Pemeriksaan Komprehensif Terhadap Pesakit ME/CFS Yang Teruk

Profil tidur dan ujian kognitif mendedahkan kecacatan yang tersendiri. Menurunkan tahap kortisol pagidan perubahan dalam irama diurnal mereka diperhatikan pada pesakit, dan antibodi dan antigenpengukuran tidak menunjukkan bukti jangkitan akut oleh patogen virus atau bakteria biasa.

Keputusan ini menyerlahkan keperluan mendesak untuk membangunkan ujian diagnostik molekul untuk ME/CFS. DalamSelain itu, terdapat persamaan yang ketara dalam gejala antara COVID yang lama dan ME/CFS, mencadangkanbahawa kajian tentang mekanisme dan rawatan ME/CFS boleh membantu mencegah dan merawat COVID yang lamadan begitu juga sebaliknya.

Kata kunci:ME/CFS teruk; kualiti hidup; gejala klinikal; tidur; ujian kognitif; ujian makmal;jangkitan virus; antibodi dan antigen; COVID yang panjang; jangkitan SARS-CoV-2 selepas akut (PASC)

1. Pengenalan terapi Sindrom Keletihan Kronik

Myalgic encephalomyelitis/sindrom keletihan kronik(ME/CFS) ialah kompleks kronikpenyakit yang dicirikan oleh keletihan yang tidak henti-henti, kelesuan selepas bersenam, masalah tidur,gangguan kognitif, dan intoleransi ortostatik. Penyakit yang melemahkan ini diketahuimenjejaskan antara 836,000 dan 2.5 juta orang di Amerika Syarikat sahaja, dan jugamajoriti pesakit masih tidak didiagnosis. Pesakit sering melaporkan gejala bermuladengan jangkitan virus. Pesakit ME/CFS didapati lebih berfungsiterjejas berbanding mereka yang mempunyai penyakit utama seperti kanser, penyakit jantung, dan reumatoidarthritis, dan prognosis mereka kekal buruk. Walaupun keterukan klinikalsimptom, etiologi dan patofisiologi penyakit masih tidak jelas. Sehingga kini,tiada biomarker yang disahkan untuk diagnosis mahupun ubat yang diluluskan FDA tersediauntuk rawatan.

Dianggarkan 25 peratus pesakit dengan ME/CFS malangnya terjejas teruk danterkurung secara fizikal di rumah atau katil mereka. Pesakit yang terjejas teruk ini menderitadaripada keletihan harian yang melampau, kecacatan yang teruk, dan gejala melemahkan yang lain. merekaselalunya memerlukan bantuan dan sokongan dalam rumah yang diselaraskan secara jelas dengan keperluan mereka. Walau bagaimanapun, pesakit yang terjejas teruk jarang dikaji, sebahagiannya disebabkan oleh kesukaranmengakses kemudahan penjagaan klinikal. Akaun peribadi pesakit yang sangat terukdibentangkan dalam Terbitan Khas ini. Untuk mengurangkan jurang yang ketara antara keperluanpesakit yang teruk dan penjagaan kesihatan yang mereka terima, terdapat keperluan mendesak untuk dicirikan dengan lebih baikkeadaan klinikal pesakit ini dan menemui keabnormalan biologi yang mendasarimenyebabkan gejala. Di samping itu, apabila keadaan bertambah buruk, kebarangkalian itubiomarker boleh dikenal pasti untuk peningkatan penyakit dengan mengkaji pesakit yang sakit teruk.Di sini kami menjalankan Kajian Pesakit Teruk (SIPS), yang termasuk komprehensifpemeriksaan simptom klinikal dan ujian makmal klinikal kohort yang sakit terukpesakit dan kawalan.

Pertama, soal selidik telah diberikan untuk menilai pesakitkualiti hidup, status kesihatan dan gejala. Kedua, aktiviti harian pesakit, tidurprofil, dan kapasiti kognitif dipantau dan diperiksa untuk menilai gejala merekasecara objektif. Ketiga, ujian makmal klinikal dan ujian antigen & antibodi terhadap virusdan patogen bakteria diperolehi. Di samping itu, pelbagai kajian omik sedang dijalankandijalankan ke atas sampel biologi pesakit ini untuk mengenal pasti tandatangan molekulME/CFS yang teruk, dan hasilnya akan dilaporkan di tempat lain.

2. Bahan dan Kaedah untuk terapi Sindrom Keletihan Kronik

2.1. PesertaPesakit

telah dikenal pasti untuk kajian daripada kumpulan sedia ada yang tinggal di rumah, dan kebanyakannyatidur, ME/CFS mengurus dan mendiagnosis pesakit di tapak klinik penyiasatkajian dan daripada mereka yang dirujuk kepada penyiasat untuk layak untuk mengambil bahagian dalambelajar. Klinik ME/CFS di tapak kajian mengenal pasti pada mulanya subjek berpotensi, yangberkemungkinan besar terlibat dalam kajian ini, melalui pemeriksaan rekod perubatandaripada pesakit ini. Seterusnya, pesakit (umur 18-70) dinilai untuk kriteria ME / CFS dalam talian ataumelalui telefon. Mereka bersetuju jika mereka memenuhi Kriteria Konsensus Antarabangsa (ICC)untuk ME/CFS, berada di rumah (iaitu, menghabiskan lebih daripada 14 jam sehari dengan tidak bergerak dandalam kedudukan baring seperti yang dilaporkan oleh pesakit atau penjaga), dan menerima markah rendah dalamstatus fizikal (iaitu, SF-36skor fungsi fizikal dan Prestasi KarnofskyIndeks Statuskedua-duanya kurang daripada 70). Mereka juga tidak boleh memenuhi kriteria pengecualian.Pesakit yang dibenarkan kemudiannya dibekalkan dengan peranti Fitbit untuk mengesahkan bahawa mereka memenuhikeperluan sedentari. Kiraan darah lengkap dalam tempoh 3-6 bulan yang lalu telah dimintauntuk mengesahkan anemia tidak hadir (hematokrit > 34 peratus). Kemasukan dan pengecualian terperincikriteria pesakit disenaraikan dalam Bahagian

