Dilema Anti-penuaan: Untuk Memulihkan Perkakasan Atau Memasang Semula Perisian?

Kenalan:jerry.he@wecistanche.com

Ancha Baranova'.2* dan James D. Willett*

'Pusat Kajian Penyakit Metaboik Kronik, Sekolah Bidlogi Sistem, Gearge Mason Uriversity, Farfax, VA USA, 2 Pusat Penyelidikan Genetik Perubatan, Mosoow, Rusia

Kata kunci: metabolom, SEUs, mutasi, mesin Turing, hypercomputation

"Metafora mempunyai cara untuk memegang kebenaran yang paling dalam ruang yang paling sedikit."

—Kad Orson Scott, Alvin Journeyman

Cistanche mempunyai kesan anti-penuaan

Sejak zaman awalnya, nilai mentafsir DNA manusia telah dilihat terutamanya dalam mengekstrak set mesej yang menjalankan sel-sel yang membentuk badan. Dalam pemahaman yang sama, mesej ini dikodkan dalam DNA dan ditranskripsikan sebagai set RNA khusus sel, sebahagian daripadanya diterjemahkan kepada protein, kemudian diubah suai dengan pelbagai alat tambah pasca terjemahan yang diperbuat daripada gula. lipid dan bahagian lain. Rantaian peristiwa kompleks ini lebih rumit oleh kemungkinan berbilang lapisan untuk pengubahsuaian yang dibenarkan pada setiap langkah-epigenetik untuk DNA, penyuntingan untuk RNA dan fenomena lanjutan polipeptida bukan templat yang baru ditemui yang dibenarkan oleh ribosom (Shen et al., 2015). Nampaknya apabila dilihat secara keseluruhannya, DNA, dan semua mesej yang dikaitkan dengan DNA, tidak kelihatan seperti rangka tindakan, malah satu set arahan yang jelas, sebaliknya draf yang tidak kemas atau timbunan nota yang diconteng. semuanya berakhir dan penuh dengan kekaburan.

Walau bagaimanapun, marilah kita menggodam sebahagian besar "omik" dan melihat set molekul kecil yang dikenali sebagai metabolit, dan disiplin Metabolomik yang sedang berkembang yang menyelidik asas sebenar mekanik sel hidup yang sangat kompleks. Perlu diingatkan bahawa, pada tahap yang agak ditentukan, sel akan bertolak ansur dengan kehilangan gen atau perubahan dalam tahap RNA atau bahkan protein yang paling penting, sementara walaupun sedikit penyahkawalseliaan tahap beberapa metabolit terkecil. membawa kepada akibat segera dan bencana. Ion kalium dan ATP boleh digunakan sebagai contoh utama molekul terkecil yang mampu menimbulkan tindak balas sistemik. Mengikut pengiraan kami, hanya 0.5 peratus peningkatan dalam jumlah kandungan potassium chlor-ride, salah satu elektrolit yang paling biasa dalam badan manusia, membawa kepada serangan jantung serta-merta. Akibat daripada pengurangan ATP mungkin nyata sebagai pelbagai penyakit, dengan tempohnya berkadar songsang dengan keterukan kecacatan.Penuaan, khususnya, dikaitkan dengan penurunan kecekapan fosforilasi oksidatif dan peningkatan risiko patologi yang terhasil. Sudah tentu, terdapat molekul kecil lain, mungkin tidak begitu terkenal sebagai ATP, tetapi masih sangat diperlukan dan tidak boleh diganti. Khususnya, metabolit yang diperoleh daripada asid amino triptofan mempunyai kapasiti untuk perubahan dramatik yang serupa terhadap fungsi seluruh sistem. Paling berkaitan dengan topik perbincangan ini, perubahan dalam profil metabolik dianggap sebagai pemacu untuk patogen-sis gangguan berkaitan usia, termasuk penyakit Alzheimer (Tacutu et al, 2010; Demetrius dan Pemandu, 2013; Jia et al., 2014; Obre dan Rossignol, 2015). Perlu diperhatikan juga bahawa metabolit tidak begitu banyak seperti spesies protein dan RNA yang biasa dikaji. Oleh itu, dunia metabolit adalah jauh lebih mudah untuk difahami daripada dunia "omik" terkenal yang terlalu rumit. Perkara yang terakhir ini amat penting, kerana ia memberikan kemungkinan untuk menggunakan pendekatan pengurangan yang kuat tanpa terjerumus ke dalam penyakit. pemasangan atau pemasangan berlebihan model asas, sumber jebakan kekal yang terkenal.

