Peranan Novel Untuk Pembelahan Mitokondria dalam Makrofaj: Imuniti Semula Jadi Terlatih Didorong Oleh Beta-glukan

Dalam makalah baru-baru ini yang diterbitkan dalam Nature Immunology, Ding et al. memberikan pandangan baharu tentang mekanisme bagaimana imuniti semula jadi yang terlatih boleh membasmi kanser. Penulis menunjukkan bahawa zarah beta-glucan (WGP) yang berasal dari ragi meningkatkan tindak balas makrofaj interstisial paru-paru kepada faktor-faktor yang berasal dari tumor yang dikaitkan dengan perencatan seterusnya metastasis tumor melalui sitotoksisiti yang dipertingkatkan kepada sel-sel kanser. Penulis mengenal pasti paksi pembelahan sphingolipid-mitokondria metabolik dalam makrofaj terlatih WGP sebagai laluan utama yang bertanggungjawab untuk fenomena ini dan mengkategorikannya sebagai mekanisme imuniti semula jadi yang terlatih. [1]. 

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Secara tradisinya, sistem imun semula jadi dan adaptif dibezakan oleh kekhususan dan kapasiti ingatannya. Untuk masa yang lama, telah diandaikan bahawa memori imunologi adalah ciri eksklusif tindak balas imun adaptif. Sebaliknya, sel imun semula jadi tidak dilihat sebagai sel yang boleh mengekalkan fenotip ingatan. Walau bagaimanapun, dalam beberapa tahun kebelakangan ini, paradigma ini telah berubah: bukti yang muncul menunjukkan bahawa rangsangan mikrob tertentu dan ligan endogen mendorong perubahan tahan lama dalam fungsi sel imun semula jadi yang meningkatkan tindak balasnya apabila rangsangan sekunder. Proses ini telah dipanggil "imuniti semula jadi yang terlatih" atau "imuniti terlatih" [2]. Selepas sentuhan pertama dengan rangsangan rangsangan imuniti yang terlatih, sel-sel yang terdedah menjalani pemrograman semula metabolik, epigenetik dan/atau transkriptom, yang mengakibatkan peningkatan tindak balas terhadap penghinaan sekunder.[3, 4]. 

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Imuniti semula jadi yang terlatih telah diterangkan terutamanya dalam monosit dan makrofaj [3] dan kemudian dalam granulosit [5]. Sel-sel imun semula jadi ini berkongsi keupayaan untuk mengenali dan bertindak balas kepada himpunan rangsangan yang luas; namun, kebanyakan penyelidikan tentang imuniti semula jadi yang terlatih telah memfokuskan pada vaksin Bacille Calmette Guérin (BCG), versi lemah Mycobacterium bovis, dan beta-glukan kulat daripada Candida albicans, Trametes versicolor atau Saccharomyces cerevisiae. Imuniti semula jadi yang terlatih telah diterokai dalam rawatan penyakit berjangkit dan keradangan, manakala membolehkan imuniti terlatih sebagai strategi terapeutik untuk kanser baru-baru ini muncul. Sebagai contoh, vaksinasi BCG telah terbukti mempunyai kesan antitumor pada kanser pundi kencing, melanoma, limfoma, dan leukemia. Walaupun beta-glucan juga telah dilaporkan menyebabkan kesan antitumor pada tumor subkutaneus primer [5-7], mekanisme tepat yang mana tindak balas antitumor ditimbulkan oleh sel imun semula jadi yang terlatih untuk mengawal perkembangan kanser tidak difahami dengan baik. Oleh itu, peranan imuniti terlatih dalam kanser dan potensi terapeutiknya masih tidak jelas.

