Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Paulina Mertowska 1, Sebastian Mertowski 1 ❿,Julia Wojnicka 2, Izabela Korona-Glowniak ,

Ewelina Grywalska 1 的,Anna BlaZewicz 2的 dan Wojciech Zaluska 4©

1Jabatan Imunologi Eksperimen, Universiti Perubatan Lublin, 4a Chodzki Street,

20-093 Lublin, Poland; paulinamertowska@gmail.com (PM); mertowskisebastian@gmail.com (SM);

ewelina.grywalska@umlub.pl (EG)

2Jabatan Patobiokimia dan Aplikasi Antara Disiplin Kromatografi Ion,

Universiti Perubatan Lublin, 1 Chodzki Street, 20-093 Lublin, Poland; j_wojnicka@onet.eu (JW);

anna.blazewicz@umlub.pl (AB)

3Jabatan Mikrobiologi Farmaseutikal, Universiti Perubatan Lublin, 1 Chodzki Street,

20-093 Lublin, Poland

4Jabatan Nefrologi, Universiti Perubatan Lublin, 8 Jaczewskiego Street, 20-954 Lublin, Poland;

wojciech.zaluska@umlub.pl*

Surat-menyurat: iza.glowniak@umlub.pl

Abstrak:Penyakit buah pinggang kronik (CKD)secara amnya progresif dan tidak dapat dipulihkan, kerosakan buah pinggang struktur atau berfungsi selama 3 bulan atau lebih yang menjejaskan pelbagai laluan metabolik, Baru-baru ini komposisi, dinamik dan kestabilan mikrobiota pesakit telah diperhatikan memainkan peranan penting semasa permulaan atau perkembangan penyakit. Meningkatkan kepekatan urea semasa CKD boleh membawa kepada percepatan proses kecederaan buah pinggang yang membawa kepada perubahan dalam mikrobiota usus yang boleh meningkatkan pengeluaran toksin yang berasal dari usus dan mengubah penghalang epitelium usus. Analisis terperinci tentang hubungan antara peranan mikrobiota usus dan perkembangan keradangan dalam mikrobiota usus simbiotik dan disbiotik menunjukkan perubahan ketara dalam disfungsi buah pinggang. Beberapa kajian baru-baru ini telah menentukan bahawa faktor pemakanan boleh mempengaruhi pengaktifan sel imun dan mediatornya dengan ketara. Selain itu, perubahan diet boleh menjejaskan keseimbangan mikrobiota usus. Matlamat kajian ini adalah untuk membentangkan kepentingan dan faktor yang mempengaruhi pembezaan mikrobiota manusia dalam perkembangan penyakit buah pinggang, seperti CKD, nefropati IgA, nefropati idiopatik, dan penyakit buah pinggang diabetik, dengan penekanan khusus terhadap peranan imuniti. sistem. Selain itu, kesan nutrien, sebatian bioaktif pada sistem imun dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik telah dikaji semula.

Kata kunci: mikrobiota usus; penyakit buah pinggang yang kronik; diet; pemakanan

bina badan cistanchebolehmelegakan buah pinggang

1. Pengenalan

Faktor pembangunan sosial, ekonomi dan sosial-geografi menyumbang kepada pemerhatian peningkatan bilangan penyakit buah pinggang. Pada masa ini, sebagai tambahan kepada entiti penyakit buah pinggang bebas, seperti penyakit buah pinggang kronik (CKD) dan kecederaan buah pinggang akut (AKI), penyertaan organ-organ ini dalam komplikasi penyakit lain diperhatikan. Kepentingan buah pinggang untuk berfungsi dengan baik badan manusia tidak perlu disebutkan l. Buah pinggang memainkan peranan penting dalam proses seperti mengeluarkan bahan buangan daripada darah dan mengekalkan kepekatan elektrolit dan air yang betul dalam badan. Bergantung pada berat badan, 4 hingga 6 L darah boleh beredar di dalam tubuh manusia, yang bermaksud bahawa setiap hari sekitar 1500 L darah boleh mengalir melalui buah pinggang, disucikan melalui hampir sejuta penapis kecil dalam bentuk nefron. [2]. Walaupun menjalankan fungsi yang begitu penting, buah pinggang adalah salah satu organ yang paling diabaikan. Ia bukan sahaja berkaitan dengan kekurangan pengetahuan dan tindakan yang mencukupi dalam bidang profilaksis tetapi juga disebabkan oleh fakta bahawa kebanyakan penyakit buah pinggang pada peringkat awal adalah tanpa gejala.

Akibatnya, pesakit berjumpa doktor terlalu lewat, dan disfungsi buah pinggang sangat besar sehingga menjejaskan fungsi organ lain dalam badan dengan ketara [3]. Data kesusasteraan menganggarkan bahawa CKD berlaku dalam 1 dalam 10 penduduk dunia, manakala di Poland masalah ini boleh menjejaskan kira-kira 4 juta orang [4]. Diagnosis penyakit buah pinggang juga sangat terhad, kerana dalam kebanyakan kes tiada penanda molekul yang sensitif dan spesifik yang menunjukkan perkembangan entiti penyakit tertentu. Oleh itu, kaedah baru dan alat diagnostik semakin kerap dicari, bertujuan untuk menemui penanda penyakit baru yang bukan sahaja akan membolehkan diagnosis yang lebih tepat dan awal, tetapi juga meramalkan risiko, meningkatkan prognosis dan memilih rawatan peribadi yang sesuai [5]. Salah satu faktor yang meningkatkan potensi diagnostik ialah analisis komposisi mikrobiota manusia. Memahami komposisi, dinamik dan kestabilan mikrobiota pesakit di bahagian tubuh yang berbeza dan mengenal pasti perubahan yang berlaku semasa permulaan atau perkembangan penyakit boleh membantu dalam pembangunan terapi berasaskan mikrobiota yang diperibadikan. Walaupun kesusasteraan banyak dengan laporan mengenai peranan mikrobiota manusia dalam perkembangan penyakit seperti obesiti, diabetes, dan kanser, kepentingan mereka dalam perkembangan penyakit buah pinggang adalah subjek yang belum diterokai setakat ini [4,6] .

Matlamat kajian ini adalah untuk membentangkan kepentingan dan faktor yang mempengaruhi entiti berbeza mikrobiota manusia dalam perkembangan penyakit buah pinggang, seperti CKD, nefropati IgA, nefropati idiopatik, dan penyakit buah pinggang diabetik, dengan penekanan khusus terhadap peranan sistem imun. Selain itu, penilaian terhadap kesan nutrien, sebatian bioaktif, dan kedua-dua makanan konvensional dan berfungsi pada sistem imun dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik telah dikaji semula.

2. Kepentingan Mikrobiota Manusia

Takrifan mikrobiota manusia merangkumi semua mikroorganisma yang mendiami tubuh manusia, yang terdiri daripada tiga domain utama kehidupan: bakteria, archaea, dan eukariota. Perkembangan teknik analisis molekul, termasuk genomik dan proteomik, telah menunjukkan bahawa setiap orang mempunyai corak mikrobiota tersendiri dari segi komposisi kuantitatif dan kualitatif, yang memainkan peranan penting dalam mengekalkan kesihatan dan kejadian penyakit [7-9 ]. Dengan usia, komposisi mikrobiota asas manusia, termasuk firmicutes (60 peratus daripada jumlah mikrobiota usus), Bacteroides (15 peratus daripada jumlah mikrobiota usus), actinobacteria dan proteobacteria, berubah. Peringkat kehidupan manusia dan perubahan fisiologi yang berlaku semasa mereka, serta faktor persekitaran seperti etnik dan lokasi geografi, sangat berkait rapat dengan kepelbagaian mikrobiota usus manusia (Rajah 1) [10-14].

Di bawah keadaan homeostasis, mikrobiom usus melakukan beberapa fungsi penting yang bertujuan untuk menyokong tubuh manusia, terutamanya dari segi menambah disfungsi metabolik sistem pencernaan. Mikrobiota usus komensal yang bertindak sebagai simbion bertanggungjawab untuk proses seperti pencernaan karbohidrat kompleks, sintesis vitamin, mengekalkan epitelium usus, perlindungan terhadap jangkitan oleh mikroorganisma patogen, dan peraturan imun (Rajah 2) [15]. Dengan fungsi organisma yang betul (difahamkan sebagai ketiadaan gejala patogen), mikroorganisma usus membentuk komuniti yang dipanggil enterotip, yang mempunyai kesan yang sama sekali berbeza pada usus. Perlu diingatkan bahawa enterotaip yang dimiliki oleh seseorang tidak tetap dan tertakluk kepada perubahan dinamik yang dikondisikan oleh beberapa faktor seperti diet, gaya hidup atau tekanan persekitaran (Jadual 1) [16-18].

Rajah 1. Faktor-faktor yang mempengaruhi perubahan dalam pembezaan mikrobiom bergantung kepada peringkat kehidupan manusia (berdasarkan [11]).

Jadual 1. Kepelbagaian enterotaip mikroorganisma usus bergantung kepada jenis mikroorganisma, sumber tenaga, kapasiti pengeluaran vitamin dan komponen pemakanan (berdasarkan [16-20]).

