Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Akiko Mizunoa,*, Helmet T. Karima, Maria J. Lya,b, Ann D. Cohena, Brian J. Lopresti,

Chester A. Mathisc, William E. Klunka, Howard J. Aizensteina,d, Beth E. Snitze aJabatan Psikiatri, Universiti Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Amerika Syarikat bJabatan Neurosains, Universiti Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Amerika Syarikat cJabatan Radiologi , Universiti Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Amerika Syarikat dJabatan Bioengineering, Universiti Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Amerika Syarikat eJabatan Neurologi, Universiti Pittsburgh, Pittsburgh, PA, Amerika Syarikat

Cistanche herba boleh meningkatkan daya ingatan

Abstrak

Latar Belakang: Penurunan kognitif subjektif (SCD) mungkin merupakan manifestasi awal penyakit Alzheimer praklinikal. Amiloid tinggi- (A ) adalah kaitan simptom SCD dalam sesetengah individu. Korelasi saraf yang mendasari gejala SCD dan kaitannya dengan A tidak diketahui. SCD ialah keadaan heterogen, dan rizab kognitif mungkin menjelaskan perbezaan individu dalam korelasi sarafnya.

Objektif: Kami menyiasat hubungan antara pengaktifan otak semasaingatanpengekodan dan simptom SCD, serta dengan A , dalam kalangan individu yang lebih tua. Kami juga menguji peranan penyederhanaan pendidikan (indeks rizab kognitif) pada persatuan.

Kaedah: Kami mengukur pengaktifan otak semasa "nama muka"ingatan-pengekodan tugas fMRI dan pemendapan A dengan Pittsburgh Compound-B (PiB)-PET dalam kalangan individu lebih tua secara kognitif normal (n= 63, umur purata 73.1 ± 7.4 tahun). Kami menguji perkaitan antara pengaktifan dan simptom SCD dengan langkah lapor diri, A dan interaksi dengan pendidikan.

Keputusan: Pengaktifan tidak dikaitkan secara langsung dengan gejala SCD atau A . Walau bagaimanapun, pendidikan menyederhanakan perkaitan antara pengaktifan dan gejala SCD dalam rangkaian kawalan eksekutif, rangkaian salience, dan kawasan subkortikal. Gejala SCD yang lebih besar dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih besar pada mereka yang mempunyai pendidikan tinggi, tetapi dengan pengaktifan yang lebih rendah pada mereka yang mempunyai pendidikan rendah.

Kesimpulan: Gejala SCD dikaitkan dengan corak pengaktifan otak yang berbeza dalam lanjutaningatansistem bergantung pada tahap rizab kognitif. Gejala SCD yang lebih besar mungkin

mewakili ketepuan pampasan saraf pada individu yang mempunyai rizab kognitif yang lebih besar, sementara ia mungkin mencerminkan sumber saraf yang semakin berkurangan pada individu yang mempunyai rizab kognitif yang lebih rendah.

Kata kunci: Amiloid; rizab kognitif; MRI berfungsi; PiB-PET; demensia praklinikal; kemerosotan kognitif subjektif

PENGENALAN

Penurunan kognitif subjektif (SCD) merujuk kepada kemerosotan yang dialami sendiri dalam fungsi kognitif, walaupun fungsi kognitif diukur secara objektif biasa. Telah dicadangkan bahawa SCD mungkin mewakili keadaan peralihan awal daripada penuaan normal kepada gangguan kognitif ringan (MCI) dan akhirnya penyakit Alzheimer (AD) [1,2]. Gejala SCD dikaitkan dengan pemendapan amiloid- (A ) [3-5]. Walau bagaimanapun, korelasi saraf SCD dan kaitannya dengan risiko perkembangan masa depan tidak difahami dengan baik.

SCD biasanya dicirikan oleh subjektifingatanaduan atau kemerosotan nilai [6]. Kajian pengimejan resonans magnetik berfungsi sebelum ini (fMRI) SCD sebahagian besarnya tertumpu padaingatanpengekodan [7-9] dan telah menunjukkan hipoaktivasi hippocampal berkaitan SCD [7] dan hiperaktivasi korteks prefrontal dorsolateral (DLPFC) [7, 9]. Dalam konteks berjayaingatanpengekodan, gejala subjektif SCD dikaitkan dengan pengaktifan dalam rangkaian mod lalai (DMN) [8]. Keputusan ini agak bercampur-campur mengenai kawasan otak serta hipo- versus hiperaktivasi, namun semua kajian mencadangkan pengaktifan saraf diubah untuk mengekalkan fungsi ingatan dalam SCD. Mereka semua mencadangkan bahawa pengaktifan saraf yang diubah mungkin mencerminkan pampasan saraf [10], yang berlaku sebagai tindak balas kepada neuropatologi AD awal (cth, A ) [11]. Walau bagaimanapun, hubungan antara pengaktifan saraf yang disebabkan oleh tugas dan neuropatologi AD tidak disiasat secara langsung dalam SCD.

Satu lagi aspek yang tidak difahami dengan baik dalam SCD ialah bagaimana heterogeniti atau perbezaan individu mungkin nyata dari segi pengaktifan saraf berfungsi. Etiologi dan perkembangan penyakit dalam SCD adalah heterogen merentas individu [12]. Untuk menjelaskan perbezaan individu dalam daya tahan terhadap risiko demensia, Stern [10, 13] mengemukakan teori rizab kognitif: individu berbeza dalam tahap pengekalan keupayaan kognitif yang berkesan dalam menghadapi patologi saraf. Rizab kognitif dianggarkan dengan langkah proksi seperti pendidikan, IQ, celik huruf dan kerumitan pekerjaan. Peranan pendidikan mengenai risiko perkembangan penyakit dalam SCD mempunyai penemuan yang tidak konsisten dalam kesusasteraan. Kurang tahun pendidikan dalam SCD dikaitkan dengan risiko untuk maju ke MCI atau AD dalam persekitaran klinik penyelidikan [14]. Walau bagaimanapun, dalam kajian berasaskan populasi yang besar [15], pendidikan tinggi di SCD dikaitkan dengan risiko peningkatan yang lebih besar kepada AD, berbeza dengan kesan perlindungan pendidikan yang diperhatikan secara meluas dalam kajian lain (lihat [16] untuk semakan) . Korteks hadapan [17] dan kawasan kawalan kognitif posterior [18] telah dicadangkan sebagai hab fungsian rizab kognitif. Bersama dengan kawasan prefrontal, kajian sistematik mencadangkan bahawa rangkaian perhatian dorsal (iaitu, medan mata depan, sulcus intraparietal) mungkin mendasari rizab kognitif melalui aktiviti pampasan pada orang dewasa yang lebih tua dan mungkin dikaitkan dengan patologi AD [19].

