Penilaian Faktor Prognostik dalam Pesakit Dengan Karsinoma Sel Renal Metastatik Yang Menerima Nivolumab

untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

TOSHIKI ITO, KOSUKE MIZUTANI & ET AL.

Abstrak.

Matlamat kajian ini adalah untuk menilai prognosis pesakit Jepun denganmetastatikkarsinoma sel buah pinggang(mRCC)menerimanivolumabdan untuk mengenal pasti faktor yang meramalkan kemandirian keseluruhan (OS) dalam kohort pesakit ini. Kajian ini secara retrospektif menilai hasil 77 pesakit Jepun berturut-turut dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang) yang telah dirawat menggunakan sama ada 1 atau 2 agen sasaran molekul diikuti olehnivolumabdalam amalan klinikal rutin. Jawapan terbaik untuknivolumabdiperhatikan adalah seperti berikut: Tindak balas lengkap dalam 3 pesakit, tindak balas separa dalam 27, penyakit stabil dalam 33 dan penyakit progresif dalam 14; oleh itu, kadar tindak balas objektif dalam 77 pesakit ialah 39.0 peratus . Dalam tempoh median susulan 11 bulan selepas pengenalannivolumab, kemandirian bebas perkembangan median dan OS adalah 7 bulan dan tidak tercapai, masing-masing. Pada analisis multivariate beberapa parameter, umur, Status Prestasi Karnofsky (KPS) dan kiraan neutrofil telah ditunjukkan untuk dikaitkan secara bebas dengan OS dalam 77 pesakit. Dengan membahagikan pesakit ini kepada 3 kumpulan mengikut 3 faktor risiko, adalah mungkin untuk menyusun OS; bagaimanapun, Metastatik AntarabangsaKarsinoma Sel RenalModel Konsortium Pangkalan Data tidak dapat mengklasifikasikan OS. Keputusan ini mencadangkan bahawa umur, KPS dan kiraan neutrofil adalah peramal berguna OS dalam pesakit yang telah dirawat sebelum ini dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerimanivolumab.

Klik untuk cistanche kesan sampingan dan manfaat untuk buah pinggang

pengenalan

Pengenalan agen sasaran molekul meningkatkan prognosis pesakit denganmetastatikkarsinoma sel buah pinggang(mRCC)(1). Tambahan pula, perencat pusat pemeriksaan imun (ICI), seperti protein kematian sel terprogram-1, ligan kematian 1 terprogram dan antibodi antigen 4 sitotoksik T-limfosit, telah ditunjukkan berkesan terhadap mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)melalui mekanisme tindakan yang unik untuk memulihkan tindak balas imun pengantara sel T dan telah menjadi pilihan rawatan baru untuk mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)(2). Antaranya,nivolumabpada mulanya menghasilkan peningkatan yang ketara dalam OS berbanding dengan everolimus pada pesakit yang dirawat sebelum ini dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)(3), yang membawa kepada kelulusan terapi gabungan berasaskan ICl untuk pesakit naif rawatan dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang), termasuknivolumabtambah ipilimumab,avelumab tambah axitinib dan pembrolizumab tambah axitinib (4-6).

Sehingga kini, model yang direka dengan baik, seperti Pusat Kanser Memorial Sloan Kettering (MSKCC) dan Metastatik AntarabangsaKarsinoma Sel RenalSistem klasifikasi risiko Konsortium Pangkalan Data (IMDC), telah diterima secara meluas sebagai alat prognostik untuk kedua-dua pesakit yang dirawat sebelum ini dan pesakit naif rawatan dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)(7-10). Walau bagaimanapun, sistem MSKCC dan IMDC telah dibangunkan berdasarkan pesakit yang menerima terapi sitokin dan sasaran molekul, masing-masing (7-10); Oleh itu, masih tidak jelas sama ada kedua-dua model prognostikasi konvensional ini boleh digunakan untuk pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dirawat menggunakan ICI. Di samping itu, beberapa parameter yang berbeza daripada yang diterima pakai dalam model MSKCC dan IMDC dikenal pasti sebagai faktor prognostik yang berguna untuk pesakit dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerima ICI(11-16). Sebagai contoh, Suzuki et al (11) melaporkan bahawa tahap protein C-reaktif yang tinggi dan nisbah neutrofil-ke-limfosit (NLR) secara signifikan dikaitkan dengan kelangsungan hidup keseluruhan (OS) yang lemah pada pesakit dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dirawat menggunakannivolumab.