2.1.1. Kawalan sihat dinilai untuk dimasukkan dalam kajian berdasarkan memenuhi semuakriteria kemasukan dan tidak mempunyai sebarang kriteria pengecualian (Seksyen2.1.2). 

Kawalan ini mestiberumur 18 hingga 70 tahun, tidak mempunyai diagnosis ME/CFS seperti yang ditakrifkan oleh ICC atau penyakit aktif(akut atau kronik), masa sedentari setiap hariKurang daripada atau sama dengan14 jam, SF-36 skor fungsi fizikalLebih besar daripada atau sama dengan70, dantanpa syarat dalam kriteria pengecualian.Semua pesakit dan subjek kawalan telah bersetuju. Terhad dengan pembiayaan yang ada,20 pesakit ME/CFS yang teruk dan 10 kawalan sihat telah dimasukkan dalam kajian ini.

2.1.1. Kemasukan dan Pengecualian Pesakit ME/CFS TerukKriteria

Kriteria Kemasukan

1. Umur 18–70, termasuk;

2. Mesti membawa diagnosis ME/CFS seperti yang ditakrifkan oleh kriteria ICC;

3. Subjects must be homebound and spend >14 jam sehari tidak bergerak dan berbaringkedudukan (diukur oleh FitBit dan laporan pesakit/keluarga);

4.SF-36 skor fungsi fizikal < 70;="">

5.Dapat memberikan persetujuan termaklum

4.Pesakit dengan HCT yang diketahui < 34 mg/dL.

4.SF{0}} skor fungsi fizikalLebih besar daripada atau sama dengan70.

4.Pesakit dengan HCT yang diketahui < 34 mg/dL.

2.2. Pengumpulan Data daripada Soal SelidikSoal Selidik Mengenai Status Kesihatan dan Kualiti Hidup.

Status kesihatan yang dirasakandan kualiti hidup pesakit dan kawalan telah dinilai oleh beberapa setsoal selidik, iaitu, SF-36, Status Prestasi Karnofsky, Hasil Dilaporkan PesakitInstrumen Sistem Maklumat Pengukuran (PROMIS).(termasuk Keletihan, SakitKelakuan, Gangguan Sakit, Gangguan Tidur dan Gangguan Berkaitan Tidur), PittsburghIndeks Kualiti Tidur (PSQI), dan soal selidik tentang Sindrom Kaki Resah (RLS). Penilaian Gejala Biasa dalam Pesakit. Pesakit dinilai menggunakan set 7soalan berkaitan simptom yang merangkumi simptom biasa yang disebut dalam ICC dan IOM. Jawapan berasaskan teks telah ditukar kepada 79 berangka atau kategoriukuran, menunjukkan sama ada subjek mengalami kemerosotan/gejala tertentu atau kuantititahap kemerosotan/gejala. Ini kemudiannya dikumpulkan kepada 12 gejalakategori, yang mewakili 5 gejala teras ME/CFS dalam diagnostik IOM 2015kriteria [1] (iaitu, keletihan, kelesuan selepas bersenam, gangguan tidur, gangguan kognitif,dan intoleransi ortostatik) dan 7 gejala tambahan biasa yang disertakandalam kriteria IOM atau ICC (iaitu, sakit, gangguan neurosensori, gejala seperti flu dan/ataukerentanan kepada jangkitan virus, gangguan saluran gastrousus, kehilangan termostatikkestabilan dan/atau tidak bertoleransi terhadap suhu yang melampau, gangguan pernafasan, dangangguan genitouriner). Di samping itu, 3 teratas gejala paling menyusahkan setiap satupesakit direkodkan.

