NAFLD Berkaitan Umur: Penggunaan Probiotik Sebagai Intervensi Terapeutik Menyokong Bahagian 1

Abstrak: Penuaan manusia, proses semula jadi yang dicirikan oleh perubahan struktur dan fisiologi, membawa kepada perubahan mekanisme homeostatik, penurunan fungsi biologi, dan seterusnya, organisma menjadi terdedah kepada tekanan atau kerosakan luaran. Penduduk warga emas terdedah kepada penyakit akibat kemerosotan sistem fisiologi dan biologi. Dengan penuaan, pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) meningkat, dan ini menyebabkan kerosakan lipid, protein, dan DNA, yang membawa kepada disfungsi selular dan proses selular yang diubah. Sesungguhnya, tekanan oksidatif memainkan peranan penting dalam patogenesis beberapa gangguan kronik, termasuk penyakit hepatik, seperti penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD). NAFLD, gangguan hati yang paling biasa di dunia Barat, dicirikan oleh pengumpulan lipid intrahepatik; adalah sangat lazim dalam populasi yang semakin tua; dan berkait rapat dengan obesiti, rintangan insulin, hipertensi, dan dislipidemia. Antara faktor risiko yang terlibat dalam patogenesis NAFLD, mikrobiota usus disbiotik memainkan peranan penting, yang membawa kepada keradangan kronik gred rendah, tekanan oksidatif, dan pengeluaran pelbagai metabolit toksik. Mikrobiota usus ialah ekosistem dinamik mikrob yang terlibat dalam penyelenggaraan homeostasis fisiologi; perubahan komposisi dan fungsinya, semasa penuaan, terlibat dalam penyakit hati yang berbeza. Oleh itu, pemulihan mikrobiota usus mungkin merupakan pendekatan pelengkap untuk merawat NAFLD. Pentadbiran probiotik, yang boleh melegakan tekanan oksidatif dan menimbulkan beberapa sifat anti-penuaan, boleh menjadi strategi untuk mengubah suai komposisi dan memulihkan mikrobiota usus yang sihat. Sesungguhnya, probiotik boleh mewakili suplemen yang sah untuk mencegah dan/atau membantu merawat beberapa penyakit, seperti NAFLD, dengan itu menambah baik campur tangan farmakologi yang sedia ada. Lebih-lebih lagi, dalam penuaan, campur tangan prebiotik dan pemindahan mikrobiota tahi, serta probiotik, akan menyediakan pendekatan terapeutik baru. Walau bagaimanapun, penyelidikan yang berkaitan adalah terhad, dan beberapa kerja penyelidikan saintifik perlu dilakukan segera untuk mengesahkan keberkesanannya.

Glikosida cistanche juga boleh meningkatkan aktiviti SOD dalam tisu jantung dan hati, dan dengan ketara mengurangkan kandungan lipofuscin dan MDA dalam setiap tisu, dengan berkesan menghilangkan pelbagai radikal oksigen reaktif (OH-, H₂O₂, dll.) dan melindungi daripada kerosakan DNA yang disebabkan oleh OH-radikal. Glikosida phenylethanoid cistanche mempunyai keupayaan penghapusan radikal bebas yang kuat, keupayaan pengurangan yang lebih tinggi daripada vitamin C, meningkatkan aktiviti SOD dalam penggantungan sperma, mengurangkan kandungan MDA, dan mempunyai kesan perlindungan tertentu pada fungsi membran sperma. Polisakarida cistanche boleh meningkatkan aktiviti SOD dan GSH-Px dalam eritrosit dan tisu paru-paru tikus senescent eksperimen yang disebabkan oleh D-galaktosa, serta mengurangkan kandungan MDA dan kolagen dalam paru-paru dan plasma, dan meningkatkan kandungan elastin, mempunyai kesan penghapusan yang baik pada DPPH, memanjangkan masa hipoksia pada tikus senescent, meningkatkan aktiviti SOD dalam serum, dan melambatkan degenerasi fisiologi paru-paru dalam tikus senescent secara eksperimen Dengan degenerasi morfologi selular, eksperimen telah menunjukkan bahawa Cistanche mempunyai keupayaan antioksidan yang baik. dan berpotensi menjadi ubat untuk mencegah dan merawat penyakit penuaan kulit. Pada masa yang sama, echinacoside dalam Cistanche mempunyai keupayaan yang ketara untuk menghilangkan radikal bebas DPPH dan boleh menghilangkan spesies oksigen reaktif, menghalang degradasi kolagen yang disebabkan oleh radikal bebas, dan juga mempunyai kesan pembaikan yang baik pada kerosakan anion radikal bebas timin.