Oleh itu, kajian retrospektif berbilang pusat telah digunakan untuk mengenal pasti peramal yang boleh dipercayai pada pesakit yang telah dirawat sebelum ini dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerimanivolumab.

Pesakit dan kaedah

Pesakit.

Antara Oktober 2016 dan November 2019, 114 pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerimanivolumabselepas rawatan menggunakan agen sasaran molekul di salah satu daripada empat institusi berikut yang dimiliki oleh Seminar Penyelidikan Onkologi Urologi Tokai: Sekolah Perubatan Universiti Hamamatsu (Hamatsu, Jepun), Sekolah Siswazah Perubatan Universiti Gifu (Gifu, Jepun), Universiti Kesihatan Fujita Sekolah Perubatan (Toyoake, Jepun) dan Sekolah Siswazah Sains Perubatan Universiti Nagoya City (Nagoya, Jepun). Selepas mengecualikan 37 pesakit yang didiagnosis dengan mRCC sel tidak jelas(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dan/atau diterimanivolumabselepas terapi baris keempat, kajian ini termasuk 77 pesakit dengan mRCC sel jelas(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerima 1 atau 2 agen sasaran molekul, diikuti dengan pengenalannivolumabsebagai terapi barisan kedua atau ketiga di Sekolah Perubatan Universiti Hamamatsu (n=23), Sekolah Perubatan Universiti Kesihatan Fujita (n=23), Sekolah Siswazah Universiti Nagoya City (n{{4 }})dan Pusat Pengajian Perubatan Siswazah Universiti Gifu (n=14).

Semua prosedur yang dilakukan dalam kajian ini telah dilakukan mengikut piawaian etika semua jawatankuasa penyelidikan institusi dan/atau kebangsaan (no. kelulusan19-101), dan garis panduan yang diterangkan dalam deklarasi Helsinki 1964 dan pindaan atau pindaan kemudiannya. standard etika yang setanding(17). Keperluan untuk mendapatkan persetujuan termaklum untuk penerbitan sebarang data yang berkaitan dan imej yang disertakan daripada semua pesakit yang termasuk dalam kajian ini telah diketepikan kerana reka bentuk retrospektifnya selepas diluluskan oleh jawatankuasa etika keempat-empat institusi.

Rawatan.

Dalam pesakit yang diambil, sebelum pengenalannivolumab, semua pesakit telah dirawat menggunakan sama ada l atau 2 ejen sasaran molekul yang diluluskan di Jepun, dan sebagai arule, setiap ejen ditadbir di bawah jadual dos standard. Selepas kegagalan agen sasaran molekul,nivolumab(3 mg/kg atau dos rata 240 mg) secara amnya diberikan secara intravena setiap 2 minggu sehingga pesakit menunjukkan ketoksikan yang tidak boleh diterima, penyakit itu berkembang atau pesakit merosot. Adalah mungkin untuk mengubah dos atau menangguhkannivolumabrawatan dengan mengambil kira tahap kejadian buruk yang berkaitan dengan rawatan. Bergantung pada keadaan umum dan keutamaan setiap pesakit, agen sasaran molekul diperkenalkan selanjutnya selepas pemberhentiannivolumab.

Penilaian.

Data klinikopatologi, termasuk profil rawatan, diperoleh secara retrospektif daripada rekod perubatan setiap pesakit. Sebelum pentadbirannivolumab, data makmal standard diperolehi, dan pemeriksaan radiologi oleh tomografi berkomputer (CT) otak, dada dan perut, dan/atau scintigraphy tulang radionuklid dilakukan sebagai prosedur rutin ke atas semua pesakit. Di samping itu, penanda berkaitan keradangan imun, termasuk NLR, nisbah platelet-limfosit (PLR) dan indeks keradangan imun sistemik (SII), dinilai berdasarkan pengiraan yang diterangkan sebelum ini (13, 18). Sebagai peraturan, pengukuran tumor dilakukan oleh CT setiap 2-3 kursus selepas pengenalannivolumabdan perkembangan penyakit dinilai menggunakan Kriteria Penilaian Respons dalam Tumor Pepejal, versi 1.1(19). Kemandirian tanpa kemajuan (PFS) ditakrifkan sebagai masa dari permulaannivolumabkepada perkembangan penyakit atau kematian, manakala OS ditakrifkan sebagai masa dari permulaannivolumabterapi hingga mati dari sebarang sebab atau susulan terakhir.

Analisis statistik.