2.3. Pengumpulan Data Aktiviti Pesakit, Pemantauan Tidur dan Ujian KognitifPemantauan Aktiviti.

Pesakit dibekalkan dengan HR Caj (FitBit, Inc., SanFrancisco, CA, Amerika Syarikat) selama dua minggu. Peranti ini mendokumenkan aktiviti pesakit dan berterusankadar denyutan jantung untuk mengesahkan bahawa pesakit memenuhi keperluan sedentari. ukuran,termasuk Minit Aktif, Tempoh Tidur, Skor Tidur, Masa Tidur, Kalori Terbakar, Jarak, Floors, Steps dan Resting Heart Rate, telah diambil dengan pakej R fifitbitScraperdan diringkaskan kepada purata harian.Pemantauan Tidur. Pesakit menjalani kajian profil tidur semalaman. Yang tidak invasifmonitor tidur ialah Sleep Profilerdaripada Pemantauan Otak Lanjutan (Carlsbad, CA, USA) dan terdiri daripada 3-EEG plumbum, pengesan dengkuran (audio), pengesan aktiviti/gerakan, dan pengesan pergerakan mata. EEG semalaman dan isyarat lain telah disemak olehkakitangan kajian. Tiga puluh lima ukuran seni bina tidur & kesinambungan (cth, jumlahmasa tidur, kecekapan tidur, dan kependaman tidur) dan isyarat kardio-pernafasan (cth, kadar nadidan berdengkur) dianalisis dan dibandingkan dengan julat normatif yang ditetapkan. Keabnormalan tidur kemudiannya dikenal pasti dan dibandingkan dengan biomarker EEG tidur yangdikaitkan dengan keadaan kesihatan kronik atau penyakit saraf. Ujian Kognitif dan EEG Lanjutan. Ujian WebNeuro (Kumpulan Sumber Otak, SanFrancisco, CA, Amerika Syarikat)digunakan untuk menilai prestasi kognitif pesakitdan kawalan. Empat jenis kebolehan kognitif (iaitu, perhatian, maze, ingatan, danmengenal pasti emosi) dinilai. Keputusan dijaringkan terhadap kohort normatifmata pelajaran dalam Pangkalan Data Antarabangsa Sumber Otak (BRID). Markah yang dinormalisasi(skor Z) dan implikasi yang sepadan (cth, skor Z £-2 membayangkan kepentingan klinikal)telah dilaporkan dalam Laporan WebNeuro (Versi: WebNeuro Short 3.1.5). Gred klinikal/penyelidikanPeranti EEG ialah 24-saluran Stat X24 juga daripada Pemantauan Otak Lanjutan. Dua puluhelektrod pada kepala dipantau dalam kajian ini. Pemantauan EEG lanjutan ialahdigabungkan dengan ujian kognitif untuk pesakit dan kawalan. Sebelum atau selepas ujian,15 minit EEG dipantau sebagai kawalan standard. Semasa empat ujian: perhatian,labirin, ingatan dan emosi, EEG dipantau secara serentak.

2.4. Ujian Makmal Klinikal

Untuk ujian klinikal, maksimum 160 ml darah dikumpul daripada setiap subjek untukujian klinikal. Sampel darah dikumpul daripada semua subjek ME/CFS semasa penyelidikanpasukan melawat rumah subjek dan melakukan peperiksaan fizikal. Sampel telah dikumpulkandaripada semua subjek kawalan sihat semasa lawatan mereka ke klinik. Air kencing melebihi 24-jam dan air liurspesimen juga dikumpul daripada subjek. Untuk mengurangkan kebolehubahan keputusan ujianmerentasi populasi kajian, semua sampel dikumpulkan pada hari yang sama semasa pesakitpelantikan. Sampel telah dihantar ke makmal klinikal rutin dan khusus. Semua klinikalmakmal diluluskan CLIA.Ujian telah dipilih berdasarkan keputusan daripada kajian terdahulu mengenai ME/CFS(Jadual S1).Ini termasuk kiraan darah lengkap dengan panel metabolik yang berbeza dan komprehensif,panel lipid standard, profil acylcarnitine, urinalisis asid organik, hormon (termasukkortisol, hormon perangsang tiroid/hormon tiroid (TSH/T3/T4), perangsang folikelhormon, dan hormon luteinizing (FSH/LH), testosteron, estrogen, danarginine vasopressin), vitamin (B7/biotin, B12/folat, D, asid metilmalonik), dipilihanalisis kimia dan biomarker penyakit, subset limfosit, dan sel pembunuh semula jadifungsi. Pemantauan kortisol saliva telah diuji untuk setiap subjek pada titik empat masahari: 30 min selepas bangun pagi, tengah hari, tengah hari, dan malam. Semua ujian ini adalahdilakukan oleh Quest Diagnostics (Secaucus, NJ, USA).

2.5. Ujian Antibodi dan Antigen terhadap Patogen

Juga dilakukan ujian antibodi dan antigen terhadap virus dan bakteriapatogen (Jadual S2). Ujian antibodi IgG dan IgM terhadap virus telah dijalankandi Quest Diagnostics, yang termasuk virus Herpes simplex 1 dan 2 (HSV1/2, HHV1/2),Virus Epstein-Barr (EBV, HHV4),Sitomegalovirus(CMV, HHV5), Herpesvirus Manusia 6dan 7 (HHV6/7), dan PrimatErythroparvovirus1 (Parvovirus B19, B19).Ujian antibodi penyakit Lyme telah dilakukan di Quest Diagnostics, yang termasuk IgGdan ujian antibodi IgM dan Western blot. Untuk tompok Barat,Borrelia burgdorferiIgM dianggap positif jika dua daripada tiga jalur hadir; IgG telah dipertimbangkanpositif jika lima daripada 10 kumpulan itu hadir. Selain itu, ujian antigen Ceres Nanotrap(Ceres Nanosciences, Manassas, VA, USA) telah dilakukan untuk mengesanBorreliaPermukaan luarantigen protein A (OspA).. Mycoplasma pneumoniaAntibodi IgG dan IgM telah diujioleh Quest Diagnostics.Bartonellaujian telah dilakukan di Galaxy Diagnostics (ResearchTriangle Park, NC, USA), yang termasuk ujian PCRBartonellaspesies seluruh darah,serum, dan kultur darah pada 8 hari, 14 hari, dan 21 hari. Di samping itu, imunofluoresensiassay (IFA) digunakan untuk IgGBartonella henselaedanBartonella Quintana,dan keputusandengan titer daripadaLebih besar daripada atau sama dengan1:256 dianggap positif untuk analisis.

Sampel biologi yang dikumpul juga diarkibkan untuk kajian omik lanjut gen,protein, metabolit, dan mikrob hadir dalam pesakit ME/CFS yang teruk.