Semua perubahan kuantitatif dan kualitatif yang berlaku dalam mikrobiota usus dipanggil dysbiosis dan membawa kepada gangguan selular dan metabolik yang menjejaskan kemunculan atau progresi keadaan penyakit. Penyebab dysbiosis yang paling biasa ialah perkembangan alahan, asma, diabetes, obesiti danbuah pinggangpenyakit (Rajah 2). Dalam kes kumpulan terakhir, penyebab dysbiosis usus mungkin faktor iatrogenik atau uremia, yang menyebabkanbuah pinggangdisfungsi. Pengurangan atau kehilangan kapasiti penapisanbuah pinggangmenyebabkan rembesan urea ke dalam saluran gastrousus, yang, disebabkan oleh enzim urease yang dihasilkan oleh beberapa mikroorganisma, mengalami hidrolisis dan menghasilkan sejumlah besar ammonia. Kehadiran ammonia secara signifikan mempengaruhi perkembangan bakteria komensal yang hidup di dalam usus manusia dan dengan itu gangguan kuantitatif dan kualitatif mikrobiota. Data literatur menunjukkan bahawa faktor lain juga terlibat dalam proses dysbiosis usus, seperti penggunaan ubat-ubatan (antibiotik, zat besi yang diberikan secara oral), perubahan dalam diet (menurunkan jumlah diet yang diambil, kekurangan vitamin K), perubahan metabolik (metabolik). asidosis, memperlahankan laluan epitelium usus) [21-23].

Rajah 2. Kepentingan simbiosis dan disbiosis dalam mikrobiota usus manusia dalam mengekalkan homeostasis dan perubahan patologi (berdasarkan [16-18]).

2. Proses Modulasi Imun oleh Mikrobiota Usus Manusia

Kajian saintifik dan eksperimen yang semakin kerap menunjukkan peranan penting mikrobiota usus bukan sahaja dalam mengekalkan homeostasis badan manusia yang betul tetapi juga dalam memodulasi sistem imun. Dalam kesusasteraan, boleh didapati bahawa mikrobiota usus dibandingkan dengan organ yang berasingan dalam tubuh manusia, kapasiti metabolik yang melebihi julat tindak balas biokimia yang berlaku di hati [24]. Kepentingan mikrobiota usus juga ditunjukkan oleh kuantitinya. Penyelidikan menunjukkan bahawa orang yang makan diet biasa Barat mempunyai 1010-1011 cfu/g, yang dari segi berat bermakna sekum dan kolon manusia didiami oleh 250 hingga 750 g bakteria. Mereka mengambil kira bahawa biojisim bakteria mungkin terdiri daripada 40 hingga 55 peratus daripada jisim pepejal najis, yang bermaksud bahawa purata orang mengeluarkan kira-kira 15 g jisim bakteria setiap hari. Analisis terperinci menunjukkan bahawa hampir 50 peratus bakteria yang dikumuhkan walaupun dalam keadaan aerobik (usus adalah anaerobik dan kehadiran oksigen memberi kesan negatif kepada kemandirian sesetengah spesies bakteria) masih hidup [24-26].

2.1. Peranan dan Kepentingan Metabolit dan Komponen Bakteria dalam Tubuh Manusia

2.1.1. Peranan Asid Lemak Rantaian Pendek Yang Merupakan Produk Metabolisme Bakteria Usus dalam Tubuh Manusia

Disebabkan oleh keadaan anaerobik dalam saluran gastrousus distal, kebanyakan tindak balas biokimia yang berlaku di sana adalah berdasarkan proses penapaian, yang bertanggungjawab untuk hidrolisis nutrien dalam diet. Proses ini memberi kesan terutamanya kepada polisakarida, oligosakarida, dan disakarida, yang dipecahkan kepada gula ringkas, yang merupakan sebatian tenaga yang mudah dihadam untuk mikroorganisma. Proses penapaian sebatian karbohidrat itu sendiri membawa kepada penghasilan asid lemak rantai pendek (SCFA), H2 dan CO2, manakala dalam kes asid amino dan protein, asid lemak bercabang terbentuk [27]. Dari segi bahan kimia, SCFA termasuk asid organik yang terdiri daripada 1 hingga 6 atom karbon dalam rantai alifatik, yang bermaksud bahawa kumpulan ini termasuk sebatian seperti asetik, propionik, butirik, valerik, atau asid kaproik [28,29]. Kajian tambahan telah menunjukkan bahawa nisbah molar asetat, propionat dan butirat juga berubah-ubah. Dalam kolon, ini

nisbah ialah 60:25:15, masing-masing, dan ia berbeza dalam bahagian individu usus bergantung pada faktor seperti diet, umur dan penyakit. Kepentingan SCFA dalam tubuh manusia boleh dibuktikan dengan fakta bahawa 95 peratus daripada sebatian ini diserap oleh sel epitelium usus, dan hanya 5 peratus dikeluarkan dari badan dengan najis [30].

Mikrobiota usus, menggunakan beberapa proses metabolik, bertanggungjawab untuk pengeluaran SCFA dalam tubuh manusia, yang berlaku di tiga tapak:

• Dalam sel epitelium kolon di mana butirat adalah substrat utama (yang merupakan sumber tenaga untuk kolonosit);

• Dalam sel hati, di mana asetat yang dihasilkan dalam proses glukoneogenesis dimetabolisasikan, serta butirat dan propionat; dan

• Dalam otot, di mana proses penjanaan tenaga berlaku disebabkan oleh pengoksidaan asetat [31-33].

SCFA juga memainkan peranan yang sangat penting dalam perlindungan tubuh manusia. Ini terpakai kepada dua aspek: yang pertama ialah perencatan aktiviti histon deacetylase (HDAC), dan yang kedua ialah penyertaan dalam isyarat oleh kompleks reseptor asid lemak bebas ditambah dengan protein G (GPRs) [34,35].

Histone deacetylase ialah enzim yang bertanggungjawab untuk mengeluarkan kumpulan asetil daripada eN-acetyl lysine yang terdapat dalam histon. Proses sedemikian membolehkan pembungkusan histon dengan lebih baik oleh DNA, yang mempengaruhi ekspresi gen (hanya kromatin hiperasetilasi yang aktif transkripsi). Data literatur menunjukkan bahawa perencatan HDAC oleh SCFA bergantung kepada banyak faktor, termasuk jenis asid dan jenis sel dan tisu di mana proses ini berlaku [36]. Salah satu perencat HDAC yang paling mujarab ialah asid butirik, yang, walaupun dihasilkan dalam jumlah yang lebih kecil, memainkan peranan paling penting dalam mengawal proses ini. Dua tempat seterusnya ialah asid propionik dan asid asetik. Terdapat dua mekanisme perencatan aktiviti HDAC: langsung (melalui pengikatan dua molekul butirat ke poket enzim) dan tidak langsung (melalui reseptor GPR41, GPR43 dan GPR109) [37,38]. Kajian telah menunjukkan bahawa perencatan aktiviti HDAC oleh SCFA berlaku dalam semua sel sistem imun, baik semula jadi dan diperoleh.

Aspek perlindungan kedua melibatkan penghantaran isyarat oleh kompleks reseptor asid lemak bebas yang digabungkan dengan protein G. Kami membezakan dua jenis kompleks: reseptor asid lemak bebas 2 ditambah dengan protein G一FFAR2/GPR43, yang bertanggungjawab untuk pengikatan asetat, butirat, valerat dan kaproat; dan asid lemak bebas reseptor 3 digabungkan dengan protein G一FFAR3/GPR41, yang mempunyai pertalian untuk asetat dan propionat dan sedikit untuk butirat, valerat dan kaproat. Reseptor jenis pertama boleh didapati di hampir keseluruhan saluran pencernaan (sel rembesan dalam ileum, kolon, kolonosit dan enterosit dalam usus kecil dan besar) dan sel imun (pada eosinofil, basofil, neutrofil, monosit, sel dendritik. dan sel mast), dan sistem saraf. Kajian telah menunjukkan bahawa dengan mendorong rembesan peptida YY (PYY) dan peptida seperti glukagon-1 (GLP-1), SCFA boleh mempengaruhi perubahan berat badan dan mengurangkan jumlah makanan yang diambil oleh manusia [ 39-41]. Jenis kedua reseptor dinyatakan, antara lain, dalam tisu adiposa, dan dalam sistem saraf periferi. Pengaktifan GPR41 oleh SCFA meningkatkan toleransi glukosa dengan mendorong glukoneogenesis usus. Selain itu, kehadirannya telah ditunjukkan dalam pankreas pada sel Langerhans, dalam limpa, dan pada sel mononuklear darah periferi (PBMC), tetapi peranannya dalam organ ini belum diterangkan sehingga kini [42-44].