Kajian ini bertujuan untuk 1) mencirikan korelasi saraf simptom SCD menggunakan fMRI semasa aingatantugas pengekodan; 2) periksa peranan A menggunakan tomografi pelepasan positron (PET) untuk lebih memahami pengaktifan otak yang berkaitan dengan patologi AD; dan 3) meneroka bagaimana pendidikan, proksi untuk rizab kognitif, boleh menyederhanakan hubungan antara pengaktifan otak dan indeks risiko AD (simptom SCD dan A ). Kami memilih tugas pengekodan memori bersekutu (nama muka) kerana tugasan yang disahkan dengan baik ini telah digunakan secara meluas untuk mencirikan perubahan saraf dalam spektrum AD (cth, [20-22]). Untuk membantu dalam mentafsir sebarang perubahan saraf yang dikenal pasti dalam SCD, kami menganggap rangkaian (cth, rangkaian salience, rangkaian kawalan eksekutif) sebagai konteks yang berguna untuk membuat kesimpulan tentang asas saraf seluruh sistem [23].

KAEDAH

Penerangan terperinci tentang kaedah yang digunakan dalam kajian ini boleh didapati dalam Bahan Tambahan.

Reka bentuk kajian dan peserta

Kami menganalisis data daripada 63 individu lebih tua secara kognitif normal (min umur=73.1 ± 7.4) dengan pelbagai simptom SCD (Jadual 1). Peserta dianalisis daripada dua sampel kajian: sukarelawan pesakit yang dirujuk sendiri di sebuah akademikingatanklinik (n= 22) dan sukarelawan berasaskan komuniti untuk kajian neuroimaging (n= 41).

Peserta daripadaingatanklinik telah didekati dan diambil selepas mereka merujuk sendiri untuk penilaian di Pusat Penyelidikan Penyakit Alzheimer Universiti Pittsburgh (ADRC). Kriteria kemasukan untukingatanpeserta klinik ialah: 1) berumur 50 tahun ke atas; 2) kebimbangan subjektif yang signifikan secara klinikal mengenai perubahan kognitif; 3) fungsi kognitif objektif normal, dan 4) fasih berbahasa Inggeris. Fungsi kognitif normal ditakrifkan sebagai tidak lebih daripada dua markah yang jatuh satu sisihan piawai di bawah norma yang diselaraskan umur pada bateri neuropsikologi, dan penilaian fungsi kognitif normal dalam persidangan konsensus diagnostik.

Sukarelawan berasaskan komuniti telah diambil melalui iklan, dan kriteria kemasukan mereka ialah: 1) umur 65 tahun ke atas; 2) fungsi kognitif objektif biasa; dan 3) fasih berbahasa Inggeris. Semua peserta menyelesaikan penilaian neuropsikologi berbilang domain dan telah disemak oleh persidangan konsensus diagnostik yang merangkumi sekurang-kurangnya dua penyiasat yang sama (pengarang BES dan WEK) dalam tetapan ADRC. Penentuan fungsi kognitif normal adalah setanding dengan dalam tetapan ADRC. Kriteria pengecualian untuk semua peserta ialah: 1) diagnosis MCI atau demensia; 2) sejarah keadaan neurologi atau psikiatri utama yang ketara; 3) keadaan perubatan semasa atau ubat-ubatan yang boleh menjejaskan fungsi kognitif; 4) kemurungan klinikal semasa (dijaringkan melebihi 15 pada Skala Kemurungan Geriatrik) dan 5) kontraindikasi untuk imbasan MRI atau PET.

Penerangan yang lebih terperinci mengenai kriteria kemasukan/pengecualian telah dilaporkan sebelum ini [24]. Kami mengecualikan seorang peserta kerana liputan fMRI yang lemah di rantau temporal inferior dan tiga peserta disebabkan oleh pergerakan yang berlebihan (iaitu, lebih daripada 20 peratus data keadaan rehat yang dikenal pasti sebagai tersentak [25]) dengan sampel akhir n{{ 5}}. Semua peserta memberikan persetujuan termaklum bertulis mengikut protokol yang diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi Universiti Pittsburgh.

Laporan kendiri, penilaian neuropsikologi dan demografi

Tiga ukuran gejala SCD yang dilaporkan sendiri telah digunakan:IngatanSoal Selidik Berfungsi (MFQ) [26]; Soal Selidik Kegagalan Kognitif (CFQ) [27]; dan Skala Aduan Kognitif Subjektif (SCCS) [28]. Setiap skala telah diubah menjadi skor Z menggunakan cara pelarasan umur daripada kajian yang diterbitkan [5, 29, 30] dan sisihan piawai (SD) daripada respons peserta semasa. Selepas menyongsangkan MFQ (sehingga nilai yang lebih tinggi menunjukkan simptom SCD yang lebih teruk), kami mengira min skor Z. Kami mentakrifkan skor komposit ini sebagai "simptom SCD" dan memasukkannya dalam analisis sebagai pembolehubah berterusan yang menunjukkan keterukan gejala SCD. Pendekatan ukuran berterusan ini digunakan dalam kajian fMRI sebelumnya dalam SCD [8], dan kami menggunakan pendekatan yang sama di sini.