2.6. Analisis data

Untuk membandingkan kualiti hidup dan status kesihatan yang dilaporkan pesakit antara pesakit SIPSdan kawalan, ujian pangkat bertandatangan Wilcoxon telah digunakan. Untuk menggambarkan kedekatan/jarakdaripada SF-36 antara sampel SIPS, CFS am dan keadaan perubatan lain yang berkaitan, tSNE ialahdigunakan (dilaksanakan dalam pakej R Rtsne) untuk menayangkan skor SF-36 kepada dua dimensi.

Untuk mengukur keterukan dan kekerapan 12 kategori simptom dalam SIPS,kami secara operasi menentukan skor beban untuk setiap kategori yang boleh meringkaskan95 ukuran simptom daripada semua soal selidik. Kami mula-mula menyatukan julat danarah pengukuran.

Selepas penyeragaman, semua ukuran berjulatdaripada 0 kepada 1, dan nilai yang lebih tinggi menunjukkan gejala yang semakin teruk. Khususnya, untukfenotip kuantitatif, kami menggunakan formula x−min(x)/maks(x)−min(x) untuk menskala semulanilai setiap ukuran dan diterbalikkan arahnya jika purata kawalan sihatadalah lebih besar daripada purata pesakit SIPS. Untuk fenotip binari di mana 1 ditunjukkanmempunyai simptom, nilai telah ditimbang dengan kekerapan simptom dalampesakit. Kami mengira skor beban setiap kategori gejala dengan purataukuran piawai yang diberikan kepada kategori.

Skor beban telah divisualisasikandengan peta haba pakej R, dan individu dikelompokkan secara hierarki oleh merekaJarak Euclidean.Untuk ukuran Fitbit dan skor ujian kognitif STEN (Puluhan Standard), pelajart-ujian dilakukan untuk menguji sama ada terdapat perbezaan yang signifikan antara pesakit SIPSdan kawalan. Ujian tepat Fisher sebelah telah dilakukan untuk menguji sama ada terdapat ujian yang ketarabilangan pesakit yang lebih tinggi dengan skor STEN rendah yang signifikan secara klinikal untuk empat jeniskebolehan kognitif.

Bagi setiap ujian klinikal, di mana nilai mentah yang pelbagai hampir tidak mengikut normalpengedaran, kami melakukan transformasi Box-Cox agar sesuai dengan nilai daripada kawalan kesihatanke dalam taburan normal. Sebuah bootstrapt-ujian juga dilakukan ke atas ujian klinikal untukmenjanap-nilai, dan FDR juga dikira.Kelaziman simptom yang tinggal selepas enam bulan dalam COVID yang lama dilaporkandalam satu kajian baru-baru initelah diambil daripada Lampiran dan Rajah 11a artikel danberbanding dengan gejala koresponden dalam pesakit SIPS.Semua analisis dan visualisasi dilakukan dengan program R.

3. Keputusanterapi Sindrom Keletihan Kronik

Keputusan termasuk status dan gejala kesihatan yang dilaporkan oleh pesakit (Bahagian3.1), Aktiviti,pemantauan tidur, dan ujian kognitif (Bahagian3.2), Ujian makmal klinikal(Bahagian3.3), dan Ujian antigen dan antibodi terhadap patogen virus dan bakteria (Bahagian3.4). Semuakeputusan yang diterangkan di bawah adalah berdasarkan data daripada keseluruhan kohort melainkan dinyatakan sebaliknya. 

3.1. Status Kesihatan yang Dilaporkan Pesakit dan Gejala Sakit Teruk

3.1.1. Demografi dan Kualiti Hidup Pesakit

Demografi subjek kajian ditunjukkan dalam Jadual1. Dalam SIPSpesakit, tempoh penyakit adalah antara 2.4 tahun hingga 50 tahun, dengan purata14.5 tahun. Walaupun semua pesakit pulang ke rumah, separuh daripada mereka memerlukan banyakbantuan dan rawatan perubatan yang kerap, dan 35 peratus adalah orang kurang upaya dan memerlukan penjagaan khas danbantuan, seperti yang ditunjukkan oleh skala Karnofsky.

Jadual 1.Demografi dan kualiti hidup encephalomyelitis myalgic teruk/keletihan kronikpesakit sindrom (ME/CFS) dan kawalan sihat

Keputusan SF-36 menunjukkan bahawa pesakit SIPS mempunyai markah yang jauh lebih rendah jika dibandingkandengan kawalan yang sihat (Jadual1 dan Rajah1a). Khususnya, markah pada fizikalberfungsi (PF), had peranan disebabkan kesihatan fizikal (RP), kesihatan umum (GH), kecergasan/tenaga/keletihan (VT), dan fungsi sosial (SF) adalah sangat rendah, dengan setiap satukurang daripada 20. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah1a, berbanding dengan markah pesakit amSAYA/CFS, setiap satu daripada lima skala ini telah diturunkan lagi dengan ketara dalam pesakit SIPS.Ini juga konsisten dengan kajian lain yang diterbitkan mengenai kualiti hidup ME/CFS. Untukexample, in the phase 3 trial of rituximab (Rituxan), the average PF score was >30 untukpesakit (35.2± 21.9 dan 32.5± 19.1 untuk kumpulan yang dirawat dan plasebo, masing-masing), manakala dalam kajian ini, markah PF ialah<15 in="" the="" severely="" ill="" patients="" (13.3="">± 12.8). kamikeputusan menunjukkan bahawa penyakit yang teruk telah mengurangkan kualiti hidup mereka dengan terukpesakit yang sakit, lebih jauh daripada populasi pesakit ME/CFS umum.

