APOL1 Nefropati: Daripada Genetik Kepada Aplikasi Klinikal

Abstrak

Insiden pelbagai jenis penyakit buah pinggang yang teruk adalah lebih tinggi pada kulit hitam berbanding kebanyakan kumpulan kaum lain. Kebanyakan perbezaan ini kini boleh dikaitkan dengan varian genetik dalam gen apoL1 (apoL1), gen yang hanya terdapat pada individu keturunan Afrika baru-baru ini. Varian ini sangat meningkatkan kejadian ESKD yang berkaitan dengan hipertensi, FSGS, nefropati berkaitan HIV dan bentuk lain nefropati bukan diabetes. Kami membincangkan genetik populasi varian risiko APOL1 dan spektrum klinikal nefropati APOL1. Kami kemudian mempertimbangkan isu klinikal untuk mengamalkan pakar nefrologi yang menjaga pesakit yang mungkin mempunyai nefropati APOL1.

Kata kunci

APOL1 Nefropati; Genetik; Aplikasi Klinikal;Faedah cistanche.

pengenalan

Insiden pelbagai jenis penyakit buah pinggang yang teruk adalah lebih tinggi pada kulit hitam berbanding kaum lain. pada tahun 2010, penyelidik mengenal pasti varian genetik dalam gen apoL1 yang sebahagian besarnya menjelaskan perbezaan kesihatan utama ini. Sepanjang dekad yang lalu, penyelidik telah menubuhkan genetik populasi dan epidemiologi APOL1. Pemahaman biologi varian risiko APOL1 telah berkembang di peringkat molekul. Model haiwan telah menyusun semula aspek utama penyakit ini. Aplikasi klinikal semasa genotaip APOL1 telah menjadi kontroversi secara meluas, walaupun terdapat sedikit konsensus di kalangan doktor. Banyak kumpulan dalam bioteknologi dan akademia sedang meneroka rawatan untuk nefropati APOL1, dan kami mempertimbangkan nefropati APOL1 dari perspektif doktor, dan bagaimana ia mungkin berubah dalam masa terdekat.

Klik sini untuk tahukesan Cistanchepada Buah Pinggang

APOL1 Biologi: Asas

Gen APOL1 ialah salah satu daripada enam ahli keluarga gen APOL pada kromosom manusia 22. Hebatnya, APOL1 tiada dalam semua spesies bukan primata, terdapat dalam beberapa spesies primat sahaja, dan telah hilang daripada genom saudara terdekat kita, cimpanzi itu. Sebelum penemuannya sebagai gen penyakit buah pinggang yang penting, APOL1 dianggap sebagai faktor pelarut trypanosome dalam serum manusia, melindungi manusia, gorila, babun, dan beberapa spesies monyet Dunia Lama daripada trypanosome Afrika biasa. Dua varian gen APOL1 patogenik muncul pada manusia di sub-Sahara Afrika beribu-ribu tahun yang lalu, dan kekerapan varian ini meningkat dengan pesat dalam populasi Afrika kerana ia meningkatkan perlindungan terhadap subspesies trypanosomes maut yang menyebabkan penyakit tidur Afrika akut dan kronik. Oleh kerana varian risiko ini muncul selepas pengembangan populasi di luar Afrika ke bahagian lain di dunia, varian risiko buah pinggang APOL1 hanya diperhatikan pada individu yang mempunyai keturunan Afrika baru-baru ini.

Varian risiko yang dipanggil G1 mengandungi dua penggantian asid amino (S342G dan I384M) berhampiran terminal C APOL1 (1,2) (Rajah 1). Varian risiko lain yang dipanggil G2 ialah pemadaman dua asid amino (del388N389Y) yang berlaku dalam domain fungsi APOL1 yang sama dengan G1. Alel APOL1 yang tidak berisiko dirujuk sebagai G0, walaupun ia termasuk beberapa jujukan dengan sifat fungsi yang berbeza sedikit. Oleh kerana seseorang mewarisi satu salinan gen APOL1 daripada setiap ibu bapa, seseorang mempunyai sifar, satu atau dua alel risiko APOL1. Mewarisi dua varian risiko APOL1 (satu pada setiap kromosom) sangat meningkatkan risiko penyakit buah pinggang, manakala mewarisi satu alel risiko APOL1 menghasilkan paling banyak peningkatan kecil dalam risiko, yang sebaliknya tidak akan meningkat, bergantung pada situasi klinikal. Hakikat bahawa alel risiko APOL1 kelihatan meningkatkan risiko penyakit buah pinggang dalam mod pewarisan resesif adalah mengejutkan memandangkan kebanyakan bukti setakat ini menunjukkan bahawa G1 dan G2 adalah varian keuntungan fungsi, bermakna mereka mendapat sedikit keupayaan untuk merosakkan buah pinggang dan bukannya kehilangan beberapa fungsi penting. Telah dilaporkan bahawa seorang individu tanpa APOL1 berfungsi tetapi dengan fungsi buah pinggang yang kelihatan normal sepenuhnya telah dijangkiti trypanosome yang biasanya hanya menjangkiti perumah dengan fungsi imun yang terjejas. APOL1 ialah gen imuniti semula jadi yang terlibat dalam pertahanan patogen dan peranannya dalam pembangunan buah pinggang atau penting. fungsi buah pinggang tidak diketahui. Di bawah keadaan persekitaran tertentu, APOL1 mungkin diperlukan untuk kesihatan buah pinggang. APOL1 beredar pada tahap tinggi dalam darah, walau bagaimanapun, data eksperimen menunjukkan bahawa tahap rendah APOL1 dalam tisu mungkin meningkat secara mendadak dalam persekitaran keradangan.

