkaji hubungan antara GDF-15 dan kardiovaskular danBuah pingganghasil pada pesakit diabetes jenis 2 dengan atau tanpapenyakit buah pinggang.8,16 Kami mengesahkan dan memperluaskan penemuan ini kepada populasi pesakit yang besar dan heterogen dari pelbagai etnik dengan diabetes jenis 2 pada risiko kardiovaskular yang tinggi, yang dirawat mengikut garis panduan kontemporari. Kami juga menunjukkan bahawa persatuan ini konsisten di pelbagai subkumpulan pesakit yang ditakrifkan oleh parameter demografi dan makmal klinikal garis dasar. Perbandingan keputusan kami dengan penemuan sebelumnya dalam populasi yang berbeza menyerlahkan nilai prognostik garis dasar GDF-15 untuk kardio buruk-Buah pinggangHasil.
Kajian eksperimen sebelumnya dalam model tikus diabetes yang kalah mati GDF-15 melaporkan peningkatan glikosuria kerana penurunan ekspresi SGLT2 tiub, menunjukkan bahawa, pada tahap GDF-15 yang rendah, aktiviti SGLT2 mungkin dikurangkan.18 Untuk menilai sama ada penemuan eksperimen ini mempunyai implikasi terapeutik, kami menilai kesan canagliflozin mengikut tahap asas GDF-15 dan memerhatikan kesan canagliflozin yang konsisten pada kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil, tanpa mengira tahap asas GDF-15. Manakala pengurangan risiko relatif adalah konsisten, manfaat mutlak canagliflozin dalam mencegah kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil adalah lebih besar dalam tahap seltil tertinggi GDF-15 garis dasar kerana risiko mutlak yang lebih tinggi di kalangan peserta ini.
Mekanisme yang menjelaskan bagaimana perencat SGLT2 mengurangkan kardiovaskular danBuah pinggangacara adalah bidang minat penyelidikan yang hebat. Sebagai penanda tekanan kecederaan keradangan dan tisu umum, adalah menarik bahawa tahap GDF-15 dikurangkan secara sederhana oleh canagliflozin. Kesan-kesan ini menjadi jelas selepas 3 tahun rawatan dan konsisten pada pesakit dengan dipelihara dan terjejasfungsi buah pinggang. Keputusan ini berbeza dengan kajian empagliflozin sebelumnya, yang melaporkan bahawa empagliflozin meningkatkan tahap GDF-15.20 Walau bagaimanapun, terdapat perbezaan penting antara kajian kami dan kajian empagliflozin. Pertama, kajian kami jauh lebih besar, melibatkan 3549 pesakit berbanding hanya 72 dalam kajian sebelumnya. Di samping itu, kami membandingkan kesan canagliflozin dengan plasebo, manakala kajian terdahulu tidak termasuk kumpulan kawalan. Walaupun canagliflozin secara sederhana mengurangkan GDF-15, menyesuaikan kesan rawatan canagliflozin untuk perubahan dalam GDF-15 menunjukkan bahawa GDF-15 tidak menjelaskan kesan perlindungan canagliflozin pada kardiovaskular, HF, danBuah pinggangHasil. Oleh itu, walaupun GDF-15 adalah penanda prognostik, kesan bermanfaat canagliflozin tidak mungkin dimediasi melalui laluan molekul yang diwakili oleh GDF-15.
CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN PENYAKIT BUAH PINGGANG / BUAH PINGGANG
Laluan isyarat hiliran untuk bagaimana GDF-15 dikaitkan dengan kardiovaskular yang buruk danBuah pingganghasil tidak difahami dengan lengkap, tetapi dianggap bahawa kesannya mungkin dimediasi oleh laluan yang berbeza, seperti reseptor faktor neurotropik yang berasal dari sel glial α seperti, sintasase nitrik oksida endothelial, SMAD 2, dan 7, dan faktor nuklear-kappa B.21-23 Beberapa kajian menunjukkan bahawa GDF-15 dikeluarkan dalam keadaan kerosakan dan mungkin memberikan peranan pencegahan melalui pengurangan fibrosis interstisial dalamBuah pinggangdan mencegah hipertrofi dan mengurangkan pembentukan lesi jantung.23-27 Tidak jelas sama ada peningkatan dalam pengedaran GDF-15 dalam pelbagai penyakit adalah tindak balas kepada kecederaan untuk mencegah kerosakan selanjutnya atau menandakan kegagalan untuk melindungi jantung danBuah pinggang.GDF-15 meningkat dalam pelbagai penyakit kronik termasuk diabetes, kanser, penyakit kardiovaskular, dan penyakit autoimun yang menunjukkan ia terlibat dalam patofisiologi pelbagai penyakit.10,28-31 Kerana GDF-15 meningkat dalam pelbagai penyakit, utiliti klinikal GDF-15 sebagai penanda diagnostik adalah terhad. Walau bagaimanapun, GDF-15 telah ditunjukkan untuk meramalkan titik akhir klinikal dalam penyakit yang berbeza ini yang menggambarkan utilitinya sebagai penanda risiko prognostik.
Kajian ini mempunyai beberapa batasan. Pertama, kerana reka bentuk kajian adalah post hoc, tidak ada kausaliti yang dapat disimpulkan antara GDF-15 dan hasilnya. Ia mungkin, seperti yang ditunjukkan dengan analisis pengantaraan, bahawa GDF-15 mencerminkan laluan molekul lain yang menjadi pengantara kesan untuk mencegah kardiovaskular, HF, danBuah pinggangPeristiwa. Kedua, walaupun kami mengukur sampel yang diperoleh semasa kajian klinikal multicenter yang besar, keputusan hanya boleh digunakan untuk pesakit dengan ciri-ciri yang serupa dengan kohort percubaan CANVAS. Walau bagaimanapun, konsistensi dalam analisis subkumpulan dan penemuan yang konsisten dalam kesusasteraan menyokong generalizability GDF-15 sebagai penanda risiko untuk kardiovaskular, HF, danBuah pinggangHasil. Akhir sekali, pengecilan dalam GDF-15 dalam kumpulan canagliflozin berbanding dengan kumpulan plasebo selepas 3 tahun susulan boleh menjadi hasil daripada status penyakit yang lebih baik dan bukannya kesan rawatan canagliflozin per sé. Kesimpulannya, kami mengesahkan persatuan prognostik GDF-15 dengan kardiovaskular, HF, danBuah pingganghasil pada pesakit diabetes jenis 2 dan penyakit kardiovaskular yang ditubuhkan atau yang berisiko kardiovaskular yang tinggi. Di samping itu, rawatan dengan canagliflozin mengurangkan ketinggian GDF-15 dari masa ke masa. Kesan ini konsisten dalam subkumpulan pesakit dalam tetapi tidak menjelaskan kesan perlindungan canagliflozin pada kardiovaskular, HF, atauBuah pinggangHasil.