Klik pada Suplemen Akar Cistanche Anti-penuaan

【Untuk maklumat lanjut: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】

1. Pengenalan

Mikrobiota usus (GM) yang dipanggil terdiri daripada pelbagai populasi mikroorganisma (bakteria, archaea, kulat, dan virus) yang tinggal di saluran gastrousus mamalia. Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, minat yang ketara dalam mikrobiota usus telah merebak, kerana ia dianggap sebagai salah satu faktor utama yang menyumbang kepada penyelenggaraan homeostasis usus fisiologi, perlindungan terhadap patogen, dan modulasi sistem imun. Semua fungsi penting ini menjadikan GM sebagai sistem asas yang mampu mengawal kesihatan tuan rumah [1,2]. Banyak jenis penyelidikan mengenai komposisi GM, yang dijalankan pada haiwan dan manusia, telah menyerlahkan penglibatannya dalam permulaan dan perkembangan beberapa gangguan, termasuk neurodegenerative; kardiovaskular; gastrousus; dan penyakit metabolik, seperti obesiti, diabetes jenis 2, dan penyakit hati berlemak bukan alkohol (NAFLD) [3].

Kemerosotan progresif tisu, dengan perubahan struktur dan fungsi organ, dan kehilangan homeostasis, menjadikan orang tua lebih terdedah kepada penyakit [4-6]. Semasa penuaan, secara meluas dilaporkan bahawa peningkatan ketidakseimbangan antara pengeluaran spesies oksigen reaktif (ROS) dan ekspresi enzim antioksidan membawa kepada permulaan tekanan oksidatif (OS), dengan akibat kerosakan kepada protein, DNA, dan organel selular [7]. Khususnya, dalam usus, OS, bersama-sama dengan gaya hidup yang tidak aktif, perubahan dalam diet, dan pentadbiran dadah, menyebabkan disbiosis GM, yang menyumbang kepada peningkatan kebolehtelapan usus, mengakibatkan pembebasan bakteria, endotoksin, dan pro-oksida ke dalam. peredaran sistemik. Akhirnya, semua faktor ini menyumbang kepada perkembangan penyakit hepatik, seperti NAFLD [8]. Pada masa ini, NAFLD dianggap sebagai penyakit hati kronik yang paling biasa di dunia Barat dan ia dicirikan oleh pengumpulan lemak intrahepatik yang berlebihan dan sangat dikaitkan dengan obesiti, hipertensi, dan rintangan insulin [9]. Patogenesis NAFLD tidak difahami sepenuhnya, tetapi hipotesis yang paling diiktiraf adalah interaksi antara faktor persekitaran (seperti diet hiperkalori), perubahan GM, gaya hidup yang tidak aktif, dan kecenderungan genetik [10]. Dari masa ke masa, NAFLD boleh menjadi steatohepatitis bukan alkohol (NASH), dan akhirnya berkembang menjadi fibrosis, sirosis, dan karsinoma hepatoselular [11]. Untuk menyekat perkembangan NAFLD, sekali gus meningkatkan kesihatan warga tua, pencegahan penyakit itu adalah penting. Penggunaan probiotik, yang merupakan mikroorganisma hidup dengan banyak manfaat kesihatan, boleh menjadi strategi yang sah, berkat keupayaan mereka untuk memulihkan GM dan melegakan tekanan oksidatif [12].

Kajian ini bertujuan untuk menggariskan kemungkinan faktor yang menyebabkan disbiosis GM dan gangguan kebolehtelapan usus pada orang tua, memfokuskan terutamanya pada OS, dengan perhatian khusus kepada perkaitan antara GM yang diubah dan perkembangan NAFLD. Kami juga membincangkan tandatangan GM yang berkaitan dengan NAFLD dan penggunaan probiotik sebagai strategi terapeutik yang berpotensi untuk memulihkan GM kepada keadaan sihat dan mengatasi perkembangan NAFLD.