Ekstrak cistanchetelah digunakan selama berabad-abad dalam perubatan tradisional Cina untuk potensi manfaat kesihatannya, termasuk kesannya terhadap keradangan buah pinggang. Keradangan adalah tindak balas semula jadi sistem imun badan kepada kecederaan, jangkitan, atau tekanan. Walau bagaimanapun, keradangan kronik boleh menyumbang kepada perkembangan dan perkembangan penyakit buah pinggang.

Kajian telah menunjukkan bahawa ekstrak Cistanche mempunyai sifat anti-radang yang boleh membantu mengurangkan keradangan buah pinggang. Ekstrak Cistanche mengandungi beberapa sebatian bioaktif, termasuk Echinacoside dan Verbascoside, yang telah terbukti mengawal pengeluaran sitokin dan enzim radang.

Satu kajian yang dijalankan pada tikus dengan keradangan buah pinggang mendapati bahawa rawatan dengan ekstrak Cistanche mengurangkan tahap sitokin radang dan meningkatkan fungsi buah pinggang. Satu lagi kajian yang dijalankan dalam sel buah pinggang manusia mendapati bahawa ekstrak Cistanche menyekat pengaktifan laluan isyarat keradangan.

Walaupun kajian ini mencadangkan bahawa ekstrak Cistanche boleh membantu mengurangkan keradangan buah pinggang, lebih banyak penyelidikan diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini dan menentukan dos optimum dan tempoh rawatan. Di samping itu, adalah penting untuk ambil perhatian bahawa ekstrak Cistanche tidak boleh digunakan sebagai pengganti rawatan atau nasihat perubatan.

Kesimpulannya, ekstrak Cistanche mempunyai potensi anti-radang yang boleh membantu mengurangkan keradangan buah pinggang. Walau bagaimanapun, kajian lanjut diperlukan untuk mengesahkan penemuan ini dan menentukan penggunaan optimum ekstrak Cistanche dalam pengurusan penyakit buah pinggang.

Cistanche standard

Tidak jelas bagaimana tingkah laku biologi varian risiko APOL1 G1 dan G2 berbeza daripada G0. Hipotesis utama ialah varian risiko APOL1 boleh membentuk liang dalam membran sel buah pinggang dengan cara yang hampir sama dengan cara APOL1 menebuk organel trypanosom (Rajah 2). Penyelidik lain telah mencadangkan bahawa ekspresi berlebihan varian risiko membawa kepada disfungsi dan kerosakan mitokondria. Walau bagaimanapun, yang menghairankan, terdapat sedikit konsensus mengenai mekanisme molekul tertentu yang membawa kepada nefropati APOL1, atau bahkan jenis sel yang rosak oleh APOL1. Nefropati APOL1 dalam bentuk proteinuria tinggi menunjukkan bahawa podosit mungkin menjadi tapak kecederaan dan overexpression APOL1 khusus podosit tikus mencetuskan disfungsi buah pinggang, manakala overexpression APOL1 sel tiub tidak. Nefropati APOL1 dengan proteinuria yang rendah, seperti CKD yang berkaitan dengan hipertensi, mungkin tidak terutamanya didorong oleh podosit. Eksperimen pada sel manusia, tikus transgenik, ikan zebra, yis dan lalat semuanya telah digunakan untuk memahami tingkah laku biologi APOL1, dan pandangan yang lazim ialah kedua-dua genotip berisiko tinggi (alel dua risiko) dan peningkatan ekspresi mungkin diperlukan untuk perkembangan penyakit buah pinggang APOL1. Pencetus khusus yang boleh meningkatkan ekspresi APOL1 dibincangkan di bawah.

APOL1 Nefropati: Satu Gen, Banyak Penyakit merentas Spektrum APOL1

Varian risiko APOL1 membawa kepada peningkatan yang ketara dalam kerentanan kepada pelbagai jenis penyakit buah pinggang yang sebelum ini dianggap mewakili individu yang berbeza (Rajah 3). Nisbah dua varian risiko adalah lebih kurang 7-10 untuk ESKD (H-ESKD) berkaitan hipertensi, 17 untuk FSGS dan 29-89 untuk nefropati HIV. Fakta bahawa alel yang sama lazimnya dianggap sebagai faktor risiko mengatasi penyakit vaskular (H-ESKD), penyakit glomerular podosit (FSGS), dan penyakit etiologi berjangkit (nefropati berkaitan HIV [HIVAN]) sebagai faktor risiko yang menggalakkan, menunjukkan bahawa penyakit ini didorong oleh mekanisme yang serupa atau sekurang-kurangnya bertindih. Oleh itu, mungkin lebih berguna untuk menganggap penyakit ini sebagai sebahagian daripada spektrum nefropati APOL1 dan bukannya sebagai keadaan penyakit bebas pada individu yang mempunyai genotip berisiko tinggi. Varian risiko APOL1 juga dikaitkan dengan kejadian ESKD yang tinggi pada pesakit lupus nefritis dan fenotip nefropati runtuh yang merumitkan penyakit seperti lupus nefritis dan nefropati membran. Dalam beberapa kes yang jarang berlaku, glomerulopati runtuh (juga dikenali sebagai FSGS runtuh) pada individu dengan genotip berisiko tinggi APOL1 boleh disebabkan oleh pentadbiran IFN terapeutik. Status IFN yang tinggi mungkin merupakan pautan biasa antara pelbagai jenis penyakit buah pinggang APOL1 yang mempunyai ciri yang runtuh.