Dengan menganalisis kesan SCFA pada sistem imun manusia, ia menunjukkan bahawa mereka terlibat dalam proses mengekalkan keseimbangan tindak balas anti-radang dan pro-radang. Terima kasih kepada ini, SCFA menjadi sejenis saluran komunikasi antara mikrobiota usus komensal yang berlaku secara semula jadi dan sistem imun itu sendiri. Banyak kajian telah menunjukkan bahawa SCFA terlibat secara langsung dalam pembezaan sel T merembeskan IL-17, IFN-y dan IL-10-melalui perencatan HDAC dan secara tidak langsung bergantung kepada reseptor GPR41 dan GPR43. Akibatnya, sebatian ini boleh merangsang proses pembezaan sel T ke dalam sel efektor dan pengawalseliaan dan boleh mengambil bahagian dalam pengawalan tindak balas pro-radang dan anti-radang [45,46].

cistanche amazonbolehmeningkatkan fungsi buah pinggang

3.1.2. Peranan dan Kepentingan Indole

Makan makanan yang kaya dengan triptofan mempunyai kesan yang ketara terhadap mikroorganisma usus. Asid amino aromatik ini dipecahkan oleh tryptophanase bakteria (disistematikkan oleh banyak bakteria usus, termasuk E. coli) kepada indole. Kepekatan sebatian ini dalam kolon manusia tidak diketahui sepenuhnya. Kajian menunjukkan bahawa strain E. coli (kedua-dua komensal dan patogenik) menghasilkan kira-kira 500 uM indole [47] dalam keadaan makmal. Selain itu, kajian yang dijalankan oleh Karlin et al. dan Zuccato et al. telah menunjukkan bahawa kepekatan indole dalam najis manusia mungkin berbeza dari 250 hingga 1000 uM [48,49]. Bagi fungsi indole dalam tubuh manusia, ia adalah sebatian yang bertanggungjawab untuk isyarat antara sel, terlibat dalam proses seperti meningkatkan ekspresi gen sambungan sel epitelium usus atau faktor pro dan anti-radang dalam sel epitelium usus. Ini menjadikan sebatian ini bertanggungjawab untuk mengekalkan homeostasis mikrobiota hos pada permukaan mukosa [50,51]. Perlu disebutkan bahawa indole yang dihasilkan diserap ke dalam darah dari usus dan dimetabolismekan kepada indoxyl sulfate dalam hati; sisanya dikumuhkan dalam air kencing sekiranya berfungsi dengan baikbuah pinggang. Ini bermakna pengeluaran indole oleh mikrobiota usus dan pengambilannya oleh sel perumah menunjukkan bahawa mungkin terdapat kecerunan kepekatan indole dalam usus. Pengeluaran berlebihan sebatian ini oleh bakteria dan penukarannya kepada toksin uremik (yang mungkin berlaku disebabkan oleh kekhususan individu komposisi mikroflora usus atau akibat disbiosis) boleh mengakibatkan gangguan berfungsi dengan betul.buah pinggang[52]. Lebih 600 sebatian berbeza kepunyaan kumpulan indole telah dikesan dalam tubuh manusia, yang mana asid indole asetik (IAA) nampaknya amat penting. Kajian telah menunjukkan bahawa sebatian ini hanya dikeluarkan sebahagiannya melalui hemodialisis pada pesakit CKD dan pengumpulannya dalam badan pesakit membawa kepada sklerosis glomerular dan fibrosis interstisial, yang boleh membawa kepada perkembangan CKD [53].

3.1.3. Peranan dan Kepentingan Reseptor Hidrokarbon Aryl

Reseptor aril hidrokarbon (AhR) telah ditemui untuk mengantara tindak balas toksik yang disebabkan oleh hidrokarbon aromatik terhalogen dan hidrokarbon aromatik polisiklik (cth, seperti 2,3,7,8-tetrachlorodibenzo-p-dioxin (TCDD)) [54 ]. Bentuk tidak aktif reseptor ini terletak di dalam sitoplasma sebagai kompleks dengan pendamping seperti HSP90, P23 dan XAP2. Ligan untuk reseptor jenis ini adalah banyak sebatian kedua-dua endo- (lipoxin A4, bilirubin dan lipopolisakarida) dan asal eksogen, termasuk komponen pemakanan, metabolisme perumah, mikrobiom usus (terutamanya berasal daripada metabolisme tryp tophan) atau sebatian asal alam sekitar. yang sepadan dengan mendorong perubahan konformasi AhR. Reseptor ini memainkan fungsi yang sangat penting dalam tubuh manusia, termasuk mendorong ekspresi gen faktor pro-radang, metabolisme xenobiotik (CYP1A1, CYP1A2, CYP1B1 dan COX-2), atau mendorong degradasi protein terpilih. Data sastera juga menunjukkan bahawa reseptor AhR juga dikaitkan dengan CKD. Ternyata banyak toksin uremik yang merupakan hasil metabolisme mikroflora usus telah diklasifikasikan sebagai antagonis AhR. Satu kajian baru-baru ini mendapati bahawa pengaktifan AhR pada pesakit dengan peringkat CKD 3 hingga 5 berkorelasi kuat dengan tahap eGFR dan IS, dan ekspresi gen sasaran AHR dalam darah (CYP1A1 dan AhRR) didapati meningkat pada pesakit dengan CKD, berbanding dengan yang sihat. kawalan [55,56].

3.1.4. Peranan dan Kepentingan Poliamina

Satu lagi kumpulan sebatian ialah poliamina, yang termasuk spermine (terlibat dalam metabolisme selular dan faktor pertumbuhan untuk sesetengah bakteria usus), putrescine (hasil daripada pecahan protein oleh bakteria anaerobik), serta poliamina oksidase, dan akrolein. Kajian dalam model haiwan telah menunjukkan bahawa sebatian ini terlibat dalam pembangunan CKD. Perubahan dalam metabolisme poliamina terhasil daripada perubahan dalam metabolisme mikroorganisma usus, yang mengakibatkan perkembangan dysbiosis usus dan dengan itu mempergiatkan perkembangan CKD. Satu kajian pada pesakit yang didiagnosis dengan CKD menunjukkan penurunan dalam spermine dan peningkatan dalam plasma putrescine, polyamine oxidase, dan acrolein, yang mungkin mencadangkan bahawa sebatian ini mungkin bertindak sama dengan toksin uremik. Sehingga kini, kajian saintifik dan klinikal telah menunjukkan bahawa paras kreatinin darah digunakan secara berkesan sebagai penanda untuk CKD. Walau bagaimanapun, kreatinin bukanlah sebatian toksik, dan beberapa kajian tentang kepekatan akrolein (yang merupakan toksin) berkorelasi denganbuah pinggangkerosakan, dan lebih khusus lagi dengan pecutan prosesbuah pinggangfibrosis. Oleh itu, penyelidik telah membuat postulat menggunakan akrolein bersama-sama dengan penentuan tahap kreatinin sebagai penanda diagnostik baru perkembangan CKD [57].

3.2. Peraturan Tindak Balas Imun oleh Mikrobiota Usus

Dalam persekitaran usus, epitelium usus melakukan fungsi pemakanan dan perlindungan utama. Ia bertanggungjawab untuk penyerapan nutrien dan sebagai penghalang pelindung yang sering menghalang patogen dan antigen daripada masuk. Epitelium usus, terdiri daripada lapisan tunggal sel silinder yang bersambung rapat antara satu sama lain, memisahkan lumen usus daripada lamina propria, membentuk sejenis meterai. Konsorsium mikroorganisma komensal yang terdapat dalam saluran gastrousus bertanggungjawab untuk membina dan/atau mengekalkan homeostasis dalam persekitaran usus melalui proses imunomodulasi dan pembangunan beberapa mekanisme yang bertanggungjawab untuk mengekalkan integriti fungsi usus [58]. Mekanisme sedemikian termasuk penyertaan dalam penyelenggaraan struktur protein simpang ketat (claudins, occludins, molekul lekatan junctional (JAMs, kepunyaan subfamili immunoglobulin) dan triselulin), induksi protein kejutan haba epitelium, meningkatkan ekspresi gen musin. , rembesan peptida antimikrob dan persaingan dengan bakteria patogen. Ini bermakna mikrobiota usus terlibat dalam banyak fungsi dalam bidang metabolik (keupayaan flora untuk memecahkan sisa makanan yang tidak dicerna melalui penapaian, SCFA), trofik (perencatan kompetitif untuk biotop dan nutrien, dan pencegahan penjajahan berbahaya dan pendaraban bakteria patogen), dan aktiviti imunologi [58,59]. Sebutan implemen kumpulan fungsi terakhir adalah berkaitan dengan proses penghapusan antigen berbahaya melalui cara molekul dengan menggabungkan reseptor TLR dan domain NOD (domain oligomerisasi nukleotida) dengan struktur sel bakteria seperti lipopolysaccharide atau asid teichoic, yang akan membawa kepada induksi lata isyarat yang bertanggungjawab untuk rembesan mediator keradangan. Selain itu, mikroorganisma menggalakkan kemandirian sel melalui phosphatidylinositol 3-kinase atau kinase B melalui faktor MyD88, yang membolehkan pembinaan penghalang pelindung terhadap kerosakan yang disebabkan oleh faktor tekanan. Ia juga telah menunjukkan bahawa proses isyarat mikroorganisma usus oleh TLR yang terdapat dalam mukosa usus diperlukan untuk mengekalkan bukan sahaja homeostasis keseluruhan epitelium tetapi juga pembaikan [60,61].