2. Penyakit Hati Berlemak Bukan Alkohol dan Steatohepatitis Bukan Alkohol

Penyakit hati berlemak bukan alkohol ialah istilah umum termasuk steatosis mudah atau hati berlemak bukan alkohol (NAFL) dan perkembangannya menjadi steatohepatitis bukan alkohol. NAFLD adalah manifestasi hepatik "sindrom metabolik", yang juga terdiri daripada dislipidemia, hipertensi, rintangan insulin, dan diabetes [13,14]. Baru-baru ini, istilah NAFDL telah dicadangkan untuk digantikan dengan definisi yang lebih generik bagi penyakit hati berlemak berkaitan metabolik (MAFLD), walaupun, secara amnya, tatanama tradisional masih disukai oleh majoriti pakar, terutamanya kerana banyak ujian klinikal. kini secara khusus menyasarkan NASH [15]. Kira-kira satu perempat daripada populasi dunia mengalami NAFLD [16], dengan kadar melebihi 43 peratus pada pesakit dengan sindrom metabolik [17]. Kemajuan ke NASH telah diperhatikan pada kira-kira 10 peratus pesakit yang menghidap NAFLD, dan lebih kerap pada pesakit yang menghidap diabetes (37.7 peratus), yang juga menunjukkan kadar prevalens tertinggi NAFL (55.5 peratus ) [18]. Dalam NASH, pemendapan lemak hepatik disertai dengan peningkatan pengoksidaan asid lemak bebas dan disfungsi mitokondria, yang membawa kepada keadaan keradangan kronik, yang seterusnya boleh membawa kepada risiko tinggi fibrosis, sirosis, dan perkembangan karsinoma hepatoselular [11,19] . Secara tradisinya, dua "hits" utama dipercayai terlibat dalam patogenesis NAFLD, iaitu pengumpulan lemak intrahepatik pertama yang dicetuskan oleh gaya hidup yang tidak aktif, tabiat pemakanan yang buruk, dan rintangan insulin [20], dan yang kedua adalah pengeluaran berlebihan yang disebabkan oleh lipid. ROS [21]. Hipotesis dua hit, secara konsensus, kini dianggap terlalu mudah dan sebaliknya "hipotesis berbilang hit" telah dicadangkan [11]. Hipotesis berbilang-hit telah digambarkan sebagai "tindak balas bersepadu" organisma kepada gabungan pemakanan hiperkalori dan gaya hidup yang tidak aktif dalam hos yang terdedah secara genetik, yang membawa kepada sindrom metabolik dan obesiti [22]. Peristiwa ini disertai oleh rintangan insulin dalam otot sebagai tindak balas kepada peningkatan tahap asid lemak bebas yang beredar, yang membawa kepada peningkatan dalam hepatic de novo lipogenesis (DNL) dan ketidakseimbangan dalam lipolisis tisu adiposa, mengakibatkan tahap yang lebih tinggi bagi asid lemak yang beredar. dihantar ke hati [22]. Rintangan insulin juga menyumbang kepada pembebasan adipokin dan sitokin radang daripada tisu adiposa [23]. Penuaan menjejaskan proses de novo lipogenesis (DNL) kebanyakannya melalui perubahan dalam mediator sistemik seperti insulin dan leptin; sebenarnya, penuaan adalah keadaan tahan insulin dan leptin [24]. Banyak faktor menyumbang kepada rintangan insulin dalam penuaan, termasuk peningkatan adipositi badan dan lemak visceral, peningkatan keradangan tisu adiposa, peningkatan dalam sitokin yang beredar, gaya hidup yang tidak aktif, dan perubahan dalam hormon pertumbuhan/faktor pertumbuhan seperti insulin I ( paksi GH-IGF) [25]. Rintangan insulin telah ditunjukkan untuk mendorong peningkatan peratusan sumbangan DNL kepada pengumpulan lipid hepatik [26]. Faktor transkripsi sterol regulatori element-binding