Menilai Hubungan Antara Protein C-reaktif Kepekaan Tinggi Dan Fungsi Buah Pinggang Menggunakan Rawak Mendelian dalam Kajian J-MICC berasaskan Komuniti Jepun

KEPUTUSAN

Jadual 1 menunjukkan asasciri set data CRP dan eGFR. Purata umur peserta tidak jauh berbeza antara dataset CRP (55.5; sisihan piawai [SD], 9.6) dan dataset eGFR (55.1; SD, 9.2), dan hampir separuh daripada subjek adalah wanita dalam kedua-dua set data (CRP: 64.7% dan eGFR: 53.4%). Median dan julat antara kuartil [IQR] tahap hs-CRP dan eGFR ialah 0.04 mg=dL (IQR, 0.02–0.08) dan 77.2 mL =min=1.73 m2 (IQR, 68.7–86.7).

KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN EKSTRAK CISTANCHE ORGANIK SEMULAJADI DENGAN 25% ECHINACOSIDE DAN 9% ACTEOSIDE UNTUK FUNGSI BUAH PINGGANG

Perkhidmatan Sokongan Wecistanche-Pengeksport cistanche terbesar di China:

E-mel:wallence.suen@wecistanche.com

Whatsapp/Tel:+86 15292862950

Beli Untuk Butiran Spesifikasi Lebih Lanjut:

https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop

Persatuan antara pembolehubah instrumental dan garis dasar hs-CRP

Two SNPs (rs3093077 and rs1205) in IVCRP were significantly associated with ln(hs-CRP), but not for the other two SNPs (rs1130864 and rs1800947) (Table 2). All three SNPs in IVAsian were associated with ln(hs-CRP). Combining these SNPs, both IVCRP and IVAsian had an F-statistic >10 (masing-masing 14.8 dan 22.5), yang menunjukkan bahawa dua IV memenuhi kriteria untuk andaian perkaitan. Empat SNP dalam IVCRP dan tiga SNP dalam IVAsian menjelaskan 3.4% dan 3.9% variasi dalam hs-CRP, masing-masing.

Analisis konvensional untuk perkaitan antara hs-CRP dan eGFR

Sebelum analisis MR, kami melakukan analisis statistik konvensional untuk persatuan keratan rentas antara hs-CRP dan eGFR. Antara 1,598 peserta yang tersedia pada kedua-dua hs-CRP dan eGFR, ln(hs-CRP) sangat dikaitkan dengan ln(eGFR) (=−0.{{10} }15; 95% selang keyakinan [CI], −0.024 hingga −0.007; P=3.26 × 10−4 ), selepas pelarasan untuk jantina, umur dan tapak kajian. Plot serakan untuk perkaitan antara ln(hs-CRP) dan ln(eGFR) ditunjukkan dalam rajah 2.

Dua sampel

Analisis MR Menggunakan IVCRP, hs-CRP yang ditentukan secara genetik tidak dikaitkan dengan ketara dengan eGFR dalam kaedah IVW (anggaran setiap peningkatan 1 unit dalam ln(hs-CRP)=0.000; 95% CI, −0.019 hingga 0.020; P {{10}}.97) (Rajah 1, bongkah hitam). Selaras dengan keputusan dalam kaedah IVW, tiada hubungan sebab-akibat ditemui dalam kaedah WM (anggaran setiap peningkatan 1 unit dalam ln(hs-CRP)=−0.0{{ 39}}3; 95% CI, −0.019 hingga 0.014, P=0.77) dan kaedah MR-Egger (anggaran setiap 1 unit peningkatan dalam ln(hs) -CRP)=−0.008; 95% CI, −0.058 hingga 0.042; Pintasan yang dianggarkan dalam kaedah MR-Egger berkemungkinan sifar (anggaran, 0.003; 95% CI, -0.011 hingga 0.016; P=0.71). Plot serakan menggunakan IVCRP disediakan sebagai eRajah 3A

Rajah 1. Keputusan kajian dua sampel MR menggunakan dua IV berbeza (IVCRP dan IVAsian). Saiz kesan pada hubungan kausal antara hs-CRP (X) dan eGFR (Y) dianggarkan dalam tiga kaedah MR yang berbeza. Anggaran pada eGFR ditunjukkan setiap peningkatan 1 unit log(hs-CRP). Blok merah dan garis pepejal menunjukkan anggaran dan 95% CI menggunakan IVAsian, manakala blok hitam dan garis pepejal menunjukkan anggaran dan 95% CI menggunakan IVCRP. CI, selang keyakinan; eGFR, anggaran kadar penapisan glomerular; hs-CRP, protein C-reaktif sensitiviti tinggi; IV, pembolehubah instrumental; MR, rawak Mendelian.