Kami menggunakan angka kompleks Rey-Osterrieth yang diubah suai serta-merta dan skor ingat tertunda [31] sebagai indeks objektifingatanprestasi untuk melengkapkan visual kamiingatan-mengekodkan tugas fMRI. Kami menukar kedua-dua skor kepada skor-Z menggunakan cara pelarasan umur daripada kajian yang diterbitkan sebelum ini [32] dan SD daripada respons peserta semasa. Kemudian, kami menentukan objektifingatanskor sebagai min skor Z. Lima peserta kehilangan markah ujian ingatan kerana perubahan dalam bateri ujian neuropsikologi; peserta ini dikecualikan daripada analisis yang sepadan tetapi dimasukkan untuk analisis fMRI utama.

Kami juga mengukur neuroticism dengan NEO Five-Factor Inventory (FFI-3) [33] dan memasukkannya sebagai kovariat untuk mengambil kira pengaruh neuroticism tinggi yang dilaporkan sebelum ini dalam SCD [34] (butiran di bawah).

Participants self-reported years of education. We summarized participant characteristics for each education group [high school (≤ 12 years, n= 15), some college (> 12 and ≤ 16 years, n= 24), and post-college (>16 tahun, n= 24)] dan menjalankan ANOVA dan prosedur pasca hoc HSD Tukey untuk menilai perbezaan kumpulan bagi setiap pembolehubah (Jadual 1).

Tugas fMRI persatuan nama muka

Kami menggunakan tugas perkaitan "nama muka", yang menimbulkan persekutuan berpasanganingatanpengekodan [20-22] (Tambahan Rajah 1). Tugasan ini terdiri daripada tiga fasa: sesi praimbasan, sesi fMRI dalam pengimbas dan ujian imbasan pasca fMRI. Semasa sesi pra-imbasan, para peserta ditunjukkan dua pasangan nama muka (seorang wanita bernama Linda dan seorang lelaki bernama Richard, lihat Rajah Tambahan 1A) untuk mengajar tugas dan menubuhkan dua persatuan yang biasa.

Kemudian, dalam pengimbas MRI, peserta melihat pasangan nama muka selama 5 s dan memutuskan sama ada nama itu secara subjektif "sesuai" dengan muka itu-yang tidak mempunyai jawapan yang betul. Peserta menjawab dengan jari telunjuk kanan/kiri jika nama itu sesuai atau tidak, masing-masing. Peserta diberi arahan berikut: "Cuba ingat kombinasi nama muka ini; anda akan disoal selepas imbasan." Semasa blok pengekodan (iaitu, percubaan), peserta telah diberikan lapan pasangan nama muka novel. Blok pengecaman (iaitu, kawalan) adalah sama dengan blok eksperimen kecuali dengan pasangan nama muka biasa yang dipelajari semasa sesi pra-imbasan (Tambahan Rajah 1A). Wajah dibentangkan selama 5 saat setiap satu, dan tanda tambah putih dibentangkan selama 1 saat selepas setiap muka. Blok berlangsung selama 48 saat setiap satu dan diselang seli dengan tempoh penetapan 25 saat. Setiap blok diulang dua kali (5 minit untuk 1 larian). Peserta mengulangi tugasan tiga kali (iaitu, tiga larian) dan melihat 50 pasangan nama muka: dua pasangan biasa dan 48 novel.

Semasa ujian imbasan pasca-fMRI, peserta melihat wajah dengan dua nama (Tambahan Rajah 1B), satu dilihat dalam pengimbas dan satu baharu, dan diminta memilih nama yang dilihat dalam pengimbas. Dengan ujian pasca imbasan ini, kami menilai ketepatan pengecamaningatan(iaitu, prestasi tugasan—sejauh mana peserta mengecam nama yang mereka kodkan dalam pengimbas dengan tepat) sebagai skor pengecaman selepas imbasan. Dua peserta telah kehilangan markah ini, dan bagi peserta yang tidak melengkapkan semua sesi, kami memastikan bahawa ujian pasca-imbasan mereka hanya menggunakan muka yang mereka lihat dalam pengimbas.

pengalaman cistanche

pemerolehan data PET

Data pelepasan PET diperolehi pada Siemens ECAT HR ditambah pengimbas PET seperti yang diterangkan sebelum ini [35]. Secara ringkas, peserta diletakkan dalam pengimbas kira-kira 35 minit selepas suntikan [11C] PiB (15 mCi). Imbasan penghantaran 10 minit diperoleh menggunakan sumber rod 68Ge/68Ga berputar untuk membetulkan pengecilan foton, diikuti dengan imbasan pelepasan 20 minit (4 × 5 min bingkai) bermula 50 minit selepas suntikan [11C]PiB. Data pelepasan PET telah dibina semula menggunakan unjuran belakang yang ditapis (Direct Inverse FourierTransform) ke dalam matriks 128 × 128 × 63 dengan saiz voxel 2.06 × 2.06 × 2.43 mm3. Imej telah ditapis dengan tetingkap Hann 3mm.

pemerolehan data MRI

Data MRI dikumpul menggunakan pengimbas 3T Siemens Trio TIM dengan 12-gegelung kepala saluran. Urutan struktur seluruh otak telah dikumpul: MPRAGE 3D sagital, FLAIR 2D paksi, turutan berwajaran 3D T2-paksi (lihat Kaedah Tambahan untuk parameter). Urutan EPI BOLD paksi (bergantung pada tahap oksigen darah) semasa tugas perkaitan nama muka telah dikumpulkan dengan masa gema =32 ms, masa ulangan=2000 ms, sudut selak=90 darjah , medan pandangan=128 × 128, resolusi 2 × 2 × 4mm tanpa jurang dan faktor GRAPPA (GeneRalized Autocalibrating Partial Parallel Acquisition) daripada dua. Disebabkan liputan dan penempatan yang lemah, imbasan diliputi di atas cerebellum sehingga ke korteks motor. Bahagian korteks motor yang paling unggul (kira-kira 12 mm) dan korteks orbitofrontal (kira-kira 18mm dari bahagian paling rendah) telah di luar liputan.