Semua analisis statistik telah dilakukan menggunakan R versi 4.0.0(r-project. org)(20) dan P<0.05 was="" considered="" to="" indicate="" a="" statistically="" significant="" difference.="" pfs="" and="" os="" rates="" were="" calculated="" using="" the="" kaplan-meier="" method,="" and="" the="" prognostic="" significance="" of="" factors="" were="" analyzed="" employing="" univariate="" and="" multivariate="" cox="" proportional="" hazards="" models.="" the="" factors="" with="" p-values=""><0.15 in="" the="" univariate="" analysis="" were="" included="" in="" the="" multivariate="" analysis="" using="" backward="" stepwise="" selection,="" as="" previously="" reported="" (8).="" in="" the="" assessment="" of="" prognostic="" factors,="" reference="" values="" at="" each="" institution="" were="" used="" as="" cut-off="" values="" for="" laboratory="" data,="" whereas="" for="" those="" without="" reference="" values,="" cut-off="" values="" were="" set="" according="" to="" the="" youden="" index="" obtained="" from="" receiver="" operating="" characteristic="" curves="" plotted="" for="" the="" value="" of="" each="" parameter="" to="" predict="" os.="" patients="" were="" then="" categorized="" according="" to="" the="" positive="" number="" of="" independent="" risk="" factors="" for="" os="" identified="" by="" multivariate="" analysis="" as="" follows:group="" a,="" no="" risk="" factors;="" group="" b,="" single="" risk="" factor;="" and="" group="" c,="" multiple="" risk="">

Keputusan

Ciri-ciri klinikopatologi 77 pesakit termasuk dalam kajian ini pada permulaannivolumabrawatan diringkaskan dalam Jadual 1. daripada 77 pesakit, 60 pesakit adalah lelaki(77.9 peratus ) dan 17 adalah perempuan (22.1 peratus ), dengan umur median 72 tahun (julat,44-83 tahun). Bilangan median kitaran baginivolumabterapi ialah 12 (julat,1-67) dan tempoh median rawatan ialah 6 bulan (julat,1-35 bulan). Jawapan terbaik untuknivolumabadalah seperti berikut: Tindak balas lengkap dalam 3 pesakit, tindak balas separa dalam 27, penyakit stabil dalam 33 dan penyakit progresif dalam 14; oleh itu, kadar tindak balas objektif(ORR) dalam 77 pesakit ialah 39.0 peratus . Dalam tempoh susulan selepas pengenalannivolumab(median, 11 bulan; julat,1-38 bulan),14 (18.2 peratus ) pesakit menunjukkan perkembangan penyakit dan 21 (27.3 peratus ) meninggal dunia. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah 1, median PFS dan OS ialah 7 bulan dan tidak dicapai, masing-masing; tiada perbezaan ketara dalam PFS atau OS di antara empat institusi (data tidak ditunjukkan). Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual 1, analisis univariat mendedahkan bahawa OS dikaitkan dengan umur, KPS, kiraan neutrofil, tahap albumin, dan NLR. Daripada faktor ketara ini, hanya tiga daripadanya, umur (271 tahun), KPS (<80%) and="" neutrophil="" count="" (="" upper="" limit="" of="" normal="" detection),="" independently="" affected="" os="" based="" on="" the="" multivariate="" analysis.="" to="" further="" clarify="" the="" effects="" of="" these="" three="" factors="" on="" os,="" the="" 77="" patients="" were="" stratified="" into="" 3="" groups="" based="" as="" follows:="" group="" a="" (n="20)," no="" risk="" factors;group="" b="" (n="48)," single="" risk="" factor;="" and="" group="" c(n="9)," multiple="" risk="" factors.="" the="" median="" os="" in="" groups="" a,="" b="" and="" c="" was="" not="" reached;25="" and="" 8="" months,respectively,and="" there="" were="" significant="" differences="" in="" os="" amongst="" these="" 3="" risk="" groups="" (fig.2a).="" however,="" the="" imdc="" system="" was="" unable="" to="" significantly="" stratify="" os="" after="" the="" initiation="" of="">nivolumabdalam 77 pesakit ini (Rajah 2B). Hasil prognostik mengikut 3 kumpulan risiko yang berstrata oleh IMDC dan sistem model sekarang diringkaskan dalam Jadual III.

Jadual 1. Ciri-ciri pesakit pada permulaannivolumabpada pesakit dengan karsinoma renal sel jelas (n=77).	Rajah 1. Plot Kaplan-Meier daripada 77 pesakit dengan metastatik yang dirawat sebelum ini rkarsinoma sel enalyang menerimanivolumabsama ada sebagai ejen barisan kedua atau ketiga:(A) Tanpa kemajuan dan (B) kemandirian keseluruhan.