PERBINCANGAN

Kami menilai kausalitas antara keradangan yang ditentukan secara genetik dan fungsi buah pinggang menggunakan pendekatan MR dalam populasi Jepun. Dalam kajian ini, kami menggunakan empat dan tiga SNP sebagai instrumen genetik yang berbeza (IVCRP dan IVAsian). Kedua-dua pembolehubah instrumental untuk hs-CRP tidak dikaitkan dengan tahap eGFR dalam analisis MR dua sampel. Keputusan ini mencadangkan tiada hubungan sebab akibat yang signifikan antara hs-CRP dan eGFR dalam populasi ini.

Kami mendapati bahawa IVCRP tidak banyak dikaitkan dengan eGFR, yang menunjukkan tiada hubungan sebab akibat antara keradangan yang ditentukan secara genetik dan fungsi buah pinggang. Dalam kajian ini, kami menggunakan empat SNP (rs3093077, rs1205, rs1130864 dan rs1800947) dalam gen CRP sebagai pembolehubah instrumental. Kajian terdahulu melaporkan bahawa empat SNP ini telah dipilih sebagai satu set penandaan SNP dalam gen CRP.17 Salah satu kajian MR terdahulu di Caucasians melaporkan bahawa CRP yang ditentukan secara genetik tidak dikaitkan dengan eGFR berasaskan kreatinin (=0 .004; 95% CI, −0.01 hingga 0.02). Menariknya, kajian terdahulu ini menggunakan set SNP (IVCRP) yang sama seperti dalam kajian ini, dan saiz kesan IV pada eGFR adalah serupa dengan yang diperhatikan dalam kajian ini. Oleh itu, perkaitan yang tidak penting ini antara tahap CRP yang ditentukan secara genetik dan eGFR berkemungkinan konsisten merentas kumpulan etnik yang berbeza.

SNP dalam IVCRP pada asalnya dipilih dalam kalangan individu berketurunan Eropah. Selain itu, diketahui umum bahawa tahap CRP dalam populasi Asia adalah lebih rendah daripada orang Kaukasia.31 Oleh itu, kami cuba membangunkan IV khusus untuk orang Asia dan memilih tiga SNP yang berkaitan dengan CRP (rs3093068, rs7553007, dan rs7310409) mendapati dalam GWAS sebelumnya dalam populasi Asia.18–20 Walau bagaimanapun, tiada bukti didapati bahawa IVAsian dikaitkan dengan eGFR dalam populasi kajian.

IV requires the following three key assumptions: 1) relevance assumption (IV is associated with exposure), 2) exclusion restriction assumption (IV affects the outcome only through the exposure), and 3) exchangeability assumption (the effect of outcome is not confounded). Regarding relevance assumption, in this study, we restricted to only three SNPs in the robust selection process, thereby F-statistics of IVAsian were relatively small (F-statistic = 22.5). Although this value barely satisfied the assumption of IV (F-statistic >10), keputusannya mungkin boleh disahkan secara empirikal untuk andaian perkaitan. Memandangkan kami mengguna pakai SNP yang dikaitkan dengan ketara sebagai IV CRP, yang tidak dikaitkan dengan fungsi buah pinggang, sumbangan CRP yang ditentukan secara genetik terhadap risiko penyakit buah pinggang mungkin agak terhad berbanding dengan pelbagai faktor risiko penyakit kompleks ini.32 ,33

Satu lagi andaian utama untuk analisis MR ialah andaian sekatan pengecualian.34 Kajian metodologi ini menyediakan pelbagai senario yang melanggar andaian ini (cth, takrifan fenotip yang tidak mencukupi dan pendedahan yang berbeza-beza masa). Untuk senario takrifan fenotip yang tidak mencukupi dan ralat pengukuran, kami menggunakan tahap hs-CRP sebagai pembolehubah pendedahan. Ini adalah definisi pendedahan yang jelas dan boleh membawa kepada kurang ralat pengukuran berbanding dengan fenotaip berasaskan soal selidik. Untuk senario untuk kehadiran LD, kami dengan berhati-hati mengecualikan salah satu daripada SNP dalam LD, yang nampaknya telah menangani masalah tersebut dengan secukupnya. Senario pendedahan yang berbeza-beza masa dan kausaliti songsang adalah berkait rapat dan biasanya membimbangkan untuk kajian kawalan kes retrospektif, di mana data mengenai pendedahan dikumpul selepas diagnosis hasil. Seperti di atas, kami menangani masalah ini dengan secukupnya, atau analisis kami tidak mempunyai kemungkinan besar untuk memenuhi senario ini. Sebagai tambahan kepada senario ini, pleiotropi mendatar boleh melanggar andaian sekatan pengecualian. IVAsian terdiri daripada SNP bukan sahaja dalam gen CRP tetapi dalam HNF1A. Walaupun kajian terdahulu mencadangkan SNP dalam HNF1A mungkin mempunyai pleiotropi lain, 35-37 analisis sensitiviti (kaedah MR-Egger dan WM) dalam kajian ini menunjukkan bahawa anggaran IVW tidak berat sebelah oleh kesan pleiotropik mendatar purata (dikenali sebagai pleiotropi arah).