protein (SREBP)-1c dan carbohydrate-responsive element-binding protein (ChREBP)-1, masing-masing didorong oleh insulin dan glukosa, memainkan peranan penting dalam merangsang DNL dalam hepatosit melalui peningkatan dalam transkripsi enzim DNL yang mengehadkan kadar seperti sintase asid lemak (FAS), stearoyl-CoA desaturase-1 (SCD1), dan asil koA karboksilase (ACC) [27]. Begitu juga dengan rintangan insulin, dalam penuaan juga tahap leptin serum meningkat, bersama-sama dengan kekurangan kesan paradoks disebabkan oleh pelbagai sebab, termasuk penyahpekaan reseptor, mutasi dalam gen yang mengekod leptin dan reseptornya serta protein yang terlibat dalam pengawalan kendiri leptin sintesis, dan perubahan dalam kebolehtelapan penghalang darah-otak [28,29]. Leptin berfungsi sebagai "isyarat kenyang", bertindak terutamanya pada tahap hipotalamus untuk mengurangkan selera makan; jadi, pengurangan tahap leptin atau rintangan leptin mengakibatkan pengambilan makanan yang lebih tinggi [30]. Sebagai tambahan kepada peranan utamanya, leptin mungkin mempunyai tindakan langsung pada DNL; reseptor untuk leptin juga telah ditemui dalam tisu periferal termasuk hati [31], jadi perubahan dalam isyarat leptin juga boleh mengakibatkan modulasi positif enzim DNL secara langsung [24]. Di dalam hati, pengumpulan lemak yang berlebihan membawa kepada lipotoksisiti, keadaan yang menggalakkan tekanan oksidatif dan menjejaskan fungsi fisiologi mitokondria dan retikulum endoplasma [32]. Secara keseluruhannya, proses ini membawa kepada keradangan kronik hepatik yang disertai dengan kematian sel, pengaktifan sel stellate hepatik (HSC), dan fibrosis. Walau bagaimanapun, andaian asal bahawa steatosis sentiasa mendahului keradangan tidak selalu betul; sebenarnya, NASH juga boleh menjadi kecederaan hepatik awal: ia adalah masa dan gabungan penghinaan yang menentukan sama ada steatosis atau NASH akan berlaku dahulu [33]. Baru-baru ini, defisit lipophagy telah dikenal pasti sebagai penyumbang lanjut kepada pengumpulan berlebihan lipid dalam patogenesis NAFLD [34]. Lipophagy ialah proses langkah yang sangat terkawal yang terdiri daripada (1) penyerapan protein-mediated titisan lipid dalam vesikel sitosolik dan pembentukan fagosom; (2) pengangkutan fagosom kepada lisosom dan pembentukan autophagolysosome; dan (3) degradasi lipid oleh lipase lisosom [35]. Banyak protein terlibat dalam proses ini. Penyesuai kargo p62 adalah penting kerana ia menghubungkan kargo lipid dengan autofagosom; tahap P62 yang tinggi biasanya merupakan penanda penurunan autophagy. LC3-II, protein yang menyasarkan membran autofagosom yang memanjang, didegradasi oleh protease lisosom; oleh itu, peningkatan dalam LC3-II menunjukkan perolehan terjejasnya [36]. Kedua-dua protein P62 dan LC3-II didapati terkumpul dalam tikus jantan C57BL/6J yang diberi diet tinggi lemak dan sel Huh7 terkultur tinggi lemak/tinggi glukosa [35]. Di samping itu, dalam pesakit NAFLD, lisosom yang dimuatkan dengan titisan lipid dan kelompok P62/sequestosome (SQSTM) 1 masing-masing dikaitkan dengan skor aktiviti NAFLD (NAS) dan peringkat fibrosis, serta tahap ekspresi gen lisosom dan gen berkaitan autophagy, menunjukkan bahawa autophagy terjejas dikaitkan dengan ciri penyakit lanjutan [35].