Kesan alel risiko APOL1 berbeza mengikut spektrum umur dan dipengaruhi dengan ketara oleh kadar latar belakang penyakit buah pinggang. Bagi orang dewasa muda, apabila kelaziman penyakit buah pinggang biasanya rendah, nisbah kelebihan yang diberikan oleh varian APOL1 adalah sangat besar, seperti yang dilihat dalam FSGS. Dalam kajian asal yang menghubungkan varian APOL1 kepada FSGS, umur purata pesakit ialah 22 tahun. Pada masa dewasa lewat, nisbah APOL1 yang menyebabkan penyakit buah pinggang adalah jauh lebih rendah, mungkin sebahagiannya disebabkan oleh kadar latar belakang penyakit yang lebih tinggi, tetapi juga kerana individu yang paling mudah terdedah mungkin sudah mempunyai penyakit buah pinggang APOL1. Ini ditunjukkan oleh kajian di mana kriteria kemasukan dan pengecualian hanya mempertimbangkan individu yang mencapai umur tertentu tanpa CKD, menyebabkan impak yang lebih rendah daripada varian risiko APOL1 di kalangan peserta. Contohnya ialah analisis daripada Kajian Risiko Aterosklerosis dalam Komuniti, yang merangkumi peserta berumur antara 45 dan 64 tahun (tidak termasuk mereka yang mempunyai CKD pada garis dasar), di mana nisbah varian risiko APOL1 yang membawa kepada kejadian CKD hanya lebih kurang 1.5. Kajian kohort berasaskan populasi yang merangkumi peserta yang lebih muda, seperti Kajian Jantung Dallas atau kajian CARDIA, cenderung menunjukkan saiz kesan yang lebih besar untuk CKD dan/atau proteinuria. Nisbah APOL1 yang lebih tinggi sering diperhatikan dalam titik akhir yang jelas (cth, FSGS yang disahkan biopsi/penyakit buah pinggang gagal atau ESKD), manakala nisbah yang lebih rendah adalah tipikal dalam pembolehubah berterusan (cth, penurunan GFR atau peningkatan proteinuria) (Rajah 1). Kajian yang lebih besar, seperti Projek Juta Veteran dan "Kita Semua", akan memperhalusi pengetahuan kita tentang nefropati APOL1 merentas spektrum hayat.

Varian Risiko APOL1 dalam Kanak-kanak

Individu bermula pada zaman kanak-kanak. Walaupun kadar mutlak adalah rendah, genotip risiko APOL1 meningkatkan kemungkinan FSGS/sindrom nefrotik. Walaupun penyakit buah pinggang pengantara1-apol dalam kanak-kanak kulit hitam proteinurik didiagnosis pada usia yang lebih tua daripada penyebab bukan apol1, penyakit ini mungkin lebih agresif, dengan eGFR yang lebih rendah semasa diagnosis dan penurunan eGFR tahunan yang lebih besar (lebih daripada 10 peratus setiap tahun dalam dua kohort berbeza). Sama seperti orang dewasa, nefropati proteinurik pada kanak-kanak yang membawa HIV dan genotip berisiko tinggi APOL1 meningkat dengan ketara. Kanak-kanak dan dewasa muda dengan genotip berisiko tinggi dan FSGS nampaknya lebih cenderung untuk membangunkan ESKD, sementara tiada bukti bahawa pesakit dengan dan tanpa genotip risiko APOL1 bertindak balas secara berbeza terhadap rawatan dengan rejimen imunosupresif standard.

Varian risiko APOL1 mungkin memberikan pengaruhnya walaupun sebelum zaman kanak-kanak. Satu kajian mendapati bahawa genotip APOL1 janin meningkatkan risiko preeklampsia semasa kehamilan, manakala genotip ibu tidak mempunyai kesan yang ketara. Pada kanak-kanak kulit hitam dengan penyakit glomerular, kadar kelahiran pramatang adalah lebih daripada empat kali ganda meningkat pada pesakit berisiko tinggi untuk APOL1, seterusnya menyokong peranan yang berpotensi untuk APOL1 dalam plasenta, walaupun genotip APOL1 secara amnya tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap kelahiran pramatang dalam kanak-kanak hitam tanpa penyakit buah pinggang.

Makanan Tambahan Cistanche

Beban Global APOL1 Nefropati

Sebilangan besar laporan mengenai epidemiologi APOL1 datang dari Amerika Syarikat. Kajian lain dari Afrika telah menunjukkan bahawa nefropati APOL1 adalah perkara biasa dalam populasi keturunan Afrika yang lain dan bahawa sebarang faktor bukan genetik yang menyumbang kepada penyakit ektopik mestilah meluas secara geografi. Di Afrika, alel risiko APOL1 sangat tertumpu di Afrika Barat, manakala ia didapati kurang kerap di Afrika Timur dan Selatan. Sebagai contoh, sesetengah populasi di Nigeria atau Ghana mungkin mempunyai kekerapan alel varian risiko gabungan lebih daripada 50 peratus (25 peratus untuk genotip berisiko tinggi), manakala individu di Ethiopia, Sudan dan Somalia mempunyai kebarangkalian yang sangat rendah untuk mempunyai dua APOL1 varian risiko. Oleh itu, seorang individu dari Nigeria dan seorang individu dari Ethiopia yang dinilai di klinik buah pinggang untuk disfungsi buah pinggang mempunyai kebarangkalian praujian yang berbeza dengan ketara untuk mendapat nefropati APOL1, yang mungkin mempengaruhi pembuatan keputusan klinikal dan dasar kesihatan awam.

Kajian terbaru mengenai pesakit kulit hitam bercampur-campur yang menjalani dialisis di Brazil telah menunjukkan bahawa alel risiko APOL1 juga biasa dalam populasi dunia yang pelbagai secara geografi dan menyumbang kepada beban penyakit buah pinggang dalam populasi ini. Oleh kerana Hispanik biasanya mempunyai beberapa tahap keturunan Afrika, mereka mungkin mempunyai genotip berisiko tinggi APOL1 dan berisiko untuk nefropati APOL1. Kehadiran varian risiko APOL1 berbeza-beza secara meluas di seluruh populasi Hispanik, dengan kekerapan yang lebih tinggi dalam populasi Caribbean berbanding peratusan keturunan Afrika berbanding populasi Mexico atau Amerika Tengah.

Sejauh manakah penyakit APOL1-Asosiasi Buah Pinggang?