Analisis terperinci tentang hubungan antara peranan mikroorganisma usus dan perkembangan keradangan dalam mikrobiota usus simbiotik dan disbiotik menunjukkan beberapa perubahan ketara. Di bawah keadaan mikrobiota usus simbiotik, kita dapat melihat peningkatan dalam bakteria komensal dan pengekalan integriti epitelium usus. Barisan pertahanan pertama ialah lapisan mukus, yang terdiri daripada dua bahagian penting: bahagian luar (kaya dengan peptida antibakteria yang dihasilkan oleh sel Paneth dan immunoglobulin A, disintesis oleh sel plasma) dan bahagian dalam (bertanggungjawab untuk penghidratan, proses penjanaan semula dan perlindungan. terhadap tindakan enzim pencernaan sel epitelium). Ini menjauhkan mikroorganisma daripada sel epitelium usus, yang membawa kepada peningkatan toleransi sistem imun terhadap mikroorganisma komensal yang tinggal di sana [62,63]. Apabila lapisan pelindung mukus terjejas, sel epitelium usus menggunakan lata isyarat menggunakan TLR untuk mengesan mikrob. Dalam kes bakteria Gram-negatif, molekul isyarat akan menjadi LPS, yang akan diambil oleh TLR4, manakala dalam bakteria Gram-positif, asid teichoic akan diambil oleh TLR2. Selepas pengikatan molekul isyarat kepada TLR yang sesuai, MyD88 diambil, yang mengaktifkan laluan NFk.pathway dan membawa kepada penghasilan protein antimikrob dan sitokin pro-radang. Di bawah keadaan mikrobiota biasa, sel epitelium usus menjadi desensitisasi dengan pendedahan berterusan kepada LPS yang sama yang diperoleh daripada bakteria komensal atau mungkin menjadi lemah [64,65]. Terdapat tiga mekanisme yang terlibat dalam proses ini. Yang pertama berkenaan dengan penurunan kawal selia IL{10}} kinase berkaitan reseptor 1 (IRAKI), yang bertindak sebagai pengaktif lata NF-Kp. Yang kedua melibatkan induksi reseptor G, diaktifkan oleh proliferator peroksisom PPAR (yang merupakan faktor transkripsi yang mengawal ekspresi gen yang berkaitan dengan metabolisme karbohidrat, lemak, dan protein, serta percambahan dan keradangan sel), yang boleh mengalihkan NF-Kp daripada nukleus. Mekanisme ketiga adalah berdasarkan perencatan poliubikuiti dan degradasi I Kp (inhibitor kappa p faktor nuklear), yang menyahaktifkan NF- k|3. Pendedahan kepada LPS atau asid teichoic mendorong sel epitelium merembeskan TGF-p (transforming growth factor-beta), BAFF (TNF family B-cell activating factor) dan APRIL (ligan penggerak proliferasi), yang bertanggungjawab untuk pembangunan imun. sel bertolak ansur dengan mikrobiota yang mendiami. Proses ini juga melibatkan sel dendritik yang menyokong pembangunan IL-10 dan TGF-|3 merembeskan Treg dan merangsang

Rajah 3. Perubahan dalam mikrobiota usus simbiotik (A) dan disbiotik (B) dalam kontekskeradangan(berdasarkan [64–69]).

Dalam kes disbiosis mikrobiota usus, bilangan commensal microor ganisms dikurangkan memihak kepada mikroorganisma patogen, pengumpulan toksin (terutamanya urea dan ammonia), dan integriti epitelium usus terganggu, yang seterusnya membawa kepada perkembangan keradangan. Apabila kesinambungan epitelium usus terganggu, bakteria dan komponen sel bakteria dipindahkan. Ini membawa kepada situasi di mana sistem imun usus mengarahkan tindak balas pro-radang untuk membuang bakteria patogen. Ini boleh dilakukan melalui rembesan IL-1 dan IL-6 daripada sel epitelium usus, dengan menggalakkan tindak balas Th1 dan Th2 oleh sel dendritik dan makrofaj, dan dengan penghasilan tahap IgG tertentu yang lebih tinggi. oleh sel B. Apabila faktor bakteria seperti LPS mengikat kompleks reseptor (CD14-MD2-TLR4) dalam makrofaj, ia mengakibatkan pengaktifan lata isyarat dengan pengaktifan tanda p38 (protein diaktifkan mitogen kinase), yang membawa kepada pengeluaran sejumlah besar sitokin radang, seperti INF -p, INF-y, IL-1b, IL-6, TNF-a dan IL-12. Kehadiran sebatian toksik yang dipanggil toksin uremik adalah salah satu punca keradangan yang menjejaskan perkembanganbuah pinggangpenyakit [68,69] (Rajah 3B).

4. Pengaruh Mikrobiota Usus terhadap Perkembanganbuah pinggangPenyakit, dengan Penekanan Khusus Terhadap Peranan Sistem Imun

Sebarang keabnormalan mikrobiota usus yang mengakibatkan disregulasinya boleh menyebabkan keradangan dan dengan itu menyebabkan beberapa penyakit, termasukbuah pinggangdisfungsi. Pada masa ini, perubahan yang diperhatikan dalam mikrobiota usus menjejaskanbuah pinggangdisfungsi termasuk:

• Mengurangkan kepelbagaian dan bilangan mikroorganisma, dengan dominasi bakteria proteolitik;

• Fenomena translokasi mikroorganisma yang berkaitan dengan kolonisasi kawasan saluran gastrousus yang kurang dihuni setakat ini, dan perubahan dalam nisbah bakteria aerobik dan anaerobik;

• Penghalang epitelium usus terganggu; dan

• Penghasilan toksin uremik [70,71].

Dalam banyak kes orang denganbuah pinggangpenyakit, termasuk kes kegagalan buah pinggang yang teruk, sintesis banyak sebatian toksik dalam tubuh manusia dipercepatkan, yang membawa kepada peningkatan kepekatan toksin uremik dalam plasma dan perkembangan penyakit buah pinggang. Mikrobiota usus biasa menghasilkan sebatian yang biasanya dikumuhkan oleh buah pinggang, tetapi yang juga boleh dianggap berpotensi toksik. Ini adalah kes dengan penapaian bakteria asid amino tyrosine, yang diperoleh daripada diet melalui penggunaan daging dan produk tenusu, kepada sebatian dalam bentuk p-cresol. Ini juga berlaku dengan penapaian triptofan kepada indol. Selepas penyerapan dalam kolon, sebatian ini dimetabolismekan dalam hati dan ditukar kepada bentuk toksik p-cresyl sulphate dan p-indoxyl sulphate [70-73]. Kedua-dua sebatian ini mempunyai pertalian untuk albumin, yang bermaksud bahawa ia boleh wujud dalam tubuh manusia dalam dua bentuk: pecahan bebas dan pecahan terikat serum. Jenis sebatian berbahaya yang ketiga yang terbentuk ialah amina. Lebih tepat lagi, ia adalah sebatian penapaian kolin dan fosfatidilkolin oleh bakteria usus kepada trimethylamine, yang ditukar dalam hati kepada trimethylamine N-oxide (TMAO) (Jadual 2). Semua toksin ini terutamanya disingkirkan daripada badan oleh buah pinggang, dan lebih khusus lagi oleh tubulus buah pinggang, dan kuantiti toksin yang berlebihan ini membawa kepada kerosakan kepada fungsi buah pinggang. Hasil daripada memecahkan kesinambungan halangan usus, sebatian ini juga boleh memasuki peredaran sistemik dan mempengaruhi perkembangan penyakit kardiovaskular serta gejala sistem saraf pusat [74-77].

4.1. Penyakit buah pinggang yang kronik

Kepentingan mikrobiota usus dalam perkembangan penyakit buah pinggang kronik memerlukan pemahaman tentang banyak aspek yang saling berkaitan, termasuk komposisi, dinamik, kestabilan, dan interaksi antara bakteria dan tubuh manusia. Perkembangan CKD sebahagian besarnya berkaitan dengan pengumpulan toksin uremik seperti indoxyl sulfate, p-cresol sulphate dan trimethylamine N-oxide.

Toksin pertama ialah p-indoxyl sulphate, yang merupakan derivatif indole yang dihasilkan oleh metabolisme dalam hati. Kompaun ini adalah ligan untuk reseptor hidrokarbon akrilik dan bertindak sebagai pengawal selia transkrip. Pada pesakit CKD, sebatian ini tidak dikumuhkan dalam air kencing dan terkumpul di dalam badan. Data literatur menunjukkan bahawa penyingkiran toksin ini dari badan adalah amat sukar, dan nisbah pengurangannya dengan hemodialisis biasa hanya 31.8 peratus [78]. Kajian saintifik dalam model haiwan juga telah menunjukkan bahawa p-indoxyl sulfate boleh merosakkanbuah pinggangsel tiub dan memediasi perubahan dalam ekspresi gen TGF-p1 dan perencat metalloproteinase tisu yang dikaitkan dengan fibrosis tubulointerstitial. Di samping itu, kajian yang dijalankan oleh pasukan Ichii pada model tetikus menunjukkan kesan toksin uremik ini pada fenotip pro-radang podosit yang diubah, yang disertai dengan penurunan ekspresi gen khusus untuk sel-sel ini, serta daya majunya yang berkurangan [79] . Selain itu, ia juga telah menunjukkan bahawa jumlah indoksil sulfat yang berlebihan juga mempengaruhi pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron dalam buah pinggang tikus [79,80].