analisis data PET

Imej PET telah diperbetulkan untuk gerakan antara bingkai menggunakan algoritma pendaftaran imej automatik (AIR) (parameter yang dioptimumkan untuk pendaftaran PET-ke-PET) dan dijumlahkan selama 50–70 minit selepas suntikan. Imej MRI dilucutkan tengkorak secara manual dan diorientasikan semula dengan satah imej paksi selari dengan garis komissur anterior-posterior. [11C] Imej PiB telah didaftarkan pada MRI yang dilucutkan tengkorak menggunakan pendaftaran badan tegar dalam AIR v3.0 [36]. Data imej MR telah disamakan semula menggunakan transformasi spatial songsang untuk memadankan ruang imej PET (128 × 128 × 63, saiz voxel=2.06 × 2.06 × 2.43 mm). Enam ROI telah dikesan secara manual pada imej MR yang didaftarkan bersama untuk pensampelan imej PET seperti yang diterangkan sebelum ini [37, 38]. Kepekatan radioaktiviti serantau daripada ROI telah diubah menjadi unit nilai serapan piawai (SUV) menggunakan dos suntikan PIB dan jisim badan peserta. SUV telah dinormalisasikan kepada pengambilan bukan spesifik (cerebellum sebagai rujukan), menghasilkan ukuran nisbah SUV (SUVR) yang dibandingkan dengan ukuran kuantitatif sepenuhnya pengekalan radiotracer tertentu [39]. SUVR telah diperbetulkan separa volum menggunakan kaedah yang telah disahkan sebelum ini yang membetulkan kesan pencairan isyarat PET disebabkan oleh resolusi spatial yang terhad [40-43]. Kami mentakrifkan "Pemendapan" sebagai SUVR global yang dikira sebagai purata enam SUV serantau (cingulate anterior, korteks hadapan, korteks temporal sisi, parietal

korteks, precuneus, dan striatum anteroventral), menghasilkan pembolehubah berterusan. Empat peserta telah kehilangan data PiB-PET, dan peserta ini dikecualikan daripada analisis yang sepadan sahaja (iaitu, korelasi antara simptom SCD dan pemendapan A, analisis regresi voxel-wise untuk persatuan antara pengaktifan dan pemendapan A).

analisis data MRI

Prapemprosesan—Data MR menjalani prapemprosesan standard menggunakan kotak alat Pemetaan Parametrik Statistik (SPM12) dalam MATLAB2016b (MathWorks). Jujukan struktur telah didaftarkan bersama dengan MPRAGE, diperbetulkan berat sebelah, dibahagikan kepada beberapa kelas tisu yang menghasilkan medan ubah bentuk untuk menormalkan imej ke ruang MNI (Institut Neurologi Montréal). Topeng isipadu intrakranial automatik dijana menggunakan ambang 0.1 pada kelabu/putih/CSF (cecair serebrospinal) diikuti dengan pengisian dan penutupan imej dalam MATLAB dan digunakan pada MPRAGE untuk mengeluarkan tengkorak.

Data fungsional telah diperbetulkan gerakan, didaftarkan bersama dengan MPRAGE yang dilucutkan tengkorak, dinormalisasi (resolusi isotropik 2 mm), dan dilicinkan menggunakan kernel Gaussian dengan FWHM 8 mm. Kami mengira lima ukuran ringkasan pergerakan menggunakan kotak alat ArtRepair (http://cibsr.stanford.edu/tools/human-brain-project/artrepair-software.html).

Kami mengira isipadu min hippocampus kiri dan kanan menggunakan FIRST dalam FSL (Perpustakaan Perisian FMRIB) pada MPRAGE yang dilucutkan tengkorak. FIRST menggunakan pendekatan berasaskan model untuk membahagikan struktur subkortikal menggunakan model bentuk dan rupa Bayesian.

Kesan tugasan pemodelan (ujian-t satu sampel bijak voxel)—Kami memodelkan pengekodan (iaitu, keadaan eksperimen: pasangan nama muka baru) dan tugasan pengecaman (iaitu, keadaan kawalan: pasangan nama muka biasa) (bercampur dengan kanonik fungsi tindak balas hemodinamik; semua menjalankan input ke dalam model tunggal) serta min isyarat dan enam parameter gerakan daripada penjajaran (dimodelkan secara bebas untuk setiap sesi). Model ini termasuk penapis laluan tinggi (1/128 Hz untuk mengambil kira hanyut, menggunakan satu siri kosinus) serta penapis autoregresif untuk mengambil kira korelasi bersiri disebabkan oleh bioritma/aktiviti tidak dimodelkan alias. Kami mengira pengekodan kontras tolak pengecaman. Kami kemudian menjalankan ujian-t satu sampel berdasarkan voxel (n= 63) pada anggaran parameter dalam kotak alat pemetaan bukan parametrik statistik (SnPM13), yang mengira nilai-p bukan parametrik menggunakan ujian pilih atur (5 pilih atur ,000) dan diperbetulkan untuk berbilang perbandingan dengan mengawal kadar kadar penemuan palsu (FDR)<0.05. we="" generated="" a="" mask="" based="" on="" this="" contrast,="" which="" was="" used="" in="" subsequent="" statistical="" analyses="" to="" limit="" the="" number="" of="" statistical="" tests="" computed="" to="" only="" regions="" that="" were="" activated="" by="" the="">

Analisis regresi voxel-wise—Kami juga menggunakan SnPM13 untuk menjalankan semua analisis regresi voxel-wise, yang mengira nilai-p bukan parametrik menggunakan ujian pilih atur (5,000 pilih atur) dan mengawal FDR pada<0.05. for="" all="" these="" (voxel-wise="" regression)="" analyses,="" we="" controlled="" for="" age="" (mean-centered)="" and="" recruitment="" methods="" (i.e.,="" community="" volunteers="" and="">ingatanpesakit klinik).