Kira-kira 75 peratus pesakit FSGS hitam mempunyai genotip APOL1 berisiko tinggi. Dalam kalangan pesakit kulit hitam dengan FSGS primer, mereka lebih berkemungkinan menghidap penyakit1-apol. Begitu juga, kira-kira 50 peratus pesakit kulit hitam dengan ESKD yang dikaitkan dengan hipertensi mempunyai genotip APOL1 berisiko tinggi. Varian ini biasanya dibandingkan dengan varian penyakit buah pinggang lain dengan saiz kesan yang kuat. Jika pakar nefrologi bertanya soalan klinikal "Apakah punca penyakit pesakit saya", jawapannya ditentukan oleh status genotip risiko APOL1. Ini terpakai bukan sahaja kepada orang Afrika atau kulit hitam tetapi juga kepada kumpulan yang mempunyai keturunan Afrika yang ketara, seperti Hispanik. Terdapat bukti bahawa sesetengah pesakit FSGS yang mengenal pasti diri mereka sebagai putih mungkin mempunyai alel risiko buah pinggang APOL1 dan keturunan Afrika baru-baru ini yang tidak diiktiraf, walaupun lebih banyak data diperlukan tentang kekerapan ini berlaku. Kami ambil perhatian bahawa sebilangan mengejutkan panel ujian diagnostik FSGS masih tidak menyertakan varian risiko APOL1, yang mungkin membawa kepada underdiagnosis.

Risiko seumur hidup penyakit buah pinggang yang signifikan secara klinikal pada individu dengan kedua-dua alel risiko APOL1 masih tidak pasti. Dalam era pra-HAART, kira-kira 50 peratus pembawa HIV dan kedua-dua alel risiko membangunkan HIVAN. dalam populasi umum, kira-kira 4 peratus individu dengan genotip berisiko tinggi membangunkan FSGS, berbanding dengan kira-kira 0.25 peratus individu kulit hitam dengan genotip tidak berisiko tinggi. Sesetengah anggaran mencadangkan bahawa kebarangkalian seumur hidup ESKD dalam pembawa genotip berisiko tinggi mungkin setinggi 15 peratus , angka yang perlu diperbaiki. Memandangkan CKD dan proteinuria dengan ketara meningkatkan risiko kematian akibat penyakit kardiovaskular sebelum ESKD, kami mengesyaki individu yang mempunyai genotip berisiko tinggi APOL1 sekurang-kurangnya dua kali lebih berkemungkinan untuk membina penyakit buah pinggang yang signifikan secara klinikal berbanding 15 peratus yang dianggarkan untuk ESKD.

Varian risiko APOL1 adalah luar biasa kerana biasa dan teguh. Nefropati APOL1 bukanlah penyakit Mendelian, tetapi genotip APOL1 juga lebih bersifat ramalan daripada kebanyakan varian genetik yang menyebabkan penyakit kompleks biasa seperti diabetes, hipertensi atau penyakit buah pinggang kronik. Ciri ini menjadikan aplikasi ujian genetik APOL1 sebagai satu cabaran tanpa banyak preseden yang jelas. Di bawah, kami menerangkan satu siri senario klinikal dan cuba mempertimbangkan faedah dan kelemahan menggunakan ujian APOL1 untuk penjagaan klinikal. Sehingga terapi khusus APOL1-dibangunkan, ujian APOL1 boleh membantu doktor memahami etiologi penyakit buah pinggang pesakit, tetapi dalam kebanyakan kes, ia masih belum boleh digunakan untuk membimbing rawatan (kecuali untuk kemungkinan keputusan berkaitan pemindahan). Kami ingin menekankan bahawa contoh ini adalah berdasarkan pertimbangan klinikal yang disediakan terutamanya oleh set data pemerhatian sedia ada dan bahawa data yang lebih baik dan ujian sistematik secara amnya akan diperlukan untuk mengesahkan keberkesanannya.

Herba Cistanche

Pemindahan: Daripada Mekanisme kepada Utiliti Klinikal

Data daripada pemindahan menyumbang kepada pemahaman biologi APOL1. Beberapa kajian telah menunjukkan bahawa buah pinggang penderma APOL1-berisiko gagal pada kadar yang lebih tinggi daripada buah pinggang tidak berisiko, manakala genotip APOL1 penerima tidak ditunjukkan untuk menjejaskan kemandirian cantuman (Rajah 4). Pemerhatian ini konsisten dengan tanggapan bahawa APOL1 buah pinggang, dan bukannya mengedarkan APOL1 yang dihasilkan terutamanya oleh hati, adalah penyumbang utama kepada nefropati APOL1. Data eksperimen dari sistem model dan kekurangan korelasi antara tahap APOL1 yang beredar dan penyakit buah pinggang seterusnya menyokong data pemindahan manusia bahawa buah pinggang, dan bukannya APOL1 yang beredar, adalah pemacu utama nefropati APOL1.

Kepentingan klinikal data ini adalah kurang jelas. Kajian berbilang pusat yang sedang dijalankan, APOLLO, bertujuan untuk menentukan hasil pemindahan APOL1 dalam kedua-dua penerima dan penderma. Sementara itu, banyak pusat telah mula melakukan ujian genetik APOL1 dalam tetapan pemindahan, dan cadangan klinikal selalunya berdasarkan keputusan ujian ini.