Satu lagi toksin uremik yang merupakan hasil penguraian asid amino tirosin dan fenilalanin ialah p-cresol sulfat yang dihasilkan dalam hati. Dalam kes buah pinggang berfungsi sepenuhnya, sebatian ini dikumuhkan dalam air kencing, yang bergantung kepada rembesan tiub oleh pengangkut tertentu. Pada pesakit dengan CKD, pengangkut ini terjejas dan toksin terkumpul di dalam badan [81,82]. Data literatur menganggarkan bahawa toksin ini tidak dapat disingkirkan dengan berkesan melalui dialisis, dan faktor pengurangan hanya 29.1 peratus dengan hemodialisis biasa [78]. Dalam model haiwan, sebatian ini telah ditunjukkan membawa kepada peningkatan ekspresi pelbagai faktor transkripsi, seperti fibronektin dan L-aktin dalam otot licin dalam sel tubular proksimal. Di samping itu, eksperimen pada tikus dengan nefrektomi separa menunjukkan bahawa p-cresol sulfate bertanggungjawab untuk pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron intrarenal, dan juga membawa kepada fibrosis interstisial dan glomerulosklerosis [80]. Data penyelidikan yang disusun oleh pasukan Meijers, yang merangkumi hampir 500 pesakit, menunjukkan bahawa terdapat korelasi antara tahap p-cresol sulfat dan perkembangan CKD. Ini terutamanya berkaitan dengan kadar penapisan glomerular, yang nilainya menurun dengan peningkatan kepekatan toksin uremik yang diuji. Hubungan yang sama ditemui pada pesakit dengan peringkat akhirbuah pinggangkegagalan dirawat dengan hemodialisis, di mana ia berkaitan dengan peningkatan risiko kematian pada pesakit dengan peningkatan tahap p-cresol sulfat [81]. Pasukan penyelidik yang diketuai oleh Lin menunjukkan bahawa terdapat korelasi negatif antara paras serum p-indoxyl sulfate dan p-cresol danbuah pinggangberfungsi pada pesakit dengan CKD. Berdasarkan kajian yang diperolehi, didapati bahawa kedua-dua toksin uremik ini memberikan beberapa kesan negatif ke atas pelbagai proses selular, seperti rangsangan tekanan oksidatif, fibrosis dan tindak balas keradangan. Selain itu, telah ditetapkan bahawa paras plasma yang tinggi bagi kedua-dua toksin ini dikaitkan dengan perkembangan ke peringkat akhirbuah pinggangpenyakit dan peningkatan kematian pada pesakit dengan CKD [83].

TMAO, produk pecahan kolin, fosfatidilkolin, dan L-karnitin pemakanan, juga dianggap sebagai toksin uremik yang sangat penting. Kajian telah menunjukkan bahawa terdapat korelasi positif antara kepekatan sebatian ini dalam darah dan kehadiran bakteria daripada keluarga Clostridiaceae dan Peptostreptococcacea [84]. Eksperimen dalam model haiwan menunjukkan bahawa peningkatan kepekatan sebatian ini berkorelasi dengan ketara dengan peningkatan fibrosis interstisial tiub, pemendapan kolagen dan perubahan dalam tahap fosforilasi Smad3, yang merupakan pengawal selia penting proses ini. Kajian yang dijalankan oleh pasukan Tang menunjukkan korelasi antara kepekatan TMAO dan perkembangan dan perkembangan CKD juga pada manusia [85]. Kajian mereka menunjukkan bahawa paras toksin uremik yang tinggi ini dikaitkan dengan risiko kematian hampir 70 peratus lebih tinggi dalam pesakit CKD (walaupun selepas menyesuaikan untuk faktor risiko tradisional dan protein CRP). Disebabkan oleh semua perubahan yang dinyatakan di atas yang disebabkan oleh TMAO dan peningkatan kematian pesakit CKD yang mempunyai tahap toksin uremik yang berlebihan ini, adalah amat penting dan wajar untuk meneruskan penyelidikan lanjut yang mungkin membolehkan penentuan terperinci peranan ini. kompaun dalam perkembangan CKD [86]. Di samping itu, telah ditunjukkan bahawa TMAO terlibat dalam perubahan dalam metabolisme selular, iaitu, ia mempengaruhi metabolisme kolesterol dan asid hempedu, bertanggungjawab untuk rangsangan ekspresi reseptor penghapus pada makrofaj dan ia mengubah suai pengangkut sterol dalam hati dan usus [84-88].

Akibat daripada pengumpulan toksin uremik dalam CKD juga merupakan kejadian penyakit ini, dan lebih khusus kesannya terhadap mikrobiota usus. Pesakit yang didiagnosis dengan CKD mempunyai diet yang lebih lemah, terutamanya apabila ia melibatkan pengambilan serat makanan, sering menggunakan antibiotik dan suplemen besi oral, dan berisiko untuk asidosis laktik. Di samping itu, pesakit sedemikian dicirikan oleh laluan sel kolon yang lebih perlahan atau perubahan dalam usus yang dikaitkan dengan kelebihan jumlah dengan kesesakan dinding usus, serta edema usus. Perubahan ini dicerminkan dalam komposisi mikrobiota usus. Di kalangan pesakit CKD, penurunan bilangan Lactobacillus spp. dan Prevotella ssp. bakteria, yang tergolong dalam mikrobiota normal kolon, dan hampir 100 kali lebih banyak bakteria daripada keluarga Enterobacteriaceae dan Enterococcaceae, yang bilangannya dalam mikrobiota normal jauh lebih rendah, sering dijumpai [5,89]. Disbiosis saluran gastrousus yang diperhatikan juga mempunyai akibat untuk tubuh manusia itu sendiri. Ini kerana hubungan rapat antara penghalang epitelium usus dan pemindahan bakteria dan komponen asal bakteria dilonggarkan, yang mencetuskan tindak balas imun yang mendorong keradangan. Proses dysbiosis usus juga mungkin dipengaruhi oleh mekanisme lain yang berkaitan dengan peningkatan rembesan urea dari saluran gastrousus. Ini bermakna mikroorganisma boleh hidrolisis urea menghasilkan sejumlah besar ammonia, yang mana komensal bakteria gastrousus adalah sensitif. Penyebab paling biasa perkembangan penyakit buah pinggang kronik termasuk kehadiran dan perkembangan glomerulopati primer dan sekunder, nefropati diabetik dan nefropati hipertensi [90,91].

4.2. Sindrom Nefrotik Idiopatik

Sindrom nefrotik idiopatik (INS) adalah salah satu gangguan glomerular yang dicirikan oleh edema, proteinuria, dan hypoalbuminemia. Penyakit ini menyebabkan glomerulopati pada kanak-kanak dari satu hingga 30 peratus kes pada orang dewasa, dan patogen itu sendiri masih menjadi subjek penyelidikan oleh ramai saintis. Penyelidikan telah menunjukkan bahawa sistem imun sangat terlibat dalam patomekanisme pembentukan INS. Mekanisme yang mendasari adalah gangguan penghalang kebolehtelapan glomerular, yang disebabkan oleh rangsangan sel pembentang antigen dan limfosit B sebagai tindak balas kepada kemunculan alergen atau jangkitan. Hasil daripada rangsangan tersebut, limfosit T juga diaktifkan melalui pembentangan antigen dan pengeluaran sitokin. Data sastera menunjukkan banyak perubahan dalam populasi sel T dalam pesakit INS. Perubahan yang paling kerap diperhatikan termasuk penurunan bilangan limfosit penolong CD4 ditambah T (Th), yang dikaitkan dengan kehadiran limfosit CD8 ditambah T sitotoksik, ketidakseimbangan antara limfosit Th2 dan Th1, dan pengurangan kekerapan dan fungsi T regulatori. limfosit (Tregs), berbanding dengan peningkatan aktiviti sel Th17 [92].