manfaat cistanche untuk lelaki-menguatkan sistem imun

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Kumpulan Jun Yan dari Sekolah Perubatan Universiti Louisville melakukan kajian komprehensif untuk menyiasat imuniti terlatih yang disebabkan oleh WGP yang berasal dari yis dalam makrofaj dan potensi kaitan terapeutiknya untuk penyakit metastatik [1]. Penulis menggunakan persediaan eksperimen untuk mengkaji kanser paru-paru dan menunjukkan bahawa makrofaj tikus yang dirawat WGP dan monosit manusia mempamerkan tindak balas yang dipertingkatkan yang terlatih apabila bersentuhan langsung dengan sel tumor atau pendedahan kepada faktor larut yang berasal dari tumor, seperti faktor perencatan migrasi makrofaj (MIF) . Yang penting, WGP juga boleh mendorong imuniti terlatih dalam vivo, meningkatkan pengeluaran sel myeloid dalam sumsum tulang tanpa keradangan sistemik dalam tisu. Sebagai contoh, tikus atau tikus yang dirawat WGP dengan sumsum tulang yang disusun semula daripada tikus yang dilatih WGP telah memanjangkan kelangsungan hidup dan mengurangkan beban tumor dengan ketara dalam paru-paru selepas suntikan intravena sel-sel kanser paru-paru atau dalam tikus K-rasLA1 dengan perkembangan kanser paru-paru secara spontan. Menariknya, latihan dan kawalan metastasis yang dimediasi WGP secara eksplisit dikaitkan dengan fungsi makrofaj interstisial paru-paru yang berasal dari sumsum tulang tetapi bukan makrofaj alveolar dan tidak bergantung pada neutrofil atau sel B dan T, yang telah ditunjukkan secara elegan dengan menggunakan peneutralan dan penipisan. pendekatan dalam beberapa model tumor. Walau bagaimanapun, latihan pengantaraan WGP mempertingkatkan tindak balas sel T dalam tikus yang membawa tumor disebabkan oleh perkadaran sel T kawal selia yang berkurangan, menurunkan frekuensi PD-1-CD positif4+ dan CD8+ T sel, dan pengeluaran tinggi TNF- terbitan sel T. Di samping itu, pemindahan pengambilan makrofaj yang berasal dari sumsum tulang (BMDM) yang dilatih WGP secara in vitro ke dalam tikus naif yang kemudiannya dipindahkan dengan sel kanser paru-paru dengan ketara mengurangkan beban tumor dalam paru-paru, mencadangkan potensi penggunaan BMDM terlatih sebagai sel angkat. terapi dalam kanser. Untuk menguji lagi potensi implikasi klinikal, penulis menggunakan pelbagai model tetikus penyakit metastatik dan menunjukkan bahawa melanoma dan metastasis kanser payudara dalam paru-paru dan penyebaran sel limfoma dalam hati telah dikurangkan dengan ketara dalam tikus yang dirawat WGP, menekankan manfaat sistemik terlatih. imuniti untuk mengawal tumorigenesis dan metastasis paru-paru dengan berkesan (Rajah 1).

Ding et al. melakukan carian yang sangat terperinci untuk mekanisme molekul yang mendasari latihan pengantara WGP dalam makrofaj.

Rajah 1 Makrofaj yang dilatih dengan zarah beta-glukan keseluruhan (WGP) menghalang metastasis tumor. Makrofaj paru-paru interstisial yang berasal dari sumsum tulang boleh dikhianati dengan WGP in vivo dan membangunkan peningkatan tindak balas terhadap sel-sel tumor atau faktor-faktor yang berasal dari tumor larut. Akibatnya, makrofaj terlatih menghalang metastasis paru-paru disebabkan oleh peningkatan pengeluaran TNF, peningkatan fagositosis dan sitotoksisiti kepada sel tumor, dan modulasi tindak balas sel T. Latihan imun semula jadi dimediasi oleh sintesis sphingolipid yang dipertingkatkan dan pengumpulan S1P seterusnya dalam makrofaj, menghasilkan pembelahan mitokondria terkawal Drp1-, yang diperlukan untuk peningkatan pengeluaran dan pernafasan ROS mitokondria, serta peningkatan sitotoksisiti dan TNF- pengeluaran

Mereka memerhatikan bahawa WGP meningkatkan pengeluaran TNF- dalam makrofaj interstisial paru-paru dan meningkatkan kapasiti fagositik dan sitotoksisiti mereka kepada sel-sel tumor. Menariknya, laluan yang diterbitkan sebelum ini yang terlibat dalam mendorong imuniti terlatih, termasuk laluan mTOR/HIF-1 atau Nlrp3 inflammasome dan IL-1 /IL-1R [4], tidak memainkan peranan dalam Latihan makrofaj yang dimediasi oleh WGP. Sebaliknya, laluan pembelahan mitokondria yang dimediasi sphingolipid bertanggungjawab untuk imuniti terlatih yang disebabkan oleh WGP dalam makrofaj dan kawalan metastasis seterusnya. Metabolit sphingosine-1-fosfat (S1P) meningkatkan kapasiti pernafasan dan pengeluaran mtROS dalam makrofaj terlatih WGP dan meningkatkan pembezaan, penghijrahan dan kemandirian mereka. Menariknya, protein berkaitan dinamin-1 (Drp1) diperlukan untuk respons berfungsi ini dan diaktifkan oleh S1P. Kehadiran laluan S1P - Drp1 yang membawa kepada pembelahan mitokondria sebelum ini telah diterangkan dalam sel T [8]. Penemuan ini menunjukkan bahawa pembelahan mitokondria adalah penting untuk imuniti terlatih makrofaj yang disebabkan oleh WGP, mengakibatkan pencegahan, sekurang-kurangnya sebahagiannya, penyakit metastatik (Rajah 1).