Bagi penderma, laporan telah menunjukkan peningkatan insiden kegagalan buah pinggang selepas pendermaan dalam genotip APOL1 berisiko tinggi berbanding genotip berisiko rendah. Tidak jelas sejauh mana prevalens yang lebih tinggi dalam penderma ini mencerminkan fakta bahawa pendermaan buah pinggang adalah serangan kedua yang mencetuskan nefropati APOL1, kehilangan rizab buah pinggang mendedahkan disfungsi buah pinggang subklinikal yang sedia ada, atau penderma dengan genotip berisiko tinggi biasanya mempunyai prevalens sejarah keluarga penyakit buah pinggang yang lebih tinggi pada peringkat awal. Sesetengah pusat kini secara aktif tidak menggalakkan pendermaan dalam pembawa genotip berisiko tinggi yang lebih muda (50-tahun). Ia juga patut dipertimbangkan bahawa manfaat besar hasil yang lebih baik untuk penerima buah pinggang penderma yang masih hidup berbanding dengan dialisis yang berterusan (atau bahkan dibandingkan dengan menerima buah pinggang penderma yang telah meninggal dunia) mungkin dalam beberapa kes melebihi tahap risiko tertentu kepada penderma. Sekurang-kurangnya, nampaknya perlu untuk memberi hak kepada kedua-dua penderma dan penerima untuk mengetahui sama ada penderma mungkin berisiko lebih besar daripada yang biasa berlaku.

Walaupun status APOL1 penerima nampaknya tidak mempunyai kesan yang ketara terhadap kelangsungan hidup rasuah, data daripada ujian yang lebih besar dan direka bentuk secara prospektif masih belum selesai untuk mengukuhkan penemuan ini. Sementara itu, penerima dan pasukan pemindahan mungkin perlu menimbang genotip APOL1 cantuman apabila membuat keputusan untuk menerima buah pinggang. Penggunaan genotip APOL1 buah pinggang penderma boleh mengubah indeks risiko buah pinggang penderma dengan ketara. Apabila lebih banyak data tersedia, pemahaman yang lebih komprehensif tentang kepentingan genotip APOL1 merentas pelbagai genotip penderma dan penerima serta punca penyakit buah pinggang primer akan menjadi lebih jelas.

Rujukan

1. Genovese G, Friedman DJ, Ross MD, Lecordier L, Uzureau P, Freedman BI, Bowden DW, Langefeld CD, Oleksyk TK, Uscinski Knob AL, Bernhardy AJ, Hicks PJ, Nelson GW, Vanhollebeke B, Winkler CA, Kopp JB , Pays E, Pollak MR: Persatuan varian trypanolytic ApoL1 dengan penyakit buah pinggang di Afrika Amerika. Sains 329: 841–845, 2010

2. Tzur S, Rosset S, Shemer R, Yudkovsky G, Selig S, Tarekegn A, Bekele E, Bradman N, Wasser WG, Behar DM, Skorecki K: Mutasi missense dalam gen APOL1 sangat dikaitkan dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir risiko yang sebelum ini dikaitkan dengan gen MYH9. Hum Genet 128: 345–350, 2010

3. Friedman DJ, Pollak MR: Apolipoprotein L1 dan penyakit buah pinggang di Afrika Amerika. Trend Endokrinol Metab 27: 204–215, 2016

4. Kruzel-Davila E, WasserWG, Skorecki K: APOL1 nefropati: Satu genetik populasi dan cerita detektif perubatan evolusi. Semin Nephrol 37: 490–507, 2017

5. Smith EE, Malik HS: Keluarga apolipoprotein L bagi kematian sel yang diprogramkan dan gen imuniti berkembang pesat dalam primata di tapak diskret interaksi hos-patogen. Genom Res 19: 850–858, 2009

6. Friedman DJ: Sejarah ringkas APOL1: Gen yang berkembang. Semin Nephrol 37: 508–513, 2017

7. Vanhamme L, Paturiaux-Hanocq F, Poelvoorde P, Nolan DP, Lins L, Van Den Abbeele J, Pays A, Tebabi P, Van Xong H, Jacquet A, Moguilevsky N, Dieu M, Kane JP, De Baetselier P, Brasseur R, Pays E: Apolipoprotein LI ialah faktor litik trypanosome serum manusia. Alam 422: 83–87, 2003

8. Pays E, Vanhollebeke B: Kekebalan semula jadi manusia terhadap trypanosomes Afrika. Curr Opin Immunol 21: 493–498, 2009

9. MP Molina-Portela, Samanovic M, Raper J: Peranan berbeza komponen apolipoprotein dalam kompleks faktor litik trypanosome yang didedahkan dalam model tetikus transgenik novel. J Exp Med 205: 1721–1728, 2008

10. Friedman DJ, Pollak MR: Genetik kegagalan buah pinggang dan kisah APOL1 yang berkembang. J Clin Invest 121: 3367–3374, 2011

11. Lannon H, Shah SS, Dias L, Blackler D, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Ketoksikan varian risiko Apolipoprotein L1 (APOL1) bergantung pada latar belakang haplotaip. Int Buah Pinggang 96: 1303–1307, 2019

12. Vanhollebeke B, Truc P, Poelvoorde P, Pays A, Joshi PP, Katti R, Jannin JG, Pays E: Jangkitan Trypanosoma evansi Manusia dikaitkan dengan kekurangan apolipoprotein LI. N Engl J Med 355: 2752–2756, 2006

13. Johnstone DB, Shegokar V, Nihalani D, Rathore YS, Mallik L, Ashish, Zare V, Ikizler HO, Powar R, Holzman LB: APOL1 alel nol dari kampung luar bandar di India tidak berkait dengan glomerulosklerosis. PLoS One 7: e51546, 2012

14. Taylor HE, Khatua AK, Popik W: Faktor imun semula jadi apolipoprotein L1 menyekat jangkitan HIV-1. J Virol 88: 592–603, 2014

15. Thomson R, Genovese G, Canon C, Kovacsics D, Higgins MK, Carrington M, Winkler CA, Kopp J, Rotimi C, Adeyemo A, Doumatey A, Ayodo G, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ, RaperJ: Evolution daripada faktor trypanolytic primat APOL1. Proc Natl Acad Sci USA 111: E2130–E2139, 2014

16. Kruzel-Davila E, Wasser WG, Aviram S, Skorecki K: APOL1 nefropati: Dari gen kepada mekanisme kecederaan buah pinggang. Pemindahan Dail Nephrol 31: 349–358, 2016