Selain itu, unit ini mempunyai jenis histopatologi yang berbeza, termasuk penyakit perubahan minimum (MCN), nefropati membran (MN), glomerulosklerosis segmental fokus (FSGS) dan glomerulonefritis proliferatif membran (MPGN) [93]. Disebabkan oleh pelbagai jenis penyakit ini, penyelidik telah menyiasat sama ada disbiosis usus boleh membawa kepada perkembangan (INS) dan apakah faktor-faktor yang berpotensi boleh mempengaruhi perkembangan atau perkembangan penyakit ini. Analisis terperinci mikrobiota usus pada tahap pembezaan kuantitatif dan kualitatif taksa yang dijalankan oleh pasukan He pada tahun 2021 [94] menunjukkan terdapat perbezaan antara mikrobiota pesakit yang sihat dan INS. Dalam pesakit dengan INS, lebih sedikit bakteria yang tergolong dalam jenis berikut: Acidobacteria, Firmicutes: terutamanya kelas Negativicutes, kelas Selenomonadales, keluarga Veillonellaceae, Clostridiaceae dan genera: Dialister, Rombousia, Ruminiclostridium, Lachnospira, Alloprevotella, Closstridium dan Megamonas dikesan dalam perbandingan kepada individu yang sihat. Terdapat juga perubahan dalam jenis bakteria seperti Parabacteroides spp., Bilophila spp., Enterococcus spp., Eubacterium spp., yang lebih tinggi pada pesakit INS berbanding dalam kawalan. Pemerhatian ini menghasilkan pembentukan corak bakteria jenis spesifik yang jelas yang mengurangkan jumlah bakteria yang mampu menghasilkan SCFA dalam pesakit INS. Di samping itu, hubungan ketara antara parameter klinikal terpilih dan kehadiran bakteria individu telah ditunjukkan. Terdapat korelasi negatif antara kepekatan kreatinin serum dan kejadian Burkholderiales, Barnesiella spp. atau Alcaligenaceae, serta korelasi positif antara proteinuria dan kejadian Coriobacteria, Nitrosomonadales, Verrucomicrobia dan Blautia spp. Walau bagaimanapun, perkaitan rapat antara parameter klinikal dan jumlah dan kepelbagaian mikrobiota usus memerlukan banyak penyelidikan untuk memahami sepenuhnya [95,96].

maca ginseng cistanchebolehmeningkatkan fungsi buah pinggang

Nefropati Membran dan Glomerulonefritis Proliferatif Mesangial

Nefropati membran (MN) juga merupakan salah satu jenis glomerulonefritis primer. Ia adalah salah satu punca paling biasa perkembangan sindrom nefrotik pada orang dewasa di seluruh dunia. Penyakit ini disebabkan oleh gangguan imunologi yang berkaitan dengan pengeluaran autoantibodi terhadap antigen PLA2R (reseptor fosfolipase A2) dan HSD7A (Thrombospondin Type 1 Domain Mengandungi 7A), yang tergolong dalam subkelas imunoglobulin IgG4. Penyakit kedua ialah Mesangial proliferative glomerulonephritis (MPGN) yang juga boleh bermanifestasi sebagai sindrom nefrotik. Gejala yang paling biasa ialah proteinuria, tahap protein darah rendah, kolesterol tinggi, trigliserida tinggi, dan edema. Ciri khas MPGN ialah peningkatan bilangan sel mesangial dalam glomeruli buah pinggang, yang membawa kepada kerosakannya. Oleh kerana kepelbagaian penyakit ini dan klasifikasinya sebagai subtipe logik histopatho INS, sesetengah penyelidik telah meneliti sama ada perkembangan entiti penyakit ini mungkin dipengaruhi oleh mikroorganisma usus [97,98]. Kajian telah menunjukkan bahawa terdapat perbezaan antara skala kuantitatif dan kualitatif mikrobiota usus kedua-dua entiti penyakit yang dikaji. Jumlah bakteria yang lebih tinggi kepunyaan Proteobacteria dan Gammaproteobacteria telah ditunjukkan pada pesakit yang didiagnosis dengan MN berbanding dengan MPGN. Ini juga melibatkan perubahan dalam perintah Enterobacteriales, Erysipelotrichales, Enterobacteriaceae, Rikenellaceae, Ruminococcaceae, kelas Coriobacteriia, atau genera Tyzzerella, Alistipes, Lachnospira, Odoribacter, yang dominan pada pesakit dengan MN. Dalam kes MPGN, bakteria dari ordo Rhodobacterales, keluarga Phyllobacteriaceae, dan genera Terrimonas dan Mesorhizobium mendominasi. Perbezaan yang dibentangkan dalam taksa boleh digunakan pada masa hadapan sebagai penanda diagnostik biologi untuk membantu membezakan MPGN daripada MN [94,97].

4.3. IgA Nefropati

Nefropati IgA adalah salah satu keadaan yang paling biasa dikaitkan dengan glomerulonefritis primer. Ciri khas penyakit ini ialah glomerulonephritis disertai dengan pemendapan subkelas IgA1 dalam struktur ini. Reseptor IgA utama ialah CD89, yang dinyatakan pada permukaan monosit dan memainkan peranan penting dalam patogenesis penyakit. Seperti yang ditunjukkan oleh hasil kajian yang terdapat dalam literatur, ia boleh dianggap sebagai penanda prognostik perkembangan penyakit. IgA dihasilkan oleh tompok Peyer dalam tisu limfoid mukosa gastrousus. Kawasan ini terdiri daripada nodus limfa yang kaya dengan sejumlah besar limfosit B, dan di antara mereka (di kawasan antara rumpun) kita boleh menemui limfosit T. Seluruh struktur ditutup dengan lapisan sel M khusus, yang bertanggungjawab untuk pengambilan antigen (cth, antigen bakteria) dari lumen usus, yang kemudiannya dipindahkan ke makrofaj atau sel dendritik yang terlibat dalam pembentangan antigen kepada limfosit T . Disebabkan oleh fakta ini, di bawah pengaruh antigen bakteria yang berasal dari patogenik atau tompokan Peyer komensal yang mampu menghasilkan IgA1, kuantiti berlebihan adalah langkah pertama dalam perkembangan nefropati [13,96,99,100]. Tidak syak lagi bahawa mikrobiota usus boleh menjejaskan perkembangan entiti penyakit ini. Oleh itu, ramai penyelidik telah mendokumentasikan hubungan ini. Pasukan De Angelis mendekati subjek dengan paling terperinci, di mana mikrobiota pesakit IgAN dibandingkan dengan bukan sahaja kumpulan kawalan, tetapi juga pesakit dengan kemajuan IgAN dan bukan kemajuan. Kajian ini melibatkan pendekatan yang sangat komprehensif, dengan pembangunan kaedah yang bergantung kepada budaya dan bebas, serta kemasukan analisis metabolomik. Lapan jenis bakteria telah dikenal pasti dalam semua kumpulan pesakit yang dikaji, yang dominan adalah wakil Firmicutes, Bacteroidetes dan Proteobacteria, yang membentuk lebih daripada 98 peratus daripada semua 16S rDNA dan 16S rRNA. Terdapat juga perbezaan antara analisis 16S rDNA dan 16S rRNA, yang menunjukkan jenis bakteria aktif secara metabolik. Dalam kes bakteria Firmicutes, aktiviti metabolik mereka meningkat pada pesakit yang didiagnosis dengan IgAN (kedua-dua subtipe) berbanding dengan kawalan. Sebaliknya, hubungan songsang dicatatkan untuk bakteria Bacteroidetes, yang lebih banyak pada pesakit dari kumpulan kawalan. Di samping itu, diperhatikan bahawa bilangan kedua-dua Proteobacteria aktif sepenuhnya dan metabolik adalah lebih rendah dalam subjek yang sihat berbanding pesakit IgAN, manakala hubungan yang bertentangan ditemui untuk Actinobacteria, yang lebih banyak dalam subjek yang sihat daripada yang didiagnosis dengan IgAN [96] .

Kajian lain menunjukkan bahawa pada pesakit yang didiagnosis dengan IgAN terdapat peningkatan dalam bilangan bakteria daripada keluarga, seperti Enterobacteriaceae, Ruminococcaceae, Strep- toccaceae, Eubacteriaceae dan Lachnospiraceae. Terdapat juga penurunan dalam genera bakteria seperti Clostridium, Lactobacillus, Enterococcus dan Bifidobacterium. Walaupun jenis bakteria terakhir biasanya dianggap sebagai mikroorganisma dengan potensi pro-kesihatan yang terlibat dalam beberapa mekanisme imunomodulator, menghalang perkembangan patogen atau menghasilkan SCFA, harus diingat bahawa dengan dysbiosis usus ia boleh meningkatkan potensi invasifnya. . Jumlah mereka telah disahkan lebih tinggi daripada orang yang sihat dalam kes kolitis ulseratif, yang mungkin menunjukkan bahawa sesetengah spesies bakteria adalah khusus untuk penyakit ini, dan kajian lanjut tentang pengaruh mereka dalam mengekalkan homeostasis usus normal adalah perlu [13,{ {3}}]. Sesetengah saintis, sama seperti MN dan MGPN, menunjukkan hubungan yang signifikan antara parameter klinikal dan kehadiran mikroorganisma tertentu dalam perjalanan IgAN. Ini melibatkan korelasi antara tahap albumin yang tinggi dan kelaziman Prevotella spp. bakteria, yang juga telah dikaitkan dengan metabolisme glukosa yang lebih baik dan kepekaan insulin. Para penyelidik memerhatikan korelasi negatif antara albumin dan bakteria genera Klebsiella, Citobacter dan Fusobacterium. Selain itu, korelasi antara kejadian Kleb siella spp. dan peningkatan perpecahan sel epitelium usus di IgAN juga telah ditunjukkan [97].