Rajah 1.Perbandingan Kualiti Hidup Encephalomyelitis myalgic yang teruk/sindrom keletihan kronik (ME/CFS)dan Penyakit Utama Lain. (a) Skor SF-36 pesakit Severely Ill Patient Study (SIPS), pesakit CFS am dan sihatkawalan. Berbanding dengan populasi umum pesakit CFS, skor pada fungsi fizikal (PF), batasan peranan disebabkan olehkesihatan fizikal (RP), kesihatan umum (GH), kecergasan/tenaga/keletihan (VT) dan fungsi sosial (SF) adalah jauh lebih rendah.(b) tSNE daripada SF-36 markah SIPS, CFS am dan keadaan perubatan lain. T2D—diabetes jenis II, HT—hipertensi,CHF—kegagalan jantung kongestif, COPD—penyakit pulmonari obstruktif kronik, MSC—aduan muskuloskeletal, BPH—hiperplasia prostat jinak, AMI-infarksi miokardium anterior, dan OA-Osteoartritis. Markah kualiti hidup bagiPesakit SIPS jelas dipisahkan daripada kawalan, yang paling positif dikaitkan dengan kegagalan jantung kongestif(CHF) dan paling berkorelasi negatif dengan kemurungan klinikal.

Sebaliknya, batasan peranan akibat masalah emosi (RE) adalah lebih kurangterjejas, diikuti oleh kesihatan mental/kesejahteraan emosi (MH), dalam pesakit SIPS, yangkelihatan serupa dengan ME/CFS am (Rajah1a). Kami seterusnya membandingkan markah SF-36 SIPS dengan keadaan perubatan lain diUSA. Keputusan menunjukkan bahawa skor SF-36 SIPS dipisahkan dengan baikpenduduk umum AS serta keadaan perubatan lain (Rajah1b). Berbandingkepada penyakit utama yang lain, pesakit ME/CFS yang sakit teruk mempunyai markah yang lebih rendah pada enam daripadalapan skala, kecuali RE dan MH (Rajah S1a). Di samping itu, antara keadaan perubatan ini,skor kualiti hidup pesakit SIPS paling positif dikaitkan dengan CongestiveKegagalan jantung (r = 0.63) dan paling berkorelasi negatif dengan kemurungan klinikal(r = −0.33) (Rajah S1b).

3.1.2. Status Kesihatan Dilaporkan Pesakit

Beberapa set soal selidik telah diberikan untuk menilai status kesihatanpesakit. Lima instrumen PROMIS telah digunakan, yang menyediakan ukuran fizikal,mental, dan kesejahteraan sosial dari perspektif pesakit. Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual2, dibandingkandengan kawalan, pesakit yang sakit teruk melaporkan keletihan yang ketara, gangguan tidur,gangguan berkaitan tidur, pengalaman kesakitan (tingkah laku sakit), dan gangguan kesakitanpada aktiviti (gangguan sakit).

Begitu juga, analisis keputusan Indeks Kualiti Tidur (PSQI) Pittsburg menunjukkankualiti tidur yang jauh lebih rendah, lebih banyak gangguan tidur, dan PSQI Global yang lebih teruk dalampesakit berbanding dengan kawalan. Di samping itu, 4 daripada pesakit (20 peratus ) mempunyai kemungkinan GelisahSindrom Kaki (RLS).

3.1.3. Penilaian Gejala Biasa pada Pesakit

Data tentang simptom khusus yang diketahui mempunyai kaitan dengan ME/CFStelah diperolehimenggunakan soal selidik piawai. Keputusan ditunjukkan dalam Rajah S2a, menunjukkan sama adapesakit atau kawalan mempunyai kemerosotan tertentu atau tahap kemerosotan. RajahS2b menunjukkan pengelompokan hierarki gejala ini antara pesakit, di mana gejalaberkaitan dengan gangguan tidur dan simptom yang berkaitan dengan kesakitan dikelompokkan bersama. Inigejala individu kemudiannya dikumpulkan ke dalam 12 kategori gejala, yang telah disebutkandalam huraian IOM dan ICC bagi ME/CFS. Salah seorang pesakit yang sangat sakit ialahtidak dapat melengkapkan soal selidik dan tidak dimasukkan dalam analisis hiliran.

Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah2a, semua pesakit mengalami keletihan, gangguan tidur, dan selepas melakukan senamankelesuan, dan mempunyai sama ada gangguan kognitif (19/19 atau 100 peratus ) atau ortostatiktidak bertoleransi (15/19 atau 79 peratus ), atau kedua-duanya. Oleh itu, semua pesakit memenuhi IOM ME/CFSkriteria diagnosis. Gejala tambahan termasuk sakit, gangguan neurosensori, seperti flflugejala dan/atau kerentanan kepada jangkitan virus, gangguan saluran gastrousus,Kerosakan genitouriner, dan Kerosakan pernafasan.