Mari kita bandingkan yang hidup(danpenuaan) sel, dengan lapisan komponen berskala "omics" yang tidak berkesudahan, kepada komputer moden. Perkakasan komputer ialah koleksi peranti fizikal yang saling berkaitan yang digunakan dalam atau dengan mesin anda. Salah satu bahagian ini mungkin haus dan mati; walau bagaimanapun,

dalam komputer yang dibina secara industri, kehadiran berbilang litar berlebihan yang digabungkan dalam reka bentuk redundansi bertoleransi kesalahan atau berbilang modul memberikan perlindungan yang mencukupi terhadap apa yang dipanggil "ralat lembut." Tetapi apakah kesilapan lembut itu? Sesungguhnya, ini tidak sinonim dengan "gangguan perisian." Ralat lembut sering ditakrifkan sebagai "gangguan peristiwa tunggal" (SEU), perubahan keadaan yang disebabkan oleh ion atau sinaran elektro-magnetik yang mengenai nod sensitif dalam peranti mikroelektronik, biasanya unit di mana memori disimpan. Penyebab paling biasa "ralat lembut" adalah hentaman langsung litar oleh zarah kosmik yang berlanggar dengan atom di atmosfera, mewujudkan lata atau pancuran neutron dan proton (Ziegler dan Lanford, 1979)–bersamaan dengan kejadian mutasi. Malah terdapat formula untuk pengiraan kadar ralat lembut yang biasanya dinyatakan sebagai beberapa kegagalan dalam masa (aka kadar mutasi) (Li et al., 2007). Begitu juga dengan sistem hidup, komputer boleh dan direka bentuk untuk mengesan SEU dan pulih dengan anggun, sama ada melalui pembetulan ralat ke hadapan yang menggabungkan kod pembetulan ralat berlebihan ke dalam setiap output, atau dengan pembetulan ralat roll-back yang mengesan SEU menggunakan "sentinel "

(atau pariti) bit, dan, jika perlu, menulis semula data menggunakan sandaran. Dalam dunia DNA, kedua-dua fungsi ini dilaksanakan oleh jentera pembaikan DNA. Begitu juga dengan rutin berlebihan x-ing SEUs, mekanisme pembaikan DNA yang berlebihan dibenamkan dalam reka bentuk sistem asal, sama ada dalam vivo atau dalam silico. Oleh itu, kedua-dua DNA dan molekul yang dikodkan secara langsung oleh DNA, iaitu, RNA dan protein, adalah komponen perkakasan kehidupan.

Soalan bernilai jutaan dolar ialah: "Komponen apakah yang membentuk perisian sel hidup?" Di bawah ini kita akan cuba membuat kes untuk komuniti molekul kecil yang wujud dalam metabolom sebagai komponen perisian yang menjalankan sel hidup. Sesungguhnya, metabolit adalah universal, dan juga boleh ditukar ganti antara jenis selular. Pada akhirnya, ATP hanyalah ATP; adalah sukar untuk membayangkan bahawa ATP boleh diubah menjadi sesuatu yang lain. Oleh itu, metabolit boleh disamakan dengan set arahan (perisian), yang boleh dijalankan pada satu atau lain jenis perkakasan–iaitu, molekul ATP yang diekstrak daripada cacing pita akan menangani keperluan dan fungsi selular dengan cara yang sama seperti yang diekstrak daripada sel manusia. Di dalam sel, satu set metabolit, masing-masing dengan kepekatan tempatan yang berkaitan dan, mungkin, nisbahnya boleh berfungsi sebagai "pengawal selia bersih" yang mengarahkan corak keseluruhan transkripsi, terjemahan, dan pengubahsuaian selanjutnya bagi mesej yang dikodkan dalam DNA. Yang penting, kepekatan metabolit boleh diselaraskan secara luaran, sama ada melalui suplemen langsung atau pentadbiran perencat enzim larut atau faktor bersama. Dengan itu, hampir sama dengan perisian komputer, "peraturan bersih" yang dikekalkan oleh metabolom selular mungkin dipulihkan kepada tetapan lalai. Dalam kespenuaan, mod lalai akan sepadan dengan satu atau satu lagi titik masa awal pada trajektori sistem hidup, atau keadaan "lebih muda" sistem hidup. Seperti yang telah ditunjukkan oleh salah seorang daripada kami sebelum ini, prole metabolik adalah cap jari yang teguh dan boleh dihasilkan semula bagi keadaan fenotip organisma keseluruhan dalam nematod, Caenorhabditis elegans, dengan tepat mereaksikan kedua-dua pembezaan peringkat kehidupan dan modulasi persekitaran (Willett et al., 2010; Sudama et al. ,2013). Mungkin ia lebih daripada satu kebetulan bahawa Sydney Brenner, bapa pengasas penggunaan C. elegans sebagai model telus untuk pelbagai pertanyaan saintifik, termasukpenuaanpenyelidikan, baru-baru ini menunjukkan keperluan biologi untuk memasukkan persoalan maklumat ke dalam interaksi yang dikaji secara kekal antara jirim dan tenaga (Brenner, 2012).