3. Mikrobiota Usus dan Tekanan Oksidatif

Mikrobiota manusia terdiri daripada pelbagai jenis mikroorganisma yang tinggal di bahagian tubuh yang berlainan, termasuk kulit dan saluran gastrousus, genitourinari, dan pernafasan [37]. Sebagai tambahan kepada daerah badan ini, uretra dan kelenjar susu mempunyai mikrob mereka [38]. GM ialah ekosistem yang kompleks dan dinamik bertrilion mikroorganisma komensal, termasuk komuniti bakteria yang berbeza dan beberapa ahli archaea, kulat, dan virus, yang hidup dalam saluran gastrousus dan menimbulkan hubungan bersama dengan perumah [39,40]. ]. Penjajahan saluran gastrousus oleh bakteria bermula dalam rahim, melalui plasenta dan cecair amniotik ibu [41], manakala selepas kelahiran, cara penghantaran (semula jadi atau cesarean), penyusuan (penyusuan atau buatan), pengambilan antibiotik atau probiotik semasa hari-hari awal kehidupan, genetik, dan faktor persekitaran mempengaruhi komposisi GM [39,42]. Bifidobacterium terutamanya mendominasi profil mikrobiota bayi, yang boleh terus berubah selama 3 tahun pertama kehidupan [43] mengikut pelbagai faktor, seperti pemakanan, pengedaran geografi [44], latar belakang genetik, dan rangsangan imunologi [45] . Selepas umur 3 tahun, GM memperoleh corak dewasa yang lebih kompleks yang agak stabil sepanjang masa dewasa [37]. Iaitu, GM orang dewasa yang sihat terdiri daripada bakteria anaerobik, yang kebanyakannya (lebih daripada 90 peratus ) tergolong dalam filum Bacteroidetes (Bacteroides, Prevotella, dan Porphyromonas) dan Firmicutes (Clostridia), diikuti dengan peratusan kecil (1– 8 peratus ) daripada Actinobacteria (Bifidobacterium), Proteobacteria, dan Verrucomicrobia [46,47]. GM diperlukan untuk kesihatan manusia; sesungguhnya, ia boleh memodulasi tindak balas imun semula jadi dan adaptif, mengawal pertumbuhan selular, dan memelihara fungsi penghalang epitelium [48]. Tambahan pula, GM juga terlibat dalam metabolisme glukosa dan lipid, keseimbangan tenaga, detoksifikasi, sintesis vitamin K, dan pengeluaran asid lemak rantai pendek (SCFA; asetat, propionat, dan butirat) [45,47].

Secara keseluruhannya, berdasarkan komposisinya, GM digambarkan sebagai organ yang mempunyai tahap kebolehubahan dan heterogen yang tinggi, mampu berubah dan menyesuaikan diri dengan keperluan tubuh manusia perumah [37]. Akibatnya, GM setiap orang mempunyai komposisi unik yang berbeza daripada yang lain [49]. Namun begitu, komposisi GM berubah secara drastik apabila usia meningkat disebabkan pelbagai faktor, termasuk gaya hidup, tabiat pemakanan, tekanan, penggunaan antibiotik dan ubat-ubatan, dan rangsangan persekitaran [39,50] (Rajah 1). Peristiwa ini mengakibatkan kerosakan dan kehilangan homeostasis usus [51], dan oleh itu, pada orang tua, GM memperoleh ciri khusus seperti bakteria berfaedah yang lebih sedikit, perubahan dalam spesies usus dominan (pengurangan Firmicutes dan peningkatan bakteria aerobik fakultatif), dan percambahan pembiakan patobion (streptococci, staphylococci, enterobacteria, dan enterococci), yang bertanggungjawab untuk permulaan dalam usus keadaan keradangan dalam usus [37,52,53]. Selanjutnya, mikrobiota disbiotik tidak lagi dapat melaksanakan fungsi utamanya yang bermanfaat, sekali gus membawa kepada penghasilan metabolit toksik dan keradangan, yang seterusnya menyebabkan perkembangan pelbagai penyakit metabolik, seperti hiperkolesterolemia, diabetes, obesiti, NAFLD. , dan perkembangannya menjadi NASH [54,55].

Oleh kerana orang tua mengalami kesukaran dalam bengkak dan mengunyah, berkaitan dengan penurunan motilitas pencernaan [56], pemakanan memainkan peranan penting dalam mengubah fail pro GM [57]. Diet yang kekurangan serat dan protein, contohnya, serta kekurangan vitamin D dan kalsium, boleh mengubah komposisi GM, [58,59]. Selain itu, penggunaan protein berasaskan tumbuhan, protein berasaskan haiwan, inulin, minyak zaitun dan omega-3 asid lemak tak tepu (PUFA) juga boleh memodulasi GM [60]. Selain diet, disbiosis GM juga boleh disebabkan oleh tekanan oksidatif dan rawatan dengan ubat yang bertujuan untuk menyasarkan sel manusia dan bukannya mikroorganisma, seperti antidiabetik (metformin), perencat pam proton (PPI), ubat anti-radang bukan steroid (NSAID), dan antipsikotik atipikal (AAPs) [61,62].