Perbincangan

Beberapa jenis ICI, sama ada bersendirian atau digabungkan dengan ejen lain, telah ditunjukkan untuk memanjangkan dengan ketara kemandirian pesakit naif rawatan atau sebelum ini dirawat dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)(2-6). Memandangkan peningkatan bilangan pilihan terapeutik untuk pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang), termasuk beberapa rejimen yang mengandungi ICI, adalah menjadi penting untuk mengenal pasti param-eter yang boleh membantu dalam pemilihan pesakit dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang lebih berkemungkinan mendapat manfaat daripada penggunaan IClIs (1,2). Walau bagaimanapun, data yang berkaitan dengan hasil pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dirawat menggunakan ICI dalam amalan klinikal rutin adalah terhad, mengakibatkan kekurangan alat prognostik yang ditetapkan untuk kohort pesakit ini. Oleh itu, 77 sebelum ini merawat pesakit Jepun dengan mRCC sel jernih(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerimanivolumabtelah direkrut untuk menganalisis data klinikal mereka untuk membangunkan sistem untuk menyusun prognosis mereka.

Jadual Ⅱ.Analisis univariate dan multivariate faktor prognostik untuk kemandirian keseluruhan selepas permulaannivolumab.

Baru-baru ini, Hinata et al (21) melaporkan hasil prog-nostik dunia sebenar bagi pelbagai pesakit Jepun dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang) menerimanivolumab,and they were shown to be slightly poorer compared with those in the present study. The present study excluded patients who were diagnosed with non-clear cell RCC and/or received>3 agen sasaran molekul sebelum pengenalannivolumabuntuk meminimumkan risiko bias yang disebabkan oleh ciri heterogen pesakit yang disertakan. Akibatnya, ORR, PFS dan OS dalam siri ini adalah 39 peratus ,7 bulan dan tidak dicapai, masing-masing, yang serupa dengan hasil analisis subkumpulan Jepun daripada kajian CheckMate 025, melaporkan 43 peratus ,5.6 bulan dan tidak dicapai, masing-masing (22). Oleh itu, mungkin optimum untuk menggunakan data prognostik daripada 77 pesakit yang termasuk dalam kajian ini untuk pembangunan sistem prognostik untuk pesakit dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerimanivolumabsebagai ejen barisan kedua atau ketiga.

Sehingga kini, model yang diterima dengan baik meramalkan prognosis pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang), khususnya model MSKCC dan IMDC, telah digunakan untuk mengklasifikasikan pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menjadi 3 kumpulan prognostik(7-10); walau bagaimanapun, model ini tidak dibangunkan berdasarkan data daripada mereka yang menerima ICI. Oleh itu, masih menjadi kontroversi sama ada model ini boleh digunakan dalam era terapi ICI. Sebagai contoh, Yip et al(23) melakukan analisis retrospektif menggunakan pangkalan data IMDC yang menganalisis pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerima Lebih daripada atau sama dengan 1 baris IC, dan mengesahkan bahawa kriteria IMDC dengan sewajarnya menstratifikasikan pesakit ini ke dalam kumpulan berisiko, pertengahan dan berisiko rendah untuk OS, manakala Martini et al(12) melaporkan tiada perbezaan yang ketara dalam OS 100 pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang telah dirawat menggunakan ICI yang dikelaskan mengikut model IMDC. Kedua-dua kajian ini termasuk pesakit yang menerima sama ada monoterapi ICI atau terapi gabungan ICI pada tetapan baris pertama; bagaimanapun, kesimpulannya adalah kontroversi dan mungkin dijelaskan oleh perbezaan dalam latar belakang pesakit, seperti perkadaran mereka yang mempunyai RCC sel yang jelas. Dalam kajian ini, 6, 53 dan 18 pesakit dikelaskan kepada kumpulan yang menguntungkan, pertengahan dan berisiko rendah, masing-masing, berdasarkan model IMDC, manakala 16, 58 dan 3 dikelaskan secara serupa oleh model MSKCC. Walau bagaimanapun, tiada perbezaan ketara dalam OS dicatatkan mengikut klasifikasi oleh mana-mana model. Ini menunjukkan bahawa sistem prognostik baru boleh digunakan untuk pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dirawat menggunakan ICI diperlukan.

Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, terdapat beberapa kajian yang melaporkan kesan ketara biomarker keradangan, seperti NLR, PLR, nisbah monocyte-to-limfocyte (MLR) dan SI, terhadap prognosis pesakit dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerima ICI(11-15). Sebagai contoh, De Giorgi et al (13) melaporkan bahawa pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)dirawat menggunakannivolumabdengan SII yang tinggi dan indeks jisim badan (BMI) yang rendah mempunyai OS yang sangat lemah, manakala Martini et al (12) menunjukkan nilai pemarkahan risiko menggunakan MLR, BMI dan bilangan dan tapak metastasis untuk prognostik pesakit dengan m RCC yang menerima. ICI. Oleh itu, persatuan antara OS dan beberapa parameter, termasuk biomarker radang telah dinilai dalam kajian ini untuk mengenal pasti faktor prognostik yang berpotensi untuk pesakit yang dirawat sebelum ini dengan mRCC.(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerimanivolumab, dan mendedahkan bahawa OS secara bebas dipengaruhi oleh umur, KPS dan kiraan neutrofil. dan dapat distratifikasikan dengan membahagikan mereka kepada 3 kumpulan mengikut 3 faktor risiko bebas ini. Walau bagaimanapun, semua data makmal, kecuali kiraan neutrofil, tidak mempunyai kesan ketara ke atas OS, yang mungkin dijelaskan oleh perkara berikut: Kesan yang sangat diperlukan terapi sistemik sebelumnya atau keagresifan penyakit pada pengenalan nivolumab pada data makmal, dan hubungan rapat antara keberkesanan ICI dan sistem imun pengantara sel hos. Diambil bersama, menilai kesan pelbagai parameter pada prognosis pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerima ICls boleh membantu dalam pembangunan alternatif yang berguna kepada model prognostik konvensional untuk kohort pesakit ini.

Jadual Ⅲ. Stratifikasi risiko menggunakan setiap model prognostik selepas permulaannivolumab.

Kajian ini mempunyai beberapa batasan. Pertama, ini adalah kajian retrospektif termasuk sebilangan kecil pesakit dan populasi yang berbeza mungkin mempunyai tindak balas yang berbeza terhadap agen sasaran molekul ataunivolumab, oleh itu penemuan semasa mesti disahkan dalam kajian prospektif dengan saiz sampel yang lebih besar, dengan pelbagai etnik berbeza. Kedua, kajian ini termasuk semua pesakit yang dirawat menggunakannivolumabuntuk sekurang-kurangnya satu kitaran, mengakibatkan kekurangan pertimbangan kitaran penggunaan dan dos, yang mungkin menjejaskan hasil prognostik. Ketiga, tumpuan diberikan kepada pesakit yang pernah dirawat dengan mRCC sahaja(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerimanivolumab; walau bagaimanapun, mengambil kira trend terapeutik semasa untuk mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)(4-6), ramalan pesakit dengan mRCC naif rawatan(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)perlu juga disiasat. Keempat, walaupun pengedaran pesakit yang tidak seimbang dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang) berdasarkan model MSKCC dan IMDC dianggap sebagai kelemahan (24), perkadaran pesakit yang diklasifikasikan ke dalam kumpulan risiko pertengahan oleh model yang digunakan dalam kajian ini adalah yang tertinggi di kalangan kumpulan. Akhir sekali, mungkin terdapat parameter lain yang tidak dicirikan dengan baik, tetapi berkait rapat dengan prognosis pesakit dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)menerima ICI yang tidak diambil kira.

Kesimpulannya, kajian berbilang institusi retrospektif ke atas 77 pesakit yang pernah dirawat dengan mRCC(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerimanivolumabsebagai ejen barisan kedua atau ketiga, dan menunjukkan prognosis yang agak baik. Selain itu, tidak seperti model IMDC, hanya 3 faktor risiko bebas, umur, KPS dan kiraan neutrofil, dikenal pasti sebagai faktor risiko bebas OS, yang memungkinkan untuk menyusun OS pesakit ini kepada 3 kumpulan.

Rajah 2.Plot Kaplan-Meier daripada 77 pesakit dengan mRCC yang telah dirawat sebelum ini(metastatikkarsinoma sel buah pinggang)yang menerimanivolumabsama ada sebagai ejen barisan kedua atau ketiga: (A) Kemandirian keseluruhan mengikut jumlah tiga faktor risiko (umur tua, Status Prestasi Karnofsky yang lemah dan kiraan neutrofil tinggi) seperti berikut: Kumpulan A (n=20 ), pesakit tanpa faktor risiko; kumpulan B (n=48), mereka yang mempunyai satu faktor risiko; dan kumpulan C (n=9), mereka yang mempunyai pelbagai faktor risiko. (B) Kemandirian keseluruhan mengikut Karsinoma Sel Renal Metastatik Antarabangsa