Kekuatan utama kajian ini ialah kami menggunakan IV khusus untuk populasi Asia. Memandangkan tahap CRP adalah berbeza dalam setiap populasi, pembinaan IVAsian mungkin memberikan pendekatan yang bermakna kepada inferens sebab dalam populasi Asia. Kajian ini juga mempunyai batasan untuk dibincangkan. Pertama, kami mencipta IVAsian dalam kajian ini tetapi menyiasat persatuan itu hanya dalam populasi Jepun. Oleh itu, masih tidak jelas sama ada keputusan ini konsisten merentas kumpulan Asia. Kajian lanjut diperlukan untuk mengkaji persatuan ini dalam populasi Asia yang lain. Kedua, bilangan SNP yang digunakan dalam IV adalah kecil. Kedua-dua kedua-dua IV memenuhi andaian perkaitan IV dalam MR tetapi agak lemah. Memandangkan varians tahap CRP darah yang agak rendah dan kewujudan beberapa penentu CRP lain dalam persekitaran manusia, seperti jangkitan bakteria atau penyakit radang lain yang tidak diperoleh daripada tahap CRP yang diwarisi, sumbangan tahap CRP darah yang ditentukan secara genetik mungkin terhad dalam perkembangan penyakit buah pinggang manusia. Berkemungkinan, lebih besar bilangan SNP dalam IV, lebih besar varians pendedahan yang dijelaskan. Sebaliknya, dengan peningkatan SNP dalam IV, kesan pleiotropik juga akan meningkat. Dalam makalah baru-baru ini, seorang penyelidik mencadangkan bahawa tidak ada keperluan untuk mengecualikan SNP dengan kesan pleiotropik.37,38 Dalam kajian ini, bagaimanapun, kami mengutamakan memilih SNP dalam gen CRP berbanding kadar penjelasan (iaitu, bilangan SNP dalam IV ). Dalam kajian akan datang, pemilihan IV akan menjadi lebih penting. Ketiga, saiz sampel kajian agak besar dalam populasi Asia, tetapi saiz sampel ini mungkin membawa kepada kuasa terhad untuk dua sampel MR (eBahan 1). Oleh itu, hasilnya perlu disahkan dalam set data yang lebih besar. Di samping itu, sukar untuk membuat kesimpulan tiada kausaliti antara hs-CRP dan eGFR kerana pekali anggaran dalam analisis konvensional dimasukkan dalam selang keyakinan kaedah MR. Kesimpulannya, analisis MR sekarang menyiasat hubungan sebab akibat antara hs-CRP dan fungsi buah pinggang. Dua sampel analisis MR kami dengan dua IV berbeza tidak menyokong kesan kausal hs-CRP pada eGFR dalam populasi ini.

PENGHARGAAN

Penulis ingin mengucapkan terima kasih kepada Kyota Ashikawa, Tomomi Aoi, dan ahli lain Makmal Pembangunan Genotaip, Pusat Perubatan Genomik, RIKEN, atas bantuan dengan genotaip. Penulis berterima kasih kepada Yoko Mitsuda dan Keiko Shibata di Jabatan Perubatan Pencegahan, Sekolah Siswazah Perubatan Universiti Nagoya, atas bantuan teknikal mereka, dan juga berterima kasih kepada Dr. Hideo Tanaka di Pusat Kesihatan Awam Kishiwada City dan Dr. Nobuyuki Hamajima di Jabatan Pentadbiran Penjagaan Kesihatan, Sekolah Siswazah Perubatan Universiti Nagoya kerana menjaga Kajian J-MICC sebagai bekas penyiasat utama.