17. Thomson R, Samanovic M, Raper J: Aktiviti faktor litik trypanosome: Komponen baru imuniti semula jadi. Mikrobiol Masa Depan 4: 789–796, 2009

18. Samanovic M, MP Molina-Portela, Chessler AD, Burleigh BA, Raper J: Faktor litik trypanosome, lipoprotein berketumpatan tinggi antimikrob, memulihkan jangkitan Leishmania. PLoS Pathog 5: e1000276, 2009

19. Bruggeman LA, O'Toole JF, Ross MD, Madhavan SM, Smurzynski M, Wu K, Bosch RJ, Gupta S, Pollak MR, Sedor JR, Kalayjian RC: Tahap apolipoprotein L1 plasma tidak berkorelasi dengan CKD. J Am Soc Nephrol 25: 634–644, 2014

20. Weckerle A, Snipes JA, Cheng D, Gebre AK, Reisz JA, Murea M, Shelness GS, Hawkins GA, Furdui CM, Freedman BI, Parks JS, Ma L: Pencirian kompleks protein APOL1 yang beredar di Afrika Amerika. J Lipid Res 57: 120–130, 2016

21. Nichols B, Jog P, Lee JH, Blackler D, Wilmot M, D'Agati V, Markowitz G, Kopp JB, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Laluan imuniti semula jadi mengawal gen nefropati Apolipoprotein L1. Int Buah Pinggang 87: 332–342, 2015

22. Aghajan M, Booten SL, Althage M, Hart CE, Ericsson A, Maxvall I, Ochaba J, Menschik-Lundin A, Hartleib J, Kuntz S, Gattis D, Ahlstro¨m C, Watt AT, Engelhardt JA, Monia BP , MagnoneMC, Guo S: Rawatan oligonukleotida antisense membaiki proteinuria yang disebabkan oleh IFN-g dalam APOL1-tikus transgenik. JCI Insight 4: 126124, 2019

23. Olabisi OA, Zhang JY, VerPlank L, Zahler N, DiBartolo S 3rd, Heneghan JF, Schlo¨ndorff JS, Suh JH, Yan P, Alper SL, Friedman DJ, Pollak MR: Varian risiko penyakit buah pinggang APOL1 menyebabkan sitotoksisiti dengan berkurangan kalium selular dan mendorong kinase protein diaktifkan tekanan. Proc Natl Acad Sci USA 113: 830–837, 2016

24. Vanwalleghem G, Fontaine F, Lecordier L, Tebabi P, Klewe K, Nolan DP, Yamaryo-Botte´ Y, Botte´ C, Kremer A, Burkard GS, Rassow J, Roditi I, Perez-Morga D, Pays E: Gandingan permeabilisasi membran lisosom dan mitokondria dalam trypanolisis oleh APOL1. Nat Commun 6: 8078, 2015

25. Heneghan JF, Vandorpe DH, Shmukler BE, Giovinazzo JA, Raper J, Friedman DJ, Pollak MR, Alper SL: Ketoksikan apolipoprotein L1 bebas domain BH3 yang diselamatkan oleh protein prosurvival BCL2 [pembetulan yang diterbitkan muncul dalam Am J Physiol Cell Physiol 309 C856, 2015]. Am J Physiol Cell Physiol 309: C332–C347, 2015

26. Bruno J, Pozzi N, Oliva J, Edwards JC: Apolipoprotein L1 memberikan kebolehtelapan ion boleh tukar pH kepada vesikel fosfolipid. J Biol Chem 292: 18344–18353, 2017

27. Thomson R, Finkelstein A: Faktor trypanolytic manusia APOL1 membentuk saluran selektif kation berpagar pH dalam dwilapisan lipid planar: Kaitan dengan lisis trypanosome. Proc Natl Acad Sci USA 112: 2894–2899, 2015

28. Ma L, Chou JW, Snipes JA, BharadwajMS, Craddock AL, Cheng D, Weckerle A, Petrovic S, Hicks PJ, Hemal AK, Hawkins GA, Miller LD, Molina AJ, Langefeld CD, Murea M, Parks JS, Freedman BI: Varian risiko buah pinggang APOL1 mendorong disfungsi mitokondria. J Am Soc Nephrol 28: 1093–1105, 2017

29. Granado D, Mu¨ller D, Krausel V, Kruzel-Davila E, Schuberth C, Eschborn M, Wedlich-So¨ldner R, Skorecki K, Pavensta¨dt H, Michgehl U, Weide T: Varian risiko APOL1 intraselular menyebabkan sitotoksisiti disertai dengan pengurangan tenaga. J Am Soc Nephrol 28: 3227–3238, 2017

30. Shah SS, Lannon H, Dias L, Zhang JY, Alper SL, Pollak MR, Friedman DJ: Varian risiko buah pinggang APOL1 mendorong kematian sel melalui translokasi mitokondria dan pembukaan liang peralihan kebolehtelapan mitokondria. J Am Soc Nephrol 30: 2355–2368, 2019

31. Beckerman P, Bi-KarchinJ, ParkAS, QiuC, Dummer PD, SoomroI, Boustany-KariCM, Pullen SS, MinerJH, HuCA, Rohacs T, Inoue K, Ishibe S, Saleem MA, Palmer MB, Cuervo AM, Kopp JB, Susztak K: Ekspresi transgenik varian risiko APOL1 manusia dalam podosit mendorong penyakit buah pinggang pada tikus. Nat Med 23: 429–438, 2017

32. Friedman DJ, Pollak MR: APOL1 dan penyakit buah pinggang: Dari genetik kepada biologi. Annu Rev Physiol 82: 323–342, 2020