Pengumpulan ROS yang dihasilkan oleh proses metabolik dan pernafasan selular diiktiraf sebagai salah satu punca yang menggalakkan penuaan [63]. Iaitu, ROS dan spesies nitrogen reaktif (RNS) adalah penting untuk percambahan dan pembezaan selular, pembebasan sitokin, metabolisme, dan tindak balas imun. Mereka secara semula jadi dihasilkan oleh sel-sel organisma pada tahap yang rendah [7]. Di bawah keadaan fisiologi, organisma mempunyai beberapa mekanisme pertahanan antioksida, termasuk enzim (katalase, glutathione peroksidase, dan superoksida dismutase) dan antioksidan (seperti vitamin C, vitamin E, asid urik, karotenoid dan flavonoid), yang boleh melindunginya daripada pengoksidaan. spesies; sebaliknya, apabila orang semakin tua, terdapat ketidakseimbangan selular antara pertahanan ini dan penjanaan ROS, yang memihak kepada oksidan, mengakibatkan OS [7,64]. OS menyebabkan kerosakan molekul dan selular, terutamanya kepada protein, lipid, DNA, dan organel [7,65], sekali gus menyumbang kepada percambahan tidak terkawal, keradangan, dan kematian sel melalui apoptosis [66].

Semasa penuaan, perubahan makromolekul selular, serta disfungsi pada tahap mitokondria, yang mewakili sumber tenaga utama, dan pengeluaran selanjutnya ROS, akhirnya membawa kepada permulaan gangguan berkaitan usia [64].

Khususnya, pada peringkat usus, pendedahan berterusan mukosa kepada oksidan yang diperoleh daripada diet dan bakteria mengakibatkan pengeluaran ROS yang berlebihan dan akibat daripada tekanan oksidatif [66]. OS boleh mengganggu persimpangan ketat epitelium kolon, seterusnya meningkatkan kebolehtelapan mukosa usus, sekali gus membawa kepada fenomena yang dikenali sebagai sindrom "usus bocor". Keadaan ini dicirikan oleh pemindahan pro-oksidan dan antigen, seperti lipopolisakarida (LPS), bakteria, dan endotoksinnya ke dalam peredaran sistemik, di mana ia mencapai pelbagai organ sasaran [40,46], mengakibatkan beberapa keadaan patologi, termasuk gangguan metabolik dan penyakit berjangkit dan sistemik (seperti jantung, neurodegeneratif, dan neoplastik) [40,67].

Seperti yang dinyatakan sebelum ini, manakala komposisi GM nampaknya dikaitkan secara langsung dengan pengeluaran ROS dalam usus [68], pengarang lain [60], sebaliknya mendedahkan bahawa kelimpahan dan komposisi GM boleh mempengaruhi pengeluaran usus ROS. Pengambilan bakteria probiotik dan nutrien antioksidan yang mampu mengubah GM boleh menurunkan pengeluaran ROS dengan menghalang enzim pro-oksidan dan merangsang enzim antioksidan dan laluan yang berkaitan [60]. Tambahan pula, GM sendiri boleh menghasilkan molekul antioksidan (glutathione, butyrate, dan folate) mampu melindungi usus daripada toksin dan ROS [69].

Akhirnya, memandangkan ketidakseimbangan antara penjanaan spesies oksigen dan pertahanan antioksidan menyebabkan kerosakan usus, jumlah ROS dan RNS yang berlebihan membawa kepada tekanan oksidatif selular yang tinggi, menyumbang kepada disbiosis GM, yang memihak kepada beberapa keadaan gastrousus, seperti keradangan dan gangguan metabolik, seperti NAFLD [60]. Perubahan mikrobiota usus adalah faktor penting yang menyumbang kepada patogenesis NAFLD dan perkembangannya menjadi NASH [54]. Khususnya, disbiosis dan tekanan oksidatif membawa kepada disregulasi kebolehtelapan usus, mengakibatkan pembebasan endotoksin, dan metabolit mikrobiota, yang diperoleh daripada penapaian sakarolitik dan proteolitik, pada tahap hati, dengan peningkatan akibat pengumpulan lemak hepatik. dan keradangan [8], tanda-tanda tipikal penyakit ini. Dari masa ke masa, jika keadaan ini berterusan, NAFLD berkembang menjadi NASH, bentuk yang lebih teruk, dicirikan oleh kecederaan hepatoselular, keradangan kronik, dan fibrosis [70] (Rajah 2).