Tidak dinafikan, semua perkara di atas tidak lebih daripada metafora. Walau bagaimanapun, analogi ini mungkin membantu untuk memahami masalah kekalpenuaansebagai tindakan keras biasa terhadap komputer atas meja. Apabila desktop mula mengecewakan kami dengan memperlahankan atau membekukan bingkai, kami sama ada but semula atau, sebagai pilihan terakhir, memasang semula perisian pengendaliannya. Ambil perhatian bahawa idea untuk mereka bentuk semula atau sebaliknya mengukuhkan bahagian perkakasan untuk menjadikannya kurang terdedah kepada SEU, atau mutasi, dalam kes desktop kelihatan tidak masuk akal. Begitu juga sebagai langkah balas kepadapenuaan, kita harus menumpukan perhatian kepada unsur-unsur yang mudah boleh diubah, atau boleh diganti–yang

corak metabolik kelihatan seperti calon yang sesuai untuk motivasi ekstrinsik atau intrinsik (Muradian, 2013). Jelas sekali, cara berfikir ini membayangkannyapenuaanbukanlah harta asas sistem hidup, tetapi lebih kepada pereputan yang berkaitan dengan masa, dan satu atau satu lagi prosedur rutin boleh diwujudkan untuk menetapkan proses ini, dengan cara yang hampir sama dengan rawatan penyakit .

Dalam erti kata lain, metafora desktop memberikan harapan bahawa ramuan perisian mesin hidup, metabolisme, boleh diterima untuk but semula. Sesungguhnya, analogi antara dunia komputer dan dunia kehidupan (danpenuaan) benda melimpah ruah. Sejak permulaan sains moden, fizik dan lanjutannya, kimia, telah dianggap sebagai asas biologi. Dalam fizik digital, semua undang-undang fizik yang diketahui mempunyai akibat yang boleh dikira secara teori pada komputer digital, dan oleh itu alam semesta itu sendiri mesti boleh dikira pada mesin Turing klasik, peranti hipotesis yang memanipulasi simbol pada jalur pita mengikut a jadual peraturan (Turing, 1936). Kebenaran penting yang dikemukakan di atas dikenali sebagai tesis Strong Church–Turing (Copeland, 1996). Berkaitan dengan biologi, sistem hidup adalah sebahagian daripada Alam Semesta Turing; oleh itu, semua makhluk hidup adalah komputer Turing dan, oleh itu, adalah subjek penentuan biologi dalam erti kata yang seluas-luasnya.

Sambil memberikan kedua-dua alasan untuk sejumlah kecil kertas saintifik yang menerangkan pelbagai pandangan mekanistik ke dalam rangkaian selular "kawal selia" dan memberikan harapan untuk pemahaman muktamad trajektori sistem hidup, kita mesti mengakui bahawa fizik digital bukanlah yang paling moden, mahupun gambaran yang paling menarik bagi alam semesta. Terdapat beberapa alternatif yang dibincangkan secara meluas, sebagai contoh, bahawa Alam Semesta ialah sebuah komputer hiper yang mampu membuat pengiraan bukan rekursif (Siegelmann, 1995; Copeland dan Proudfoot, 1999).

Yang penting, walaupun Alam Semesta secara keseluruhannya boleh disamakan dengan hiperkomputer, ada kemungkinan bahagian-bahagiannya, iaitu, sistem hidup, boleh kekal dalam alam Turing. Di sini kami ingin menambah hujah baru-baru ini yang menjadikan kes sistem hidup melebihi keperluan Turing (Maldonado dan Gomez Cruz, 2015) dengan merujuk kepada masalah terhenti Turing yang tidak dapat diselesaikan. Ketidakupayaan untuk mengesan hentian atau, dengan kata lain, untuk menentukan daripada perihalan program komputer sewenang-wenangnya dan input sama ada program itu akan tamat berjalan, atau terus berjalan selama-lamanya, adalah ciri yang dibenamkan dalam reka bentuk Turing (Jack Copeland, 2004). Di sini kita mengandaikan bahawa, untuk sistem hidup, kematian adalah bersamaan dengan berhenti. Oleh kerana dalam sistem hidup seseorang boleh mengesan dan meramalkan kematian dengan pasti, kita harus menerima pengiraan hiper bukan rekursif sebagai prinsip asas biologi yang penting.