33. Kopp JB, Nelson GW, Sampath K, Johnson RC, Genovese G, An P, Friedman D, Briggs W, Dart R, Korbet S, Mokrzycki MH, Kimmel PL, Limou S, Ahuja TS, Berns JS, Fryc J, Simon EE, Smith MC, Trachtman H, Michel DM, Schelling JR, Vlahov D, Pollak M, Winkler CA: Varian genetik APOL1 dalam glomerulosklerosis segmental fokus dan nefropati yang berkaitan dengan HIV. J Am Soc Nephrol 22: 2129–2137, 2011

34. Kasembeli AN, Duarte R, Ramsay M, Mosiane P, Dickens C, DixPeek T, Limou S, Sezgin E, Nelson GW, Fogo AB, Goetsch S, Kopp JB, Winkler CA, Naicker S: Varian risiko APOL1 sangat dikaitkan dengan nefropati berkaitan HIV di Afrika Selatan Hitam. J Am Soc Nephrol 26: 2882–2890, 2015

35. Freedman BI, Langefeld CD, Andringa KK, Croker JA, Williams AH, Garner NE, Birmingham DJ, Hebert LA, Hicks PJ, Segal MS, Edberg JC, Brown EE, Alarcon´n GS, Costenbader KH, Comeau ME, Criswell LA, Harley JB, James JA, Kamen DL, Lim SS, Merrill JT, Sivils KL, Niewold TB, Patel NM, Petri M, Ramsey-Goldman R, Reveille JD, Salmon JE, Tsao BP, Gibson KL, Byers JR, Vinnikova AK, Lea JP, Julian BA, Kimberly RP; Lupus Nephritis–Konsortium Penyakit Buah Pinggang Peringkat Akhir: Penyakit buah pinggang peringkat akhir di Afrika Amerika dengan lupus nefritis dikaitkan dengan APOL1. Arthritis Rheumatol 66: 390–396, 2014

36. Larsen CP, BeggsML, SaeedM, Walker PD: Varian risiko Apolipoprotein L1 yang dikaitkan dengan glomerulopati runtuh yang berkaitan dengan lupus erythematosus sistemik. J Am Soc Nephrol 24: 722–725, 2013

37. Larsen CP, Beggs ML, Walker PD, Saeed M, Ambruzs JM, Messias NC: Kesan histopatologi alel risiko APOL1 dalam glomerulopati membranous PLA2Rassociated. Am J Kidney Dis 64: 161–163, 2014

38. Markowitz GS, Nasr SH, Stokes MB, D'Agati VD: Rawatan dengan IFN-alpha, -beta, atau -gamma dikaitkan dengan glomerulosklerosis segmental fokus yang runtuh. Clin J Am Soc Nephrol 5: 607–615, 2010

39. Foster MC, Coresh J, Fornage M, Astor BC, Grams M, Franceschini N, Boerwinkle E, Parekh RS, Kao WH: varian APOL1 yang dikaitkan dengan peningkatan risiko CKD di kalangan orang Afrika Amerika. J Am Soc Nephrol 24: 1484–1491, 2013

40. Friedman DJ, Kozlitina J, Genovese G, Jog P, Pollak MR: Penilaian risiko berasaskan populasi APOL1 pada penyakit buah pinggang.JAm Soc Nephrol 22: 2098–2105, 2011

41. Peralta CA, Bibbins-Domingo K, Vittinghoff E, Lin F, Fornage M, Kopp JB, Winkler CA: perbezaan genotip APOL1 dan bangsa dalam kejadian albuminuria dan penurunan fungsi buah pinggang. J Am Soc Nephrol 27: 887–893, 2016

42. Ng DK, Robertson CC, Woroniecki RP, Limou S, Gillies CE, Reidy KJ, Winkler CA, Hingorani S, Gibson KL, Hjorten R, Sethna CB, Kopp JB, Moxey-Mims M, Furth SL, Warady BA, Kretzler M, Sedor JR, Kaskel FJ, Sampson MG: APOL1-penyakit glomerular yang berkaitan dalam kalangan kanak-kanak Afrika-Amerika: Kerjasama kohort Penyakit Buah Pinggang Kronik dalam Kanak-kanak (CKiD) dan Rangkaian Kajian Sindrom Nefrotik (NEPTUNE). Pemindahan Dail Nephrol 32: 983–990, 2017

43. Ekulu PM, Nkoy AB, Betukumesu DK, Aloni MN, Makulo JRR, Sumaili EK, Mafuta EM, Elmonem MA, Arcolino FO, Kitetele FN, Lepira FB, van den Heuvel LP, Levtchenko EN: genotip risiko APOL1 dikaitkan dengan genotip risiko awal kerosakan buah pinggang pada kanak-kanak di Sub-Sahara Afrika. Rep 4 Int Buah Pinggang: 930–938, 2019

44. Kopp JB, Winkler CA, Zhao X, Radeva MK, Gassman JJ, D'Agati VD, Nast CC, Wei C, Reiser J, Guay-Woodford LM, Pollak MR, Hildebrandt F, Moxey-Mims M, Gipson DS, Trachtman H, Friedman AL, Kaskel FJ; Konsortium Kajian FSGS-CT: Ciri klinikal dan histologi apolipoprotein L1-nefropati berkaitan dalam percubaan klinikal FSGS. J Am Soc Nephrol 26: 1443–1448, 2015

45. Robertson CC, Gillies CE, Putler RKB, Ng D, Reidy KJ, Crawford B, Sampson MG: Penyiasatan genotip risiko APOL1 dan kelahiran pramatang dalam kohort populasi Afrika Amerika. Pemindahan Dail Nephrol 32: 2051–2058, 2017

46. ​​Ulasi II, Tzur S, Wasser WG, Shemer R, Kruzel E, Feigin E, Ijoma CK, Onodugo OD, Okoye JU, Arodiwe EB, Ifebunandu NA, Chukwuka CJ, Onyedum CC, Ijoma UN, Nna E, Onuigbo M, Rosset S, Skorecki K: Frekuensi populasi tinggi varian risiko APOL1 dikaitkan dengan peningkatan prevalens penyakit buah pinggang kronik bukan diabetes dalam orang Igbo dari tenggara Nigeria. Nephron Clin Pract 123: 123–128, 2013