4. Mikrobiota usus dan Pembangunan NAFLD dalam Model Haiwan

Dalam dekad yang lalu, eksperimen pemindahan najis pada tikus telah memberikan bukti yang semakin meningkat tentang peranan kausal antara perubahan GM dan pembangunan NAFLD / NASH [71,72]. GM telah dikaji dalam pelbagai model haiwan NAFLD, dan perubahannya didapati dikaitkan dengan genesis dan perkembangan NAFLD. Tikus dewasa bebas kuman yang diberi makan dengan diet biasa, apabila terdedah kepada mikrobiota yang dituai daripada haiwan yang dipelihara secara konvensional, menunjukkan peningkatan 60 peratus dalam kandungan lemak badan dan peningkatan rintangan insulin, mungkin disebabkan oleh peningkatan dalam penyerapan monosakarida daripada lumen usus, mengakibatkan induksi lipogenesis de novo hepatik [73]. Begitu juga, tikus bebas kuman jenis liar yang diberi makan dengan diet gaya Barat, tinggi lemak, kaya gula, kurang terdedah kepada steatosis jika dibandingkan dengan haiwan yang dibesarkan dalam keadaan konvensional [74,75]. Sebaliknya, steatosis berkembang secara kerap dalam tikus kalah mati (KO) bebas kuman yang tidak mempunyai faktor adiposa yang disebabkan oleh puasa (FIAF), perencat lipoprotein lipase yang beredar yang biasanya ditindas oleh GM, menunjukkan bahawa FIAF adalah pengantara penyimpanan tenaga terkawal mikrob [74]. ]. Menyedari peranan GM dalam pembangunan NAFLD juga membayangkan konsep bahawa NAFLD berpotensi sebagai proses yang boleh dipindahkan [76]. Tikus bebas kuman yang dijajah dengan kandungan cecal yang dikumpul daripada penderma sama ada responden atau bukan responden kepada diet tinggi lemak mengalami gejala yang setanding dengan penderma masing-masing apabila diberi makan dengan diet yang sama. Dalam erti kata lain, tikus bebas kuman yang menerima mikrobiota usus daripada tikus responder membangunkan makrosteatosis dan hiperglikemia; secara berbeza, tikus yang menerima mikrobiota usus daripada tikus yang tidak bertindak balas tidak membangunkan NAFLD apabila diberi makan dengan diet tinggi lemak [77]. Kesan yang sama dilihat pada tikus yang dijajah dengan GM manusia daripada individu yang sihat atau pesakit NAFLD: tikus yang diberi makan dengan diet tinggi lemak mengembangkan gejala NAFLD yang lebih teruk apabila menerima mikrobiota daripada pesakit NAFLD dan sebaliknya [78]. Dalam kerja yang lebih baru, quercetin telah diberikan kepada tikus penderma yang diberi makan dengan diet tinggi lemak untuk memodulasi komposisi mikrobiota; pemindahan mikrobiota daripada penderma yang dirawat kuersetin dalam tikus bebas kuman menghasilkan fenotip perlindungan terhadap NAFLD yang disebabkan oleh diet [79]. Selanjutnya, pada tikus yang diberi makan dengan diet Barat, kemerosotan gejala NASH dikaitkan dengan kekurangan reseptor kemokin G yang digabungkan dengan protein CX3CR1; pengurangan GM menggunakan antibiotik spektrum luas juga didapati melindungi tikus daripada NASH yang disebabkan oleh diet, sama seperti yang ditunjukkan dalam tikus bebas kuman [80].

Diet kekurangan methionine-choline (MCD) adalah satu lagi model haiwan NAFLD yang mantap. Dalam model ini, kekurangan kolin menjejaskan eksport trigliserida melalui lipoprotein berketumpatan sangat rendah (VLDL), mengakibatkan steatosis hepatik; di samping itu, kekurangan metionin menjejaskan sintesis glutation, menyebabkan peningkatan ketara dalam kecederaan oksidatif [14]. NAFLD yang disebabkan oleh diet MCD dicirikan oleh belon hepatik, tekanan oksidatif yang ketara, keradangan kronik, dan fibrosis, tanpa perkembangan hiperglisemia, dislipidemia, dan rintangan insulin; oleh itu, ia lebih sesuai untuk kajian keradangan dan fibrosis [81]. Pada tikus, pentadbiran diet MCD mendorong perubahan berterusan dalam GM dan kemerosotan halangan usus [82]. Walau bagaimanapun, secara tidak disangka-sangka, dalam tikus MCD rawatan dengan antibiotik spektrum luas, bertujuan untuk menghabiskan mikrobiota, tidak menghasilkan kesan yang sama yang dilihat pada tikus bebas kuman atau antibiotik yang diberi makan dengan diet Barat, mengakibatkan keterukan steatosis, keradangan, skor aktiviti NAFLD histopatologi yang lebih tinggi (NAS), dan nisbah berat hati-ke-badan yang jauh lebih tinggi [83]. Sebaliknya, modulasi mikrobiota melalui probiotik telah menunjukkan kesan yang baik dalam model NAFLD tinggi lemak dan dalam NASH yang disebabkan oleh MCD [84], menunjukkan bahawa dalam model MCD, mikrobiota mengekalkan aktiviti perlindungannya, yang hilang dalam keadaan tinggi. -model diet lemak dan Barat NAFLD. Kerja-kerja terakhir ini mencadangkan bahawa mikrobiota harus dilihat sebagai agen terapeutik yang berpotensi dan sasaran ubat untuk rawatan NAFLD.