4.4. Nefropati Diabetik

Nefropati diabetik adalah salah satu komplikasi diabetes yang paling penting di seluruh dunia, dan seperti yang ditunjukkan oleh banyak kajian saintifik, mikrobiota usus yang tidak normal mungkin terlibat dalam perkembangannya. Banyak ujian klinikal telah menemui peningkatan tahap penanda keradangan pada pesakit dengan nefropati diabetik. Punca keradangan itu sendiri tidak difahami sepenuhnya, tetapi dianggarkan ia mungkin berkaitan dengan kerosakan tisu, trauma, dan kerentanan pesakit terhadap jangkitan. Kemudian sel imun limfosit T, makrofaj, dan sel dendritik kedua-dua sistem semula jadi dan penyesuaian, serta isyarat metabolik lain yang menyumbang kepada perkembangan penyakit, diaktifkan. Gangguan dalam mikrobiota usus telah diperhatikan dan didokumenkan untuk kedua-dua diabetes jenis 1 dan jenis 2. Oleh itu, hanya kajian terperinci yang boleh menghasilkan bukti pemahaman yang lebih baik tentang interaksi antara mikrobiota usus dan diabetes boleh membantu dalam pembangunan rawatan yang berkesan bukan sahaja untuk diabetes itu sendiri, tetapi juga untuk komplikasinya, seperti nefropati diabetik. Bagi kedua-dua subjenis diabetes, terdapat beberapa perkaitan antara mikroorganisma dan perkembangan penyakit. Ini terpakai terutamanya kepada gangguan penghalang mukosa usus, yang dikaitkan dengan peningkatan translokasi bakteria dan komponen bakteria yang mempengaruhi perkembangan keradangan dan rintangan sulin. Di samping itu, kajian pemindahan najis yang dijalankan oleh saintis telah menunjukkan bahawa perubahan dalam mikrobiota usus secara langsung mempengaruhi perjalanan kedua-dua diabetes jenis 1 dan jenis 2 [101]. Bilangan dan komposisi mikroorganisma usus juga berubah secara drastik semasa perkembangan diabetes. Terdapat penurunan dalam bilangan bakteria, termasuk Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., dan Roseburia spp., yang terlibat dalam proses imunomodulasi, pengeluaran SCFA, dan proses menyokong integriti epitelium usus dengan menghasilkan persimpangan ketat. protein. Sebagai ganti mikroorganisma komensal, bakteria dengan potensi patogen yang tinggi, seperti Clostridium spp., Bacteroides spp., Betaproteoovibacter spp., Prevotella spp. atau Desulfovibrio spp., membiak dan meningkatkan kebolehtelapan penghalang mukosa usus dengan menghasilkan toksin. Dalam kes diabetes jenis I, pertumbuhan Leptotrichia googfellowii, yang mempunyai antigen pada permukaannya yang merangsang sel T CD8 plus untuk menyerang pulau pankreas, juga telah diperhatikan disebabkan oleh fenomena mimikri molekul, yang membolehkan perkembangan diabetes. . Di samping itu, beberapa mikrobiota usus (Lactobacillus spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Bacteroides spp. atau bakteria penghasil butirat) mungkin mengambil bahagian dalam proses pembezaan sel Treg, yang bilangannya dikurangkan dalam jenis 1 dan 2 diabetes [98,105].

Selain itu, perkembangan dan perkembangan diabetes mungkin dipengaruhi oleh perubahan dalam fungsi endokrin usus dan komposisi metabolit yang dihasilkan oleh mikrobiota usus. Bakteria penghasil butirat, sebagai salah satu contoh SCFA (Lactobacillus spp., Bifidocacterium spp.), melindungi daripada perkembangan diabetes dengan mendorong apoptosis dalam makrofaj pulau pankreas. Selain itu, SCFA mempunyai fungsi mendorong rembesan GLP-1 (peptida seperti glukagon-1), yang meningkatkan tahap glukosa darah dan mengurangkan rintangan insulin dalam diabetes jenis I, sambil merangsang rembesan insulin dalam jenis 2 kencing manis. Hubungan yang kompleks wujud antara mikrobiota usus, metabolisme usus, patogenesis diabetes dan nefropati diabetik [98,105,106].

5. Kepentingan Diet dalam Perkembangan CKD

Pada pesakit dengan CKD, gangguan komposisi badan adalah sangat biasa, akibat daripada lemak badan yang berlebihan (menyebabkan obesiti) disertai dengan pembaziran otot. Kedua-dua faktor ini bukan sahaja mempengaruhi masalah pesakit dalam kehidupan seharian tetapi juga secara signifikan menurunkan prognosis mereka. Ini sebahagian besarnya disebabkan oleh perubahan metabolik yang berlaku semasa perjalanan penyakit, iaitu, seperti yang ditunjukkan dalam kesusasteraan, kepada ketidakseimbangan dalam keseimbangan metabolik tisu yang bergantung kepada insulin. Ini bermakna bahawa dalam otot pesakit CKD terdapat peningkatan dalam proses katabolik (dikawal oleh glukagon, glukokortikosteroid, katekolamin atau sitokin pro-radang), disertai dengan peningkatan proses anabolik dalam tisu adiposa. Perubahan sedemikian disebabkan oleh penurunan aktiviti fizikal pesakit (dengan penurunan kekuatan otot), perkembangan asidosis metabolik, dan rintangan insulin [107-109]. Proses perkembangan penyakit dipengaruhi oleh status pemakanan badan pesakit, iaitu keseimbangan antara pengambilan, penyerapan dan penggunaan nutrien oleh badan. Data kesusasteraan menganggarkan bahawa kekurangan zat makanan terdapat dalam kira-kira 20 peratus daripada semua pesakit yang didiagnosis dengan CKD, yang sangat berkorelasi dengan keterukan penyakit [110,111]. Oleh itu, di banyak wilayah di dunia pasukan atau jawatankuasa penyelidik, doktor dan pakar pemakanan dibentuk untuk menyediakan cadangan terperinci mengenai diet yang digunakan semasa rawatan CKD, contohnya, Yayasan Buah Pinggang Kebangsaan (NKF) [112], Persatuan Dietetik Amerika. , Akademi Pemakanan dan Dietetik (ADA) [113], Persatuan Pemakanan dan Metabolisme Renal Antarabangsa (ISRNM) [114], dan Persatuan Jururawat Dialisis dan Transplantasi Eropah/Persatuan Penjagaan Renal Eropah (EDTNA/ERCA) [115]. Cadangan pasukan ini melibatkan beberapa faktor, daripada cadangan mengenai nilai tenaga diet, melalui cadangan tentang jumlah makronutrien yang digunakan (protein, fosforus, kalium atau natrium), vitamin (vitamin C, B12, D, folik asid), kepada penggunaan mineral. Selalunya, pemilihan perkadaran diet yang sesuai bergantung pada nilai kadar penapisan glomerular (eGFR), serta keterukan komorbiditi. Walau bagaimanapun, tidak semua negara di seluruh dunia beroperasi dengan cara yang sama dan termasuk penubuhan pasukan pakar untuk membangunkan garis panduan tersebut. Selain itu, perlu dipertimbangkan bahawa laporan yang disediakan oleh pasukan pakar dari negara individu berbeza antara satu sama lain. Ini berkaitan dengan kepelbagaian produk makanan yang digunakan di rantau tertentu di dunia, serta profil mereka, contohnya, penguasaan produk terbitan tumbuhan dalam diet, tetapi juga ketersediaan makanan khusus untuk pesakit dan skop membiayai perkhidmatan kesihatan yang membolehkan pengubahsuaian komposisi diet pesakit CKD. Banyak data literatur yang disokong oleh penyelidikan menunjukkan bahawa peraturan pemakanan pada pesakit CKD yang dikaitkan dengan, antara lain, pengurangan dalam penggunaan protein, lemak, karbohidrat atau antioksidan, mempengaruhi kejayaan terapeutik. Walau bagaimanapun, perubahan dalam nutrien dan makro dan mikroelemen atau mineral yang terkandung di dalamnya boleh menjejaskan komposisi dan fungsi mikrobiom pesakit ini dengan ketara dan mungkin terdapat perubahan yang disertakan dalam proses imunomodulator. Oleh itu, adalah sangat penting untuk memastikan homeostasis pemakanan pesakit yang betul dan fungsi mikrobiom mereka untuk meningkatkan prognosis dan kejayaan terapeutik [111,116].

6. Bagaimana untuk Memulihkan Simbiosis Mikrobiota Usus?

Ramai saintis membincangkan kaedah untuk memulihkan simbiosis mikrobiota usus secara berkesan pada pesakit yang mengalami disfungsi buah pinggang sebagai salah satu tindakan balas dalam proses perkembangan penyakit. Walau bagaimanapun, kajian yang dijalankan sehingga kini hanya memberikan bukti yang terhad dan maklumat yang bercanggah mengenai keberkesanan tindakan yang diambil oleh penyelidik. Strategi pertama yang jelas adalah mengubah diet pesakit sedemikian. Untuk penyakit buah pinggang kronik, diet ini agak rendah serat, fosforus dan kalium. Ini, sudah tentu, diterjemahkan kepada kekurangan sebatian prebiotik, termasuk mengambil kuantiti yang betul produk tenusu yang kaya dengan bakteria asid laktik atau buah-buahan dan sayur-sayuran yang kaya serat. Beberapa kajian menyimpulkan bahawa kemasukan makanan berserat tinggi dalam diet mengurangkan tahap toksin uremik dalam badan pesakit dengan penyakit buah pinggang [117-120]. Pendekatan lain ialah memasukkan probiotik, prebiotik dan juga simbiotik dalam diet (Jadual 3). Mikroorganisma hidup dianggap probiotik, yang, dalam jumlah yang dipilih dengan sewajarnya, mempunyai kesan positif terhadap kesihatan manusia, ini terpakai terutamanya kepada bakteria asid laktik, tetapi juga untuk beberapa jenis yis atau acuan. Mikroorganisma ini dicirikan oleh keupayaan untuk menjajah pelbagai persekitaran dalam tubuh manusia, khususnya usus, di mana mereka memainkan peranan penting dalam merangsang laluan sel epitelium usus dan memastikan perkembangan mikroorganisma komensal yang betul. Prebiotik ialah ramuan makanan yang secara selektif mempengaruhi perkembangan kumpulan atau jenis mikroorganisma tertentu dengan sifat probiotik dalam saluran gastrousus [121-123].