Kami menguji persatuan voxel-bijak antara pengaktifan otak semasaingatanpengekodan (pembolehubah hasil) dan kedua-dua simptom SCD (n= 63) dan pemendapan A (n= 59) (pembolehubah peramal) secara berasingan. Sebagai analisis tambahan untuk menilai kesan prestasi tugas, kami menguji perkaitan voxel-bijak antara pengaktifan otak semasaingatanpengekodan (pembolehubah hasil) dan markah pengecaman selepas imbasan (pembolehubah peramal) (n= 61).

Kami juga mengkaji sama ada pendidikan menyederhanakan hubungan antara pengaktifan otak semasaingatanpengekodan dan sama ada simptom SCD atau pemendapan A, masing-masing. Kami menguji interaksi (dari segi voxel) antara gejala SCD dan pendidikan (skor berpusat min) (n= 63) dan antara pemendapan A dan pendidikan (n= 59). Ambil perhatian bahawa kami menyiasat setiap hipotesis secara individu; memandangkan kami tidak membuat dakwaan tentang hipotesis sebagai satu kumpulan (cth, bahawa "sekurang-kurangnya satu" nol boleh ditolak), kami tidak menggunakan pembetulan hipotesis berganda.

Pelarasan post-hoc pembolehubah kacau ganggu—Kami mengekstrak pengaktifan daripada mana-mana

kawasan penting yang dikaitkan dengan faktor yang diterangkan di atas (dalam bahagian "analisis regresi voxel-wise") dan menjalankan pelarasan post-hoc untuk pembolehubah kacau ganggu. Untuk menguji keteguhan setiap pengaktifan yang diekstrak kepada pembolehubah kacau ganggu (umur, objektifingatanskor, neurotikisme, jantina, markah pengecaman selepas imbasan, volum hippocampal, kaedah pengambilan, dan lima langkah gerakan dalam pengimbas), kami menjalankan analisis regresi dengan pengaktifan min yang diekstrak (kontras pengekodan-pengiktirafan) dari kawasan penting dengan interaksi (pembolehubah hasil ). Kami terlebih dahulu menilai faktor inflasi varians (VIF) untuk mengawal multikolineariti dan memastikan VIF <5 [44].="" salah="" satu="" parameter="" gerakan="" (iaitu,="" julat="" maks)="" juga="" sangat="" linear="" dengan="" parameter="" gerakan="" lain="" dan="" dikecualikan="" daripada="" pelarasan="" ini.="" kaedah="" perekrutan="" memaparkan="" vif="" ~="" 5="" yang="" lebih="" tinggi="" sedikit="" daripada="" ambang.="" memandangkan="" ini="" adalah="" pembolehubah="" kacau="" ganggu="" kritikal="" untuk="" dikawal,="" kami="" memasukkan="" pembolehubah="" ini="" dalam="" analisis="" sensitiviti="" (lihat="" di="" bawah).="" untuk="" menguji="" kesan="" omnibus,="" kami="" mula-mula="" menjalankan="" analisis="" regresi="" tanpa="" semua="" pembolehubah="" kacau="" ganggu="" kecuali="" langkah="" gerakan="" dan="" kaedah="" pengambilan,="" kemudian="" kami="" menjalankan="" analisis="" sensitiviti="" dengan="" mengulang="" regresi="" termasuk="" semua="" pembolehubah="" kacau="" ganggu.="" dalam="" analisis="" ini="" (n="56)," peserta="" yang="" kehilangan="" data="" dalam="" mana-mana="" pembolehubah="" ini="" dikecualikan="" daripada="" ujian="" kekukuhan.="" untuk="" menyemak="" andaian="" normaliti="" yang="" diperlukan="" untuk="" regresi="" linear,="" kami="" menjalankan="" ujian="" shapiro-wilk="" (n="56)" pada="" baki="" regresi,="" mendapati="" ia="" serasi="" dengan="" normaliti="" (w="0.98," p{="" {12}}.52).="" kami="" juga="" menilai="" outlier="" berpotensi="" untuk="" setiap="" analisis="" dengan="" menilai="" jarak="" sisa="" regresi="">

bina badan cistancheuntukingatan

Analisis data tingkah laku

Persatuan antara pemendapan A dan simptom SCD—Untuk memahami peranan A dalam simptom SCD daningatanpengekodan, kami mengira korelasi Pearson untuk menilai perkaitan pemendapan A dengan gejala SCD (n= 59), serta dengan objektifingatan(n= 57) (dan dalam dua kumpulan kaedah pengambilan, Bahan Tambahan).

Markah pengecaman selepas imbasan (prestasi tugas)—Kami meneliti faktor yang menyumbang kepada varians markah pengecaman selepas imbasan, menyesuaikan regresi linear pada gejala SCD, A pemendapan, pendidikan, umur, objektifingatanskor, neurotikisme, jantina, volum hippocampal dan kaedah pengambilan (n= 55). Kami mengulangi analisis yang sama menggantikan ukuran hasil dengan objektif kamiingatanskor (berdasarkan ujian angka kompleks Rey-Osterrieth) untuk menyiasat bagaimana faktor-faktor ini menyumbang kepada varians ukuran objektif lainingatanfungsi (n= 55).