Model NAFLD alternatif terdiri daripada suplemen fruktosa dos tinggi dalam diet biasa [14]. Menariknya, suplemen fruktosa yang tinggi tidak semestinya mengakibatkan penambahan berat badan, tetapi sememangnya dalam peningkatan nisbah berat hati/berat badan [75], menyokong tanggapan yang baru diperoleh bahawa steatosis hati yang disebabkan oleh diet tidak semestinya mendahului penambahan berat badan [85]. ]. Fruktosa pada dos yang tinggi dikaitkan dengan pertumbuhan berlebihan mikrobiota dan peningkatan kebolehtelapan usus, yang membawa kepada pengaktifan sel Kupffer hepatik yang bergantung kepada endotoksin. Penindasan pengaktifan pengantara endotoksin sel Kupffer dalam tikus mutan seperti tol (TLR)-4 mengakibatkan pengurangan pengumpulan trigliserida hepatik sebanyak kira-kira 40 peratus berbanding dengan tikus jenis liar yang diberi makan fruktosa [{{ 11}}]. Steatosis yang disebabkan oleh fruktosa juga tidak terdapat pada tikus bebas kuman, mengesahkan bahawa produk bakteria seperti LPS diperlukan untuk mendorong steatosis hati dan menunjukkan bahawa mikrobiota usus terlibat dalam patogenesis penyakit hati berlemak eksperimen [75].

Beberapa hipotesis telah dirumuskan tentang bagaimana GM boleh menyumbang kepada pembangunan dan perkembangan NAFLD ke NASH. Seperti yang dinyatakan sebelum ini, ia termasuk peningkatan kebolehtelapan usus, yang membawa kepada peningkatan penyerapan oleh tuan rumah toksin dan metabolit yang dihasilkan secara mikrob, seperti LPS, trimethylamine N-oksida (TMAO), kolin, dan etanol, yang mencetuskan keradangan dan menjejaskan imuniti [71] . Sel-sel imun yang menyusup seperti makrofaj yang berasal dari monosit dan granulosit neutrofil, dua mediator keradangan hepatik semasa NASH, nampaknya mempunyai peranan yang relevan dalam kemerosotan NAFLD yang dimediasi mikrobiota; antagonis reseptor chemokine, dengan menghalang pengambilan monosit, mengurangkan belon hepatosit, fibrosis, dan keradangan dalam kedua-dua diet Barat dan model diet MCD [87]. Sel-sel imun yang menyusup mengekspresikan reseptor pengecaman patogen (PRR) tahap tinggi, termasuk ahli keluarga inflammasom NLR, yang ditetapkan untuk mengenali toksin yang dikeluarkan oleh mikrobiota yang mencapai hati melalui peredaran portal [88]. Menariknya, dalam tikus kekurangan inflammasom NLRP3 dan NLRP6, mikrobiota usus yang tidak baik telah dikaitkan dengan kehilangan integriti penghalang usus dan peningkatan pemindahan toksin asal mikrob ke dalam hati, di mana ia mengaktifkan keradangan hepatik [89]. Data ini menunjukkan bahawa pemindahan produk bakteria dari usus ke dalam hati adalah sebahagian daripada siri interaksi kompleks yang sangat terkawal antara usus, mikrobiotanya, dan hati, sering dirujuk sebagai paksi usus-hati, dan menyumbang kepada hati. pengumpulan lemak dan keradangan dalam NASH [90].

【Untuk maklumat lanjut: david.deng@wecistanche.com / WhatApp:86 13632399501】