Terutama, 100 peratus daripada pesakit(19/19) mengalami kehadiran kesakitan yang ketara dan 89 peratus (17/19) mempunyai kepekaan terhadap cahaya,bunyi, getaran, bau, rasa dan sentuhan (Rajah S2a).Kami seterusnya melihat 3 gejala paling menyusahkan pesakit yang teruk(Rajah2b). Gejala yang dilaporkan oleh pesakit adalah keletihan (85 peratus), sakit (65 peratus),gangguan kognitif (50 peratus), intoleransi ortostatik (45 peratus), gangguan tidur (35 peratus), selepas bersenammalaise (30 peratus), gangguan neurosensori (30 peratus), gangguan saluran GI (30 peratus), fluseperti simptom (15 peratus ), dan kehilangan kestabilan termostatik (5 peratus). Keletihan dan selepas penat lelahkelesuan disenaraikan paling biasa sebagai gejala menyusahkan teratas sebanyak 50 peratus dan 20 peratus daripadapesakit, masing-masing

Rajah2.Simptom BiasadalamSevereME/CFSPpesakit.

(a)Kesamaan dan variasi simptompesakit SIPS

dan(b)tiga teratas paling menyusahkan beberapa gejalaSIPSPesakit.

3.2. Aktiviti, Pemantauan Tidur dan Ujian Kognitif bagi Pesakit ME/CFS yang Teruk

Pesakit yang sakit teruk dalam kajian telah pulang ke rumah dan menghabiskan lebih daripada 14 jamsetiap hari duduk dan dalam keadaan baring seperti yang dilaporkan oleh pesakit atau penjaga. Kepadamemantau secara objektif aktiviti fizikal pesakit yang sakit teruk, pesakit telah disediakandengan peranti FitBit. Langkah harian median yang diambil oleh pesakit SIPS ialah 912, iaitujauh lebih rendah daripada kawalan sihat serta nilai yang dilaporkan daripadakajian terdahulu penduduk AS, dan hasil yang serupa dilihat dalam harianjarak, bilangan lantai FL yang diambil, dan kalori yang dibakar. Keputusan ini mengesahkan bahawamobiliti pesakit sangat terhad oleh penyakit ini.

Masalah yang berkaitan dengan tidur, seperti insomnia, gangguan tidur, dan tidur yang tidak menyegarkan,adalah antara gejala teras ME/CFS. Tidur semalaman pesakit adalahdipantau oleh Pemantau Tidur yang tidak invasif (Pemantauan Otak Lanjutan). Waktu tidur dankecekapan, seni bina tidur, latensi, kesinambungan, dengkuran dan kardio telah disemakoleh kakitangan kajian dan dianalisis berbanding dengan julat normatif yang ditetapkan. Lima parameter telah dikenal pasti dalam profil tidur di mana lebih daripada 50 peratus pesakit,pengukuran adalah secara konsisten di luar julat normal, iaitu, sama ada secara eksklusifdi bawah had bawah atau melebihi had yang lebih tinggi daripada julat normal. Rajah3sebuah pertunjukanlima parameter ini dan peratusan pesakit yang parameternya jatuh daripadajulat biasa. Di antara pesakit yang sakit teruk, 75 peratus mempunyai bilangan yang luar biasa lebih tinggidaripada kebangkitan (Kebangkitan / jamLebih besar daripada atau sama dengan30 s), 65 peratus mempunyai masa terjaga yang lebih lama selepas tiduronset (Bangun selepas Onset Tidur), dan 50 peratus mempunyai kecekapan tidur (Kecekapan Tidur) di bawahjulat normal. Selanjutnya, profil EEG mendedahkan bahawa dalam 70 peratus pesakit, peratusanTahap R (REM) berada di bawah julat normal, dan sebaliknya, dalam 90 peratus pesakit,peratusan Peringkat N1 berada di atas julat normal. Peratusan tinggi yang diperhatikan daripadaPeringkat N1 dan peratusan rendah Peringkat R adalah konsisten dengan kebangkitan yang kerapsemasa tidur diperhatikan pada pesakit ini. 

Keabnormalan kognitif adalah berleluasa dalam ME/CFS, yang termasuk perhatian yang lemah danpenumpuan, pemprosesan maklumat yang perlahan, dan pendaftaran dan penyatuan memori terjejas. Prestasi kognitif pesakit dan kawalan telah dinilaimenggunakan Ujian WebNeuro (Kumpulan Sumber Otak). Empat jenis kebolehan kognitif-perhatian,maze, ingatan, dan mengenal pasti emosi-telah dinilai dan dibandingkan dengan yang telah ditetapkanjulat biasa. 

Apabila membandingkan pesakit dengan kawalan, perbezaan yang paling ketaraadalah bilangan pesakit SIPS yang lebih tinggi yang mempunyai masalah dalam mengenal pasti emosi,di mana markah mereka berada di luar julat normal (94 peratus daripada pesakit vs. 40 peratus daripadakawalan,p = 0.005). Khususnya, masa tindak balas pesakit adalah lebih lamadaripada kawalan untuk kedua-dua kebahagiaan dan kemarahan (p {{0}}.015 dan 0.007, masing-masing).Di samping itu, pesakit menunjukkan lebih banyak masalah perhatian daripada kawalan (81 peratus daripadapesakit berbanding 40 peratus daripada kawalan,p = 0.043). Sebaliknya, pesakit SIPS tidak menunjukkan aperbezaan ketara dalam markah untuk ingatan dan maze. Begitu juga, kami tidak mengenal pasti sebarangperbezaan yang konsisten antara pesakit dan kawalan dalam monitor isyarat EEGdiambil semasa ujian kognitif, yang berpotensi disebabkan oleh heterogeniti dalamdata yang diperolehi.