KEPUTUSAN

Peserta

Butiran ciri-ciri peserta bagi setiap kumpulan pendidikan ditunjukkan dalam Jadual 1. Peserta dengan pendidikan pasca kolej adalah lebih muda daripada mereka yang mempunyai beberapa kolej dan sekolah menengah. Tiada perbezaan kumpulan pendidikan yang ketara dalam gejala SCD, prestasi tugas (skor pengecaman selepas imbasan) dan parameter gerakan kepala dalam pengimbas. Dari segi biomarker AD, pemendapan tidak berbeza merentas kumpulan pendidikan, tetapi peserta dengan pendidikan pasca kolej menunjukkan volum hippocampal yang lebih besar dan objektif yang lebih tinggiingatanskor berbanding mereka yang mempunyai beberapa kolej dan sekolah menengah. Prestasi tugas memori objektif min adalah setanding dengan norma luaran yang diterbitkan bagi ujian Rey-Osterrieth yang diubah suai [32].

Kami juga merumuskan ciri-ciri peserta setiap kaedah pengambilan dalam Jadual Tambahan 1. Kedua-dua kumpulan pengambilan tidak berbeza dalam biomarker AD, termasuk pemendapan A global, dan volum hippocampal.Ingatanpeserta klinik menunjukkan gejala SCD yang lebih tinggi, lebih muda, mempunyai pendidikan tinggi, dan mempunyai neurotikisme yang lebih tinggi [15, 45]. Skor memori yang diukur secara objektif juga lebih tinggi dalam peserta klinik memori. Lebih besar dalam gerakan kepala pengimbas diperhatikan dalam sukarelawan komuniti.

Pengaktifan saraf semasaingatanpengekodan (kesan tugas)

Kami memerhatikan pengaktifan yang lebih besar semasa pengekodan berbanding dengan pengiktirafan (m.s< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" in="" the="" expected="" bilateral="" hippocampus,="" visual="" processing="" areas,="" bilateral="" parietal="" cortex,="" and="" several="" frontal="" regions="" (table="" 2="" and="" supplementary="" figure="">

Tiada kesan utama indeks risiko AD (simptom SCD, pemendapan A)

Kami mendapati tiada perkaitan langsung yang ketara antara pengaktifan dan sama ada simptom SCD atau pemendapan A (ms< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected).="" there="" was="" no="" association="" between="" activation="" and="" post-scan="" recognition="">

Peranan penyederhanaan pendidikan terhadap pengaktifan dan gejala SCD

Kesan penyederhanaan pendidikan pada hubungan antara pengaktifan otak dan gejala SCD (m.s< 0.05,="" voxel-wise="" fdr-corrected)="" was="" found="" in="" the="" executive="" control="" network="" (ecn),="" salience="" network="" (sn),="" and="" subcortical="" regions="" (table="" 2,="" fig.="" 1="" left).="" for="" the="" ecn,="" we="" observed="" activations="" in="" right="" dlpfc="" extending="" to="" the="" inferior="" frontal="" gyrus="" (ifg)="" and="" the="" left="" inferior="" parietal="" lobule="" (ipl)="" extending="" to="" the="" angular="" gyrus.="" for="" the="" sn,="" we="" observed="" activations="" in="" the="" right="" insula="" and="" dorsal="" anterior="" cingulate="" cortex="" (dacc).="" subcortical="" regions="" included="" the="" midbrain,="" caudate/pallidum,="" thalamus,="" and="">

Rajah 1 (kanan) memaparkan perkaitan antara pengaktifan dan gejala SCD bagi setiap kumpulan pendidikan. Kumpulan pendidikan tertinggi (pasca kolej) mempunyai kecerunan tertinggi, kumpulan pendidikan terendah (sekolah menengah sahaja) mempunyai kecerunan paling negatif. Kesan penyederhanaan ini (simptom SCD mengikut pendidikan) kekal ketara (=0.25, p= 0.001) apabila mengawal pembolehubah kacau ganggu [dengan keputusan ujian omnibus yang sederhana signifikan: R2=0 .35, F(9,46)=1.99, p= 0.06]. Kesan penyederhanaan juga kekal ketara (=0.23, p= 0.009) dalam analisis sensitiviti (Jadual 4). Ia juga kekal penting selepas menghapuskan satu potensi outlier yang dikenal pasti oleh diagnostik regresi (Cook's D=0.066).

Persatuan antara pemendapan A dengan gejala SCD

Pemendapan dikaitkan secara positif dengan gejala SCD [r(57)=0.26, p= 0.05] tetapi tidak objektifingatan[r(55)=0.03, p= 0.85] (Tambahan Rajah 3) (hasil yang sama bagi setiap kumpulan kaedah pengambilan; Keputusan dalam Bahan Tambahan).

Faktor penjelasan untuk pengecaman selepas imbasan

Skor pengiktirafan selepas imbasan yang lebih rendah dikaitkan dengan gejala SCD yang lebih besar, umur yang lebih tua dan objektif yang lebih rendahingatanmarkah [R2=0.37, F(9,45)=2.93, p= 0.008, Jadual 5 (Atas)]. Skor memori objektif yang lebih rendah dikaitkan dengan skor pengiktirafan selepas imbasan yang lebih rendah [Jadual 5 (Bawah)]. Walau bagaimanapun, tiada pembolehubah peramal lain (simptom SCD, A pemendapan, pendidikan, umur, neurotikisme, jantina, jumlah hippocampus dan kaedah pengambilan) menunjukkan perkaitan yang ketara [R2=0.26, F(9,45) { {15}}.78, p= 0.09, Jadual 5 (Bawah)].