Ahli jawatankuasa Konsortium ini (Kumpulan Kajian J-MICC): Kenji Wakai,3 Kenji Takeuchi,3 Asahi Hishida,3 Takashi Tamura,3 Keitaro Matsuo,6,7 Keitaro Tanaka,9 Katsuyuki Miura,10 Yoshikuni Kita,10 Sadao Suzuki, 4 Toshiro Takezaki,12 Hiroki Nagase,13 Haruo Mikami,13 Hiroaki Ikezaki,14 Kiyonori Kuriki,15 Ritei Uehara,16 Kokichi Arisawa,17 dan Hiroto Narimatsu19 (Afiliasi dalam senarai pengarang, kecuali 19Bahagian Pusat Kawalan Kanser dan Pencegahan Kanser, Kanser Kanagawa , Institut Penyelidikan, 1-1-2 Nakaonaga, Asahi-ku, Yokohama 241-0815 Jepun) Pembiayaan: Kajian ini disokong oleh Geran-in-Aid untuk Penyelidikan Saintifik untuk Bidang Keutamaan Kanser [nombor geran: 17015018] dan Kawasan Inovatif [nombor geran: 221S0001] dan oleh Geran JSPS KAKENHI [nombor geran: 16H06277, 15H02524, 19K21461, dan 19K10659] daripada Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Sukan, Sains dan Teknologi Jepun. Kajian ini sebahagiannya disokong oleh pembiayaan untuk Projek BioBank Jepun daripada Agensi Penyelidikan dan Pembangunan Perubatan Jepun sejak April 2015, dan Kementerian Pendidikan, Kebudayaan, Sukan, Sains dan Teknologi dari April 2003 hingga Mac 2015.

Sumbangan Pengarang (nama mesti diberikan sebagai huruf awal): Tanggungjawab pengarang adalah seperti berikut-KW menyelia kajian kohort kolaboratif ini; RF, AH, TN, KM, H. Ito, Y. Nishida, CS, Yasuyuki Nakamura, TC, SS, MW, RI, T. Takezaki, HM, Yohko Nakamura, H. Ikezaki, MM, KK, NK, DM, KA, SK, MT, T. Tamura, YK, TK, YM, MK, KT, KW, dan Kumpulan Kajian J-MICC menjalankan penyelidikan di setiap tapak kajian; RF mengatur data daripada setiap kajian; AH dan MN mengatur data untuk analisis genetik; Data berkonsepkan dan dianalisis RF; RF menulis draf asal; AH, TN, KM, TC dan KW menyemak manuskrip secara kritis untuk kandungan intelektual yang penting; RF mempunyai tanggungjawab utama untuk kandungan akhir; dan semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir. Konflik kepentingan: Dr Nakatochi melaporkan geran daripada Boehringer Ingelheim di luar kerja yang diserahkan.

LAMPIRAN A. DATA TAMBAHAN

Data tambahan yang berkaitan dengan artikel ini boleh didapati di https:== doi.org=10.2188=jea.JE20200540.

RUJUKAN

1. Dehghan A, Kardys I, de Maat MP, et al. Variasi genetik, tahap protein C reaktif, dan kejadian diabetes. kencing manis. 2007; 56:872–878.

2. Sesso HD, Buring JE, Rifai N, Blake GJ, Gaziano JM, Ridker PM. Protein C-reaktif dan risiko mendapat hipertensi. JAMA. 2003;290:2945–2951.

3. Ridker PM, Cushman M, Stampfer MJ, Tracy RP, Hennekens CH. Keradangan, aspirin, dan risiko penyakit kardiovaskular pada lelaki yang kelihatan sihat. N Engl J Med. 1997;336:973–979.

4. Mihai S, Codrici E, Popescu ID, et al. Mekanisme yang berkaitan dengan keradangan dalam ramalan penyakit buah pinggang kronik, perkembangan dan hasil. J Immunol Res. 2018;2018:2180373.

5. Kubo S, Kitamura A, Imano H, et al. Albumin serum dan protein C-reaktif sensitiviti tinggi adalah faktor risiko bebas penyakit buah pinggang kronik pada individu Jepun pertengahan umur: kajian risiko peredaran darah dalam komuniti. J Atheroscler Thromb. 2016;23:1089– 1098.

6. Fox ER, Benjamin EJ, Sarpong DF, et al. Hubungan protein C-reaktif dengan penyakit buah pinggang kronik di Afrika Amerika: Kajian Jantung Jackson. BMC Nephrol. 2010;11:1.

7. Lee JE, Choi SY, Huh W, Kim YG, Kim DJ, Oh HY. Sindrom metabolik, protein C-reaktif, dan penyakit buah pinggang kronik pada orang dewasa tanpa diabetes dan tidak hipertensi. Am J Hipertensi. 2007;20:1189– 1194.

8. Ross R. Atherosclerosis-penyakit radang. N Engl J Med. 1999;340:115–126.

9. Zhang L, Shen ZY, Wang K, et al. Protein C-reaktif memburukkan peralihan epitelium-mesenchymal melalui isyarat Wnt= -catenin dan ERK dalam nefropati diabetes yang disebabkan oleh streptozocin. FASEB J. 2019;33:6551–6563.

10. Chen N, Wan Z, Han SF, Li BY, Zhang ZL, Qin LQ. Kesan suplemen vitamin D pada tahap pengedaran protein C-reaktif sensitiviti tinggi: meta-analisis ujian terkawal rawak. Nutrien. 2014;6:2206–2216.