faedah tambahan cistanche-meningkatkan imuniti

Secara ringkasnya, Ding et al. menemui mekanisme baru untuk imuniti terlatih dalam makrofaj yang disebabkan oleh WGP dengan implikasi untuk rawatan tumor primer dan metastatik. Strategi ini mungkin sesuai untuk pesakit yang memerlukan terapi adjuvant untuk mencegah berlakunya metastasis paru-paru. Pada masa ini, bagaimanapun, masih tidak jelas sama ada imuniti yang dilatih oleh WGP juga boleh berkesan terhadap penyebaran sel-sel kanser di organ lain. Memandangkan sumber dan pemprosesan beta-glukan yang banyak dan pelbagai, salah satu cabaran terbesar yang dijangkakan ialah penyeragaman molekul yang sesuai untuk kegunaan klinikal. Sebaliknya, peningkatan pembelahan mitokondria dan kapasiti pernafasan boleh dicapai dengan ubat-ubatan tertentu [9]. Selain itu, pengumpulan S1P mungkin juga boleh dicapai dengan penggunaan doxorubicin [10]. Pendekatan farmakologi sedemikian mungkin strategi masa depan yang menarik untuk induksi ingatan semula jadi dalam makrofaj, yang boleh dihasilkan di luar rak untuk terapi sel angkat terhadap kanser.

Kebaikan cistanche tubulosa-Antitumor

RUJUKAN

1. Ding C, Shrestha R, Zhu X, Geller AE, Wu S, Weste MR, et al. Mendorong imuniti terlatih dalam makrofaj pro-metastatik untuk mengawal metastasis tumor. Nat Immunol. 2023;24:239–54. https://doi.org/10.1038/s41590-022-01388-8

2. Netea MG, Domínguez-Andrés J, Barreiro LB, Chavakis T, Divangahi M, Fuchs E, et al. Mentakrifkan imuniti terlatih dan peranannya dalam kesihatan dan penyakit. Nat Rev Immunol. 2020;20:375–88. https://doi.org/10.1038/s41577-020-0285-6

3. Saeed S, Quintin J, Kerstens HHD, Rao NA, Aghajanirefah A, Matarese F, et al. Pengaturcaraan epigenetik pembezaan monosit-ke-makrofaj dan imuniti semula jadi yang terlatih. Sains. 2014;345:1251086. https://doi.org/10.1126/science.1251086

4. Cheng SC, Quintin J, Cramer RA, Shepardson KM, Saeed S, Kumar V, et al. MTOR dan HIF-1 -mengantara glikolisis aerobik sebagai asas metabolik untuk imuniti terlatih. Sains. 2014;345:1250684. https://doi.org/10.1126/science.1250684

5. Kalafati L, Kourtzelis I, Schulte-Schrepping J, Li X, Hatzioannou A, Grinenko T, et al. Latihan imun semula jadi granulopoiesis menggalakkan aktiviti anti-tumor. sel. 2020;183:771–785.e12. https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.058

6. Geller A, Shrestha R, Yan J. -glukan yang berasal dari ragi dalam kanser: penggunaan baru terapeutik tradisional. Int J Mol Sci 2019;20:3618. https://doi.org/10.3390/ijms20153618

7. Priem B, van Leent MMT, Teunissen AJP, Sofias AM, Mourits VP, Willemsen L, et al. Terapi nanobiologi yang menggalakkan imuniti terlatih menyekat pertumbuhan tumor dan mempotensikan perencatan pusat pemeriksaan. sel. 2020;183:786–801.e19. https:// doi.org/10.1016/j.cell.2020.09.059

8. Tian L, Wu Y, Choi HJ, Sui X, Li X, Sofi MH, et al. Isyarat S1P/S1PR1 secara berbeza mengawal tindak balas alogenik sel CD4 dan CD8 T dengan memodulasi pembelahan mitokondria. Sel Mol Immunol. 2022;19:1235–50. https://doi.org/10.1038/s41423-022-00921

9. Singh A, Faccenda D, Campanella M. Kemajuan farmakologi dalam terapi mitokondria. EBioPerubatan. 2021;65:103244. https://doi.org/10.1016/j.ebiom.2021.103244

10. Bonica J, Clarke CJ, Obeid LM, Luberto C, Hannun YA. Penyelarasan sphingosine kinase 1 sebagai tindak balas kepada doxorubicin menjana tindak balas angiogenik melalui penstabilan Siput. FASEB J. 2023;37:e22787. https://doi.org/10.1096/fj.202201066R