PERBINCANGAN

Kami memeriksa pengaktifan otak semasaingatanpengekodan dan kaitannya dengan gejala SCD dan A , serta peranan pendidikan, proksi untuk rizab kognitif. Dalam peserta dengan rizab yang lebih tinggi (pendidikan), gejala SCD yang lebih besar dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih besar dalam rangkaian kawalan eksekutif (ECN), rangkaian salience (SN), dan kawasan subkortikal; Walau bagaimanapun, dalam peserta yang mempunyai rizab rendah (pendidikan), gejala SCD yang lebih besar dikaitkan dengan pengaktifan yang lebih rendah di kawasan yang sama. A tidak dikaitkan dengan pengaktifan semasaingatanpengekodan. Sama seperti penemuan sebelumnya [3,5], pemendapan A yang lebih besar dikaitkan dengan gejala SCD yang lebih besar tetapi tidak dengan objektifingatan. Penemuan ini mencadangkan bahawa individu yang mempunyai rizab kognitif yang lebih tinggi boleh merekrut rangkaian saraf lanjutan dalam konteks tanda-tanda risiko AD yang muncul (iaitu, gejala SCD dan A ) [46]. Corak pengaktifan berbeza yang diperhatikan mencerminkan rizab kognitif juga menggambarkan heterogeniti SCD dari segi fungsi saraf, serta jenis risiko AD yang berbeza berdasarkan tahap rizab kognitif (iaitu, rizab tinggi-SCD ialah indeks ketepuan saraf. pampasan, rizab rendah—SCD ialah indeks sumber saraf yang semakin berkurangan).

Rizab kognitif dalam rangkaian saraf lanjutan

Kajian fMRI sebelumnya menggunakan iniingatan-tugas pengekodan telah memerhatikan penglibatan rangkaian lanjutan bersama-sama dengan hippocampus [21, 22]. Walaupun hippocampus memainkan peranan penting dalam pengekodan [20], kami menemui rangkaian saraf lanjutan yang boleh menyelaraskan aspek lain pemprosesan maklumat semasa pengekodan. ECN terlibat dalam perhatian, perencatan, dan peralihan [47]. SN secara selektif menghantar maklumat deria yang relevan secara subjektif ke kawasan kognitif peringkat tinggi [48], memudahkan fungsi eksekutif yang fleksibel. Mengenai kawasan subkortikal, talamus mungkin tergolong dalam sistem ingatan lanjutan dengan menghubungkan korteks hadapan dan hippocampus [49] manakala ganglia basal (cth, caudate) adalah struktur teras untuk pembelajaran ganjaran [50]. Gabungan kawasan ini boleh membentuk rangkaian pemantauan konflik dengan mengintegrasikan maklumat deria masuk dan menyediakan kawalan maklum balas berdasarkan hasil untuk menghasilkan tingkah laku terarah matlamat penyesuaian yang berjaya [51]. Dalam SCD, pengalaman subjektif penurunan kognitif dalam aktiviti kognitif harian mungkin mencerminkan beban kognitif yang lebih tinggi untuk melaraskan ramalan secara berterusan untuk kesilapan (iaitu konflik) antara ramalan dan hasil seseorang [52]. Akhir sekali, penemuan rizab kognitif kami dikaitkan secara khusus denganingatanfungsi pengekodan dan bukannya menunjukkan rangkaian saraf umum mendasari daya tahan

terhadap patologi penuaan. Walaupun pendekatan kami disasarkan untuk mengenal pasti substrat saraf rizab kognitif yang dikaitkan dengan gejala AD teras (iaitu,ingatan), kajian masa depan harus mengembangkan penyiasatan substrat saraf untuk rizab kognitif bukan sahaja dalam isyarat fMRI berasaskan tugas dengan tugas kognitif lain tetapi juga dalam aktiviti saraf intrinsik (iaitu, langkah-langkah MRI umum / bebas) dalam SCD.

Peranan penyederhanaan pendidikan dan kemungkinan pampasan saraf

Kami menyiasat korelasi saraf simptom SCD, memfokuskan pada teori rizab kognitif untuk memahami perbezaan individu. Pengaktifan yang lebih besar diperhatikan di kalangan peserta yang mempunyai gejala SCD yang lebih besar dan pendidikan tinggi (Rajah 1). Ini meningkatkan pengambilan saraf semasaingatanpengekodan mungkin mencadangkan proses pampasan sebagai tindak balas kepada perubahan patologi otak yang muncul [7, 9], ditunjukkan sebagai gejala SCD yang berkorelasi positif dengan pemendapan A dalam kajian ini. Mungkin pendidikan rendah (rizab kognitif yang lebih rendah) dikaitkan dengan kapasiti yang lebih rendah untuk melancarkan tindak balas pampasan. Rizab kognitif yang lebih besar telah dilaporkan dikaitkan dengan kemerosotan kognitif yang lebih perlahan di kalangan A positif orang dewasa yang lebih tua dengan fungsi kognitif normal dan MCI tetapi penurunan yang lebih cepat dengan AD [46]. Kajian ini mungkin memberikan bukti proses pampasan awal di kalangan individu normal kognitif dengan risiko AD yang tinggi (iaitu, simptom SCD tinggi yang mungkin sebahagiannya mencerminkan tahap pemendapan A).

Kajian SCD sebelumnya [7, 9] menggambarkan peningkatan pengaktifan sebagai "pampasan" saraf kerana prestasi itu dikaitkan secara positif dengan pengaktifan otak, menunjukkan bahawa pengaktifan yang lebih besar memudahkan prestasi tugas memori. Kajian kami tidak menemui kaitan antara prestasi tugas dan pengaktifan. Walau bagaimanapun, disebabkan sifat keratan rentas kajian ini (termasuk kajian ini), tidak jelas sama ada individu yang mempunyai gejala SCD yang lebih besar akan mempunyai prestasi yang lebih baik atau pengaktifan garis dasar yang lebih tinggi sebelum permulaan gejala SCD. Oleh itu, kita tidak dapat membezakan sama ada pengaktifan yang lebih besar mewakili pampasan saraf, pengaktifan berlebihan terganggu yang dikenali sebagai dedifferentiation [53] atau kerosakan neuron excitotoxic [54]. Walau bagaimanapun, kajian kami adalah yang pertama untuk pengetahuan kami untuk melaporkan

hubungan tidak langsung antara pengaktifan otak dan SCD.