Prebiotik boleh berlaku secara semula jadi dalam banyak tumbuhan atau buatan sebagai bahan tambahan makanan atau persediaan farmaseutikal. Satu ciri prebiotik adalah hakikat bahawa ia tidak dicerna oleh enzim dalam badan manusia dan hanya boleh digunakan oleh mikroorganisma tertentu yang dilengkapi dengan radas enzim untuk penguraiannya. Kumpulan terakhir adalah simbiotik, iaitu gabungan pro dan prebiotik, yang bersama-sama menunjukkan kesan sinergi yang mempengaruhi perkembangan mikrobiota usus normal. Di samping itu, telah ditunjukkan bahawa mereka boleh mengambil bahagian dalam mengurangkan kepekatan toksin atau metabolit yang tidak diingini dalam tubuh manusia, dan juga terlibat dalam proses mencegah tindak balas reput dalam usus dan pembentukan sembelit atau cirit-birit [{{0 }}].

Penyelidikan dengan penggunaan probiotik, prebiotik atau gabungannya dalam simbiotik untuk perkembangan penyakit buah pinggang adalah agak inovatif. Beberapa kajian melaporkan bahawa penggunaan probiotik mengurangkan kepekatan toksin uremik, terutamanya p-cresol sulfate dan p-indoxyl sulfate pada pesakit dengan penyakit buah pinggang kronik dan pesakit yang menjalani hemodialisis [124]. Penyelidikan yang dijalankan oleh pasukan Ranganathan [125] dan pasukan Alatriste [126] menunjukkan bahawa penggunaan probiotik dalam pesakit CKD bukan dialisis mengurangkan tahap urea dalam serum. Di samping itu, analisis komponen individu sistem imun yang dijalankan oleh pasukan Wang [127] menunjukkan bahawa penggunaan probiotik untuk tempoh 6 bulan dibenarkan untuk pengurangan TNFa, IL-5 dan IL{{9 }} peringkat. Dalam kes penggunaan prebiotik, banyak pasukan penyelidik telah menunjukkan penurunan paras serum dan plasma p-cresyl sulphate sebanyak hampir 20 peratus [128-130] dan penurunan dalam TMAO serum pada pesakit yang didiagnosis dengan CKD [131] . Penggunaan prebiotik juga memberi kesan kepada sistem imun dengan mengurangkan tahap TNFa dan IL-6, seperti yang berlaku dengan pemberian probiotik [132].

Beberapa kajian juga menyebut penggunaan sebatian penjerap, termasuk AST-120, yang merupakan penjerap karbon yang ditadbir secara lisan yang terlibat dalam penyingkiran toksin uremik [133,134]. Telah ditunjukkan bahawa sebatian ini menyerap p-indoxyl sulfate dan membolehkan ia mengurangkan kadar penurunan fungsi buah pinggang atau melambatkan permulaan rawatan dialisis. Walau bagaimanapun, walaupun kerja lanjutan pada model haiwan, penggunaan sebatian ini

pada manusia telah diluluskan hanya di beberapa negara Asia seperti Jepun, Korea dan Filipina [135]. Perubatan moden juga semakin mencari kaedah baru yang sangat inovatif untuk memulihkan simbiosis usus. Ini terpakai kepada penggunaan bakteria yang dipanggil dalam telligent, yang pengubahsuaian genetiknya membolehkan penghantaran agen terapeutik ke badan atau pengambilan toksin uremik [24,136,137]. Terapi pemindahan mikrobiota usus, yang telah digunakan untuk merawat cirit-birit yang disebabkan oleh Clostridial kronik, juga digunakan, dan pengubahsuaiannya dalam model haiwan membolehkan hasil yang baik dalam memulihkan keseimbangan mikrobiota usus dalam penyakit lain [138,139].

Sebagai tambahan kepada pertimbangan pemakanan, perhatian penting juga harus diberikan kepada tahap aktiviti fizikal pada pesakit dengan CKD. Seperti yang dinyatakan di atas, dalam kumpulan pesakit ini metabolisme otot terjejas dengan ketara, dan terdapat pengumpulan lemak yang berlebihan dalam badan biasanya disebabkan oleh sekatan pergerakan atau menjalani gaya hidup yang tidak aktif. Disebabkan fakta ini, banyak komorbiditi berkembang, seperti penyakit kardiovaskular, hipertensi dan diabetes. Kajian terkini menunjukkan bahawa pengaktifan orang yang menghidap CKD membolehkan mereka mengekalkan kesejahteraan dan meningkatkan kapasiti fungsi (terutamanya dalam konteks meningkatkan kapasiti aerobik, fungsi buah pinggang dan mengurangkan risiko komorbiditi lain) [140].

Disebabkan oleh peningkatan bilangan kes perkembangan CKD di kalangan orang, penyelidikan juga telah mula menentukan sama ada perkembangan penyakit ini dipengaruhi dengan ketara oleh aspek lain dalam kehidupan manusia, termasuk bukan sahaja gaya hidup tetapi juga ketagihan. Satu contoh sedemikian ialah kajian kesan merokok terhadap perkembangan CKD. Walau bagaimanapun, keputusan yang diperolehi tidak jelas. Dalam kajian oleh Yacoub dan Habib, merokok telah terbukti meningkatkan risiko CKD dengan ketara berbanding kumpulan kawalan, terutamanya pada pesakit yang didiagnosis dengan nefropati hipertensi. Walau bagaimanapun, penyelidikan yang dijalankan oleh pasukan Xia berdasarkan meta-analisis data literatur yang ada menunjukkan bahawa merokok adalah faktor risiko bebas untuk CKD. Penyelidikan komprehensif lanjut diperlukan untuk melihat sama ada berhenti merokok boleh mengurangkan kejadian CKD dalam populasi dewasa umum [141,142].

cistanche wirkunguntukpeningkatan buah pinggang

7. Kesimpulan

Patogenesis penyakit buah pinggang kronik bukan sahaja melibatkan disregulasi imun tetapi juga kerentanan genetik orang yang menghidap jenis penyakit ini. Selain itu, beberapa faktor persekitaran terlibat dalam proses perkembangan banyak penyakit buah pinggang, yang mungkin secara langsung dan tidak langsung menjejaskan mikrobiota usus dan interaksinya dengan tubuh manusia. Itulah sebabnya penyelidikan yang menggabungkan pendekatan menyeluruh terhadap peranan mikrobiota usus pada pelbagai peringkat kejadian penyakit buah pinggang menjadi sangat penting. Walau bagaimanapun, ini memerlukan penglibatan pendekatan genetik, imunologi dan pemakanan dalam menentukan interaksi dalam paksi usus-buah pinggang. Hanya dengan membandingkan sebilangan besar pesakit yang dipilih dengan betul dengan penyakit buah pinggang tertentu, mikroorganisma aktif dan tidak aktif yang mendiami usus, dan penyertaan mereka dalam proses imunomodulasi, bukan sahaja mungkin untuk memahami kelaziman dan perkembangan penyakit itu tetapi juga untuk membangunkan berkesan. kaedah diagnosis dan rawatan. Penyelidikan juga harus mempertimbangkan faktor pemakanan, yang, seperti yang ditunjukkan oleh banyak kajian, mempunyai kesan yang sangat ketara terhadap pembezaan mikroorganisma dan perkembangan dysbiosis usus. Mengekalkan mikrobiota usus dalam keadaan simbiosis adalah satu cabaran bagi orang yang sihat, dan ia juga merupakan aspek yang perlu dalam memerangi sebarang jenis penyakit, dan kejadian spesies tertentu, genera, atau nisbah bilangan keluarga bakteria individu mungkin. pada masa hadapan menjadi biomarker diagnostik yang berpotensi dan matlamat terapeutik yang tidak dapat dinafikan yang sedang dihadapi oleh perubatan moden.

Sumbangan Pengarang: Pengkonsepan, PM, SM, JW, EG dan IK-G.; penulisan—penyediaan draf asal, PM., SM, JW, EG, dan AB; menulis一semakan dan penyuntingan, IK-G. dan WZ Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan: Kerja ini disokong oleh Geran Penyelidikan No. UMO-2016/23/B/NZ6/02844 Pusat Sains Kebangsaan Poland (NCN) dan Geran Penyelidikan No. DS460 dari Universiti Perubatan Lublin.

Konflik Kepentingan: Pengarang mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.