Rajah 3.Pemantauan Tidur dan Ujian Kognitif bagi Pesakit ME/CFS yang Teruk. (a) Lima parameter dalam semalamanpemantauan oleh Sleep Profiler di mana nilai masukLebih besar daripada atau sama dengan50 peratus daripada pesakit secara konsisten berada di luar julat normal. Iniinclude lower sleep efficiency, more frequent awakenings per hour (>30 s), masa bangun yang lebih lama selepas permulaan tidur, lebih tinggiperatusan Peringkat N1, dan peratusan Peringkat R (REM) yang lebih rendah. (b) Perbandingan antara pesakit dan kawalan dalam setiapdaripada empat bahagian ujian kognitif. Paksi Y mewakili peratusan subjek yang dikenal pasti mengalami teruk/defisitkemerosotan nilai. Pesakit berbanding dengan kawalan menunjukkan lebih banyak masalah dalam mengenal pasti emosi (94 peratusdaripada pesakit berbanding 40 peratus daripada kawalan,p = 0.005), serta lebih banyak masalah perhatian (81 peratus daripada pesakit berbanding 40 peratus daripadakawalan,p = 0.046). 

3.3. Keputusan Ujian Makmal Klinikal

Untuk menilai secara sistematik sama ada biomarker yang diiktiraf secara klinikal menunjukkan perbezaannyaantara ME/CFS yang teruk dan kawalan sihat, satu set makmal klinikal yang luasujian telah dilakukan ke atas sampel darah, air kencing, dan air liur dalam kajian ini.Perbezaan paling ketara antara ME/CFS yang teruk dan kawalan datang dari4-paras kortisol air liur titik, yang telah diuji semasa bangun, pada tengah hari, tengah hari,dan malam. Dalam individu yang sihat, tahap kortisol meningkat apabila bangun dan secara berterusanberkurangan sepanjang hari. Seperti yang ditunjukkan dalam Rajah4a, pesakit yang teruk menunjukkan dengan ketaramenurunkan kepekatan kortisol saliva pada waktu pagi, di mana paras median adalah{{0}}.20 mcg/dL dan 0.45 mcg/dL dalam pesakit dan kawalan, masing-masing (p = 0.002). DalamSelain itu, terdapat pengurangan ketara dalam penurunan paras kortisol sepanjang haripada pesakit berbanding dengan kawalan: pekali min (cerun) tahap kortisol(dalam skala log) dari semasa ke semasa (dalam jam) ialah−0.059 dalam pesakit dan−0.156 dalam kawalan(p = 0.003).

Rajah 4.Keputusan Ujian Makmal Klinikal Sangat Berbeza antara ME/CFS Teruk dan Kawalan. (a) Keputusan 4-matakortisol air liur apabila bangun, pada tengah hari, tengah hari, dan malam. Pesakit yang teruk menunjukkan penurunan yang ketarakepekatan kortisol air liur pada waktu pagi dan kerataan profil kortisol harian yang ketara. (b–d) Keputusan anisbah kolesterol/HDL yang jauh lebih tinggi (b), tahap albumin yang lebih rendah, (c) dan jumlah bilirubin yang lebih rendah, (d) dalam darahpesakit daripada kawalan.Rajah4b–d menunjukkan hasil tambahan yang berbeza dengan ketara antara yang sakit terukpesakit dan kawalan (FDR < 0.1).="" ini="" termasuk="" tahap="" kolesterol/hdl="" yang="" lebih="">nisbah (b), tahap albumin yang lebih rendah (c), dan jumlah bilirubin yang lebih rendah (d) dalam darah pesakitdaripada kawalan. Sebaliknya, tiada perbezaan yang ketara diperhatikan dalambaki ujian makmal, termasuk CBC dengan DIFF/PLT, Subset Limfosit, Pembunuh SemulajadiFungsi sel, Panel Metabolik Komprehensif, Panel Lipid Standard, Profil Asilkarnitin,Urinalisis asid organik, hormon (TSH/T3/T4, FSH/LH, testosteron, estrogen, AVP)),vitamin (B7/biotin, B12/folat, D, Asid Methylmalonic), dan analisis kimia terpilihdan biomarker penyakit. Keputusan ditunjukkan dalam Jadual S1.

3.4. Ujian Antigen dan Antibodi terhadap Patogen Viral dan Bakteria

Memandangkan pesakit ME/CFS sering melaporkan simptom bermula dengan jangkitan virus, kami telah mengujipesakit dan antibodi kawalan dan antigen bagi satu set patogen biasa.Ini termasuk antibodi IgG dan IgM terhadap herpesvirus manusia 6 dan 7 (HHV-6/7),virus herpes simplex 1 dan 2 (HSV-1/2 atau HHV-1/2), virus Epstein-Barr (EBV atau HHV-4), Sitomegalovirus(CMV atau HHV-5), dan parvovirus B19. Di samping itu, ujian telah dilakukanuntuk mengesan antigen dan antibodiBorrelia burgdorferi, Bartonellaspesies, danMycoplasma pneumonia. Seperti yang ditunjukkan dalam Jadual3, tiada perbezaan yang ketara dikesan antara terukpesakit yang sakit dan kawalan sihat dalam ujian yang dijalankan. Peratusan sampeldikenal pasti sebagai positif dalam setiap ujian adalah serupa bagi setiap ujian antibodi dan antigen bagipatogen virus dan bakteria. Maklumat yang lebih terperinci boleh didapati dalam Jadual S2.

Jadual 3.Ujian ke atas antibodi dan antigen.