Seperti yang dinyatakan di atas, prestasi tugas (iaitu, indeks pengekodan yang berjaya) tidak dikaitkan dengan pengaktifan otak. Dalam sampel peserta normal kognitif kami, peserta yang lebih tua menunjukkan prestasi yang lebih teruk. Menariknya, peserta yang mengalami simptom SCD yang lebih besar juga menunjukkan prestasi yang lebih teruk, konsisten dengan nama muka bersekutuingatandefisit dalam SCD dilaporkan sebelum ini [55]. Keputusan ini menunjukkan bahawa tugas ini boleh berfungsi sebagai ukuran objektif sensitif yang berguna untuk penurunan memori halus.

Akhir sekali, pemendapan tidak dikaitkan dengan pengaktifan otak semasaingatanpengekodan. Pengaktifan saraf yang telah diubah sebelum ini semasa tugas ingatan dalam SCD dicadangkan sebagai tindak balas kepada terkumpul patologi AD walaupun sebarang faktor patologi AD termasuk A tidak diukur dalam kajian ini [8, 9]. Pada orang dewasa yang lebih tua secara kognitif normal, hiperaktivasi temporal medial semasa tugas pengekodan memori nama muka dikaitkan dengan pemendapan A yang lebih besar [21, 56, 57]. Ini termasuk laporan kami sebelum ini dengan beberapa peserta yang bertindih [21]. Perbezaan yang ketara antara ini

kajian terdahulu dan yang sekarang adalah pendekatan analisis voxel-bijak seluruh otak untuk menguji kesan pemendapan. Penemuan yang tidak konsisten mungkin mencadangkan bahawa pemendapan mungkin tidak memainkan peranan yang teguh sebagai biomarker dengan kesan fungsi langsung; sebagai alternatif, faktor penting dan tidak terukur lain boleh menyederhanakan hubungan antara pemendapan A dan fungsi saraf semasaingatanpengekodan. Ia juga penting untuk diperhatikan bahawa tiada kaitan antara pemendapan A dan pengaktifan otak dalam kajian ini boleh diambil kira oleh kebolehubahan yang rendah dalam global A di kalangan peserta kami. Kajian masa depan dan kajian yang lebih besar harus menyiasat 3-kesan interaksi cara antara pemendapan A, gejala SCD dan penanda rizab kognitif (cth, pendidikan) untuk lebih memahami rizab kognitif sebagai penyederhana persatuan tingkah laku biomarker. Seperti yang dilaporkan sebelum ini, kami melihat hubungan positif antara pemendapan A dan gejala SCD [3, 5]. Pemendapan meramalkan perkembangan klinikal dalam individu normal secara kognitif [58], begitu juga dengan peningkatan gejala SCD [59]. Gejala SCD berkemungkinan mewakili tahap dan corak risiko AD yang berbeza dari segi proses saraf yang mendasari merentas individu, bergantung kepada rizab kognitif dan faktor penyederhana yang lain [60].

Had

Dalam kajian ini, pendidikan adalah satu-satunya indeks rizab kognitif, yang mungkin mengehadkan kebolehgeneralisasian keputusan kami. Pendidikan biasanya digunakan sebagai proksi untuk rizab kognitif [61, 62]; walau bagaimanapun, anggaran lain bagi rizab kognitif (cth, celik huruf [63], aktiviti riadah yang melibatkan kognitif [10]) perlu disiasat. Tambahan pula, kebanyakan peserta dalam kumpulan pendidikan 'rendah' ​​kami adalah lepasan sekolah menengah. Oleh itu, keputusan kami harus disahkan dengan sampel yang lebih besar dengan julat tahap pendidikan yang lebih luas dan ukuran rizab kognitif yang lain.

Menggabungkan peserta daripada dua kaedah pengambilan (ingatantetapan kajian klinik dan komuniti) mengabaikan sebarang perbezaan kualitatif dalam makna dan kepentingan gejala SCD antara kedua-dua sampel [6, 64]. Memandangkan saiz sampel semasa kami, kuasa adalah terhad kepada

menguji interaksi antara pendidikan dan gejala SCD secara berasingan untuk setiap kaedah pengambilan. Kajian masa depan harus menangani faktor yang mendasari tingkah laku mencari bantuan perubatan sebagai indeks risiko AD [24, 65].

cistanche amazon

KESIMPULAN

Kajian semasa menyiasat korelasi saraf simptom SCD dan kesan pemendapan A padaingatanpengekodan, memerhatikan bahawa pengaktifan otak tidak bergantung pada gejala SCD mahupun A secara langsung. Sebaliknya, tahap pendidikan menyederhanakan hubungan antara pengaktifan otak dan gejala SCD. Individu yang mempunyai pendidikan tinggi dan gejala SCD yang lebih besar menunjukkan pengaktifan yang lebih besar, manakala mereka yang mempunyai pendidikan rendah dan gejala SCD yang lebih besar menunjukkan pengaktifan yang lebih rendah. Gejala SCD yang lebih besar mungkin mencerminkan ketepuan pampasan saraf pada individu yang mempunyai rizab kognitif yang lebih besar, sementara ia mungkin mencerminkan sumber saraf yang semakin berkurangan pada individu yang mempunyai rizab kognitif yang lebih rendah.

Bahan Tambahan

Rujuk versi Web di PubMed Central untuk bahan tambahan.

PENGHARGAAN

Kajian ini disokong oleh geran T32 MH019986, T32 AG021885, P50 AG005133, P01 AG025204, dan R37 AG025516 daripada Institut Kesihatan Negara.

GE Healthcare memegang perjanjian lesen dengan Universiti Pittsburgh dan mungkin berpotensi mendapat manfaat daripada hasil kajian ini. Memandangkan Dr. Klunk dan Mathis ialah pencipta bersama PiB, mereka mempunyai kepentingan kewangan dalam perjanjian lesen ini. GE Healthcare tidak memberikan sokongan geran untuk kajian ini atau mengenakan bayaran untuk penggunaan PiB kami.