Rujukan

Brenner, S. (2012). Sejarah sains. Revolusi dalam sains hayat. Sains 338, 1427–1428. doi: 10.1126/sains.1232919

Copeland, BJ (1996). "The church-turing thesis," dalam Stanford Encyclopaedia of Philosophy, ed E. Zalta. Tersedia dalam talian di:http://plato.stanford.edu/

Copeland, BJ, dan Proudfoot, D. (1999). Idea Alan Turing yang terlupa dalam sains komputer. Sci. Am. 280, 76–81. doi: 10.1038/scienticamerican0499-98 Demetrius, LA dan Driver, J. (2013). Alzheimer sebagai penyakit metabolik.

Biogerontologi 14, 641–649. doi: 10.1007/s10522-013-9479-7

Jack Copeland, B. (2004). The Essential Turing: Penulisan Manis dalam Pengkomputeran, Logik, Falsafah, Kepintaran Buatan, dan Kehidupan Buatan serta Rahsia Enigma. Oxford: Clarendon Press; Oxford University Press. ISBN: 0-19- 825079-7.

Jia, G., Aroor, AR, Whaley-Connell, AT, dan Sowers, JR (2014). Fruktosa dan asid urik: adakah terdapat peranan dalam fungsi endothelial? Curr. Hipertensi. Rep. 16:434. doi: 10.1007/s11906-014-0434-z

Li, X., Shen, K., Huang, MC, dan Chu, LA (2007). "Pengukuran ralat lembut memori pada sistem pengeluaran," dalam Prosiding Persidangan Teknikal Tahunan USENIX 2007 (Santa Clara, CA), 275–280.

Maldonado, CE, dan Gomez Cruz, NA (2015). Hiperkomputeran biologi: masalah penyelidikan baru dalam teori kerumitan. Kerumitan 20, 8–18. doi: 10.1002/cplx.21535

Muradian, K. (2013). "Tarik dan tolak ke belakang" konsep panjang umur dan lanjutan jangka hayat. Biogerontologi 14, 687–691. doi: 10.1007/s10522-013-9472-1

Obre, E., dan Rossignol, R. (2015). Konsep yang muncul dalam bioenergetik dan penyelidikan kanser: fleksibiliti metabolik, gandingan, simbiosis, suis, tumor oksidatif, pembentukan semula metabolik, isyarat dan terapi biotenaga. Int. J. Biokim. Biol Sel. 59C, 167–181. doi: 10.1016/j.biocel.2014.12.008

Shen, PS, Park, J., Qin, Y., Li, X., Parsawar, K., Larson, MH, et al. (2015). Sintesis protein. Subunit ribosom Rqc2p dan 60S menjadi pengantara bebas mRNA

Ucapan terima kasih

Penulis mengucapkan terima kasih kepada sokongan umum yang diberikan oleh Kolej Sains, Universiti George Mason, dan oleh Program Saintifik Proteome Manusia Agensi Persekutuan Pertubuhan Saintifik, Rusia.

pemanjangan rantai yang baru lahir. Sains 347, 75–78. doi: 10.1126/sains. 1259724

Siegelmann, HT (1995). Pengiraan melebihi had Turing. Sains 268, 545–548. doi: 10.1126/sains.268.5210.545

Sudama, G., Zhang, J., Isbister, J., dan Willett, JD (2013). Proling metabolik dalam Caenorhabditis elegans menyediakan pendekatan yang tidak berat sebelah terhadap penyiasatan ketoksikan plumbum yang bergantung kepada dos. Metabolomik 9, 189–201. doi: 10.1007/s11306- 012-0438-0

Tacutu, R., Budovsky, A., Wolfson, M., dan Fraifeld, VE (2010). Rangkaian interaksi protein-protein terkawal MicroRNA: bagaimana ia boleh membantu dalam mencari sasaran pro-panjang umur? Rejuvenation Res. 13, 373–377. doi: 10.1089/rej.2009.0980

Turing, A. (1936). Pada nombor boleh dikira, dengan aplikasi kepada entschei- dungsproblem. Proc. London. Matematik. Soc. 42, 230–265.

Willett, JD, Podugu, N., Sudama, G., Kopecky, JJ, dan Isbister, J. (2010). Aplikasi tekanan suhu sejuk kepada pecahan umur Caenorhabditis elegans: teknik mudah yang murah. J. Gerontol. Sebuah Biol. Sci. Med. Sci. 65: 457–467. doi: 10.1093/gerona/glq036

Ziegler, JF, dan Lanford, WA (1979). Kesan sinar kosmik pada kenangan komputer. Sains 206, 776–788. doi: 10.1126/sains.206.4420.776

Pernyataan Konkrit Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan bahawa penyelidikan telah dijalankan tanpa ketiadaan sebarang hubungan komersial atau kewangan yang boleh ditafsirkan sebagai potensi kepentingan.