47. Riella C, Siemens TA, Wang M, Campos RP, Moraes TP, Riella LV, Friedman DJ, Riella MC, Pollak MR: APOL1-penyakit buah pinggang yang berkaitan di Brazil. Rep 4 Int Buah Pinggang: 923–929, 2019

48. Udler MS, Nadkarni GN, Belbin G, Lotay V, Wyatt C, Gottesman O, Bottinger EP, Kenny EE, Peter I: Kesan keturunan Afrika genetik pada eGFR dan penyakit buah pinggang. J Am Soc Nephrol 26: 1682–1692, 2015

49. Kramer HJ, Stilp AM, Laurie CC, Reiner AP, Lash J, Daviglus ML, Rosas SE, Ricardo AC, Tayo BO, Flessner MF, Kerr KF, Peralta C, Durazo-Arvizu R, Conomos M, Thornton T, Rotter J, Taylor KD, Cai J, Eckfeldt J, Chen H, Papanicolau G, Franceschini N: Alel khusus keturunan Afrika dan risiko penyakit buah pinggang dalam Hispanik/Latin. J Am Soc Nephrol 28: 915–922, 2017

50. Nadkarni GN, Gignoux CR, Sorokin EP, Daya M, Rahman R, Barnes KC, Wassel CL, Kenny EE: Kekerapan seluruh dunia varian risiko buah pinggang APOL1. N Engl J Med 379: 2571–2572, 2018

51. Reidy KJ, Hjorten R, Parekh RS: Risiko genetik APOL1 dan penyakit buah pinggang pada kanak-kanak dan dewasa muda keturunan Afrika. Curr Opin Pediatr 30: 252–259, 2018

52. Freedman BI, Julian BA, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Hicks PJ, Palmer ND, Adams PL, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Penyelam J: Apolipoprotein L1 varian gen dalam penderma organ yang mati dikaitkan dengan kegagalan allograft buah pinggang. Pemindahan Am J 15: 1615–1622, 2015

53. Freedman BI, Pastan SO, Israni AK, Schladt D, Julian BA, Gautreaux MD, Hauptfeld V, Bray RA, Gebel HM, Kirk AD, Gaston RS, Rogers J, Farney AC, Orlando G, Stratta RJ, Mohan S, Ma L, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Palmer ND, Palanisamy A, Reeves-Daniel AM, Brown WM, Divers J: genotip APOL1 dan hasil pemindahan buah pinggang daripada penderma Afrika Amerika yang telah meninggal dunia. Pemindahan 100: 194–202, 2016

54. Reeves-Daniel AM, DePalma JA, Bleyer AJ, Rocco MV, Murea M, Adams PL, Langefeld CD, Bowden DW, Hicks PJ, Stratta RJ, Lin JJ, Kiger DF, Gautreaux MD, Divers J, Freedman BI: The Kemandirian gen APOL1 dan allograft selepas pemindahan buah pinggang. Pemindahan AmJ 11: 1025–1030, 2011

55. Lee BT, Kumar V, Williams TA, Abdi R, Bernhard, Dyer C, Conte S, GenoveseG, RossMD, FriedmanDJ, Gaston R, Milford E, Pollak MR, Chandraker A: Genotip APOL1 bagi penerima pemindahan buah pinggang Afrika Amerika lakukan tidak memberi kesan 5-tahun kemandirian allograft. Am J Transplant 12: 1924–1928, 2012

56. Shukha K, Mueller JL, Chung RT, Ahli Parlimen Curry, Friedman DJ, Pollak MR, Berg AH: Kebanyakan ApoL1 dirembeskan oleh hati. J Am Soc Nephrol 28: 1079–1083, 2017

57. KozlitinaJ, Zhou H, Brown PN, Rohm RJ, Pan Y, Ayanoglu G, Du X, Rimmer E, Reilly DF, Roddy TP, Cully DF, Vogt TF, Blom D, Hoek M: Tahap plasma varian risiko APOL1 jangan kaitkan dengan penyakit buah pinggang dalam kohort berasaskan populasi. J Am Soc Nephrol 27: 3204–3219, 2016

58. Freedman BI, Moxey-Mims M: Rangkaian hasil pemindahan buah pinggang jangka panjang APOL1-APOLLO. Clin J Am Soc Nephrol 13: 940–942, 2018

59. Doshi MD, Ortigosa-Goggins M, Garg AX, Li L, Poggio ED, Winkler CA, Kopp JB: genotip APOL1 dan fungsi buah pinggang penderma hidup Hitam. J Am Soc Nephrol 29: 1309–1316, 2018

60. Locke JE, Sawinski D, Reed RD, Shelton B, MacLennan PA, Kumar V, Mehta S, Mannon RB, Gaston R, Julian BA, Carr JJ, Terry JG, KilgoreM, Massie AB, Segev DL, Lewis CE: Apolipoprotein L1 dan risiko penyakit buah pinggang kronik dalam penderma buah pinggang berpotensi muda yang masih hidup. Ann Surg 267: 1161–1168, 2018

61. Mena-Gutierrez AM, Reeves-Daniel AM, Jay CL, Freedman BI: Pertimbangan praktikal untuk genotaip APOL1 dalam penilaian penderma buah pinggang hidup. Pemindahan 104: 27–32, 2020

62. Julian BA, Gaston RS, Brown WM, Reeves-Daniel AM, Israni AK, Schladt DP, Pastan SO, Mohan S, Freedman BI, Divers J: Kesan menggantikan kaum dengan genotip apolipoprotein L1 dalam pengiraan indeks risiko penderma buah pinggang . Pemindahan Am J 17: 1540–1548, 2017

David J. Friedman dan Martin R. Pollak