Begitu juga, beberapa antigen bakteria atau ujian IgM positif pada pesakit (0/18 untukBorreliaburgdorferiIgM, 2/18 untukBorreliaOspA, 1/19 untukMycoplasma pneumoniaIgM dan 0/20 untukPCR daripadaBartonellaDNA dalam darah, serum, dan kultur) tanpa sebarang perbezaan yang ketaramembandingkan dengan keputusan kawalan (0/9 untukBorrelia burgdorferiIgM, 1/10 untukBorreliaOspA, 0/10 untukMycoplasma pneumoniaIgM dan 0/9 untuk PCRBartonellaSpesies dalam darah,Serum, dan Budaya). Dalam sampel yang sama, antibodi IgG dikesan pada kadar yang sama dalampesakit lwn. dalam kawalan ({{0}}/18 lwn. 0/9 untukBorrelia Burgdorferi, 13/18 lwn. 6/7 untukMycoplasmaPneumoniae, 20/11 berbanding 4/9 untukBartonella Henselae, dan 7/20 lwn. 4/9 untukBartonella Quintana). 

4. Perbincanganterapi Sindrom Keletihan Kronik

ME/CFS mengurangkan kualiti hidup pesakit dengan ketara, dan yang terukkes yang dikaji di sini menunjukkan gambaran penyakit yang melemahkan secara sistematik. Terpengaruh terukpesakit yang pulang ke rumah dan kebanyakannya terlantar di katil mengalami pengurangan yang lebih besardalam kualiti hidup mereka berbanding dengan penyakit kronik utama yang lain serta umumPopulasi ME/CFS. Manakala fungsi fizikal, tenaga/keletihan, dan fungsi yang berkaitanadalah sangat rendah dalam pesakit ini, kesejahteraan emosi jelas kurang terjejas-aperbezaan yang jelas daripada kesilapan diagnosis kemurungan klinikal yang kerap dalam pesakit ini.Pesakit SIPS mempunyai semua gejala teras dalam kriteria IOMdan gejala lainseperti sakit dan gangguan neurosensori, selaras dengan laporan sebelumnya. Gejala yang paling menyusahkan ialah keletihan (85 peratus), sakit (65 peratus), gangguan kognitif(50 peratus), intoleransi ortostatik (45 peratus), gangguan tidur (35 peratus), rasa lesu selepas bersenam (30 peratus),gangguan neurosensori (30 peratus ), gangguan saluran GI (30 peratus). Farmakologi dan bukan farmakologipendekatan untuk melegakan simptom ini boleh membantu pesakit individumenguruskan penyakit ini kerana tiada rawatan yang diluluskan pada masa ini untuk ME/CFS. Gangguan tidur dan gangguan kognitif adalah gejala teras ME/CFS. Pemantauan tidur tanpa invasif mendedahkan bahawa majoriti pesakit yang sakit teruk mempunyaibilangan terjaga yang luar biasa tinggi, masa terjaga yang luar biasa lama selepas permulaan tidur, dankecekapan tidur di bawah julat normal, yang konsisten dengan peratusan yang tinggiPeringkat N1 dan peratusan rendah Peringkat R (REM) diperhatikan dalam profil EEG mereka. 

Ujian kognitif menunjukkan perbezaan yang ketara dalam mengenal pasti pesakit yang sakit terukemosi dan mempunyai masalah perhatian, manakala tiada perbezaan dalam maze danujian ingatan antara pesakit dan kawalan. Kemerosotan perhatian yang berbelah bahagitelah dilaporkan sebelum ini dalam pesakit ME/CFS, dan keputusan kami adalah konsistendengan hipotesis bahawa kesukaran untuk membahagikan perhatian boleh menyumbang dengan ketara kepadamasalah kognitif dalam ME/CFS. Kajian lanjut menggunakan metodologi yang canggihadalah penting untuk mencirikan dan memahami gangguan tidur dan kognitif dengan lebih baikSAYA/CFS.Pada masa ini, tiada ujian diagnostik untuk ME/CFS, dan ujian makmal adalah terutamanyadigunakan dalam diagnosis pembezaan untuk mengenal pasti keadaan alternatif dan komorbiditi.

Di sini kami menilai satu set ujian makmal klinikal yang meluas dalam sampel darah, air kencing dan air liur.Di antara pesakit yang sakit teruk dan kawalan, perbezaan yang paling ketara diperhatikanadalah kepekatan kortisol air liur yang lebih rendah pada waktu pagi dan kerataan harianprofil kortisol dalam pesakit, selaras dengan pemerhatian yang dilaporkan sebelum iniperubahan dalam irama kortisol air liur diurnal dalam ME / CFS. Ujian lain yang dijalankan jugatidak menunjukkan kepentingan yang ketara. Walaupun kami tidak melakukan semua ujian yang disyorkan olehGabungan Pakar Klinik ME/CFS AS, keputusan makmal ini mengesahkan semula batasanbateri ujian makmal standard dalam ME/CFS dan menyerlahkan keperluan mendesak untuk membangunkanujian diagnostik baru untuk penyakit ini. 

Contohnya, peredaran yang lebih rendah daripada biasaisipadu darah boleh dikaitkan dengan intoleransi ortostatik yang dilihat pada pesakit yang terukpesakit, yang akan menjadi ukuran yang berbaloi. Kajian terdahulu menunjukkan bahawa dalam kebanyakan pesakit ME/CFS, serangan penyakit secara tiba-tibanampaknya jangkitan virus. Oleh itu, kami menguji antibodi dan antigendaripada satu set patogen virus dan bakteria biasa. Keputusan menunjukkan tiada bukti untuk akutjangkitan oleh patogen yang diuji pada pesakit, manakala seperti yang dijangkakan, peratusan yang besarkedua-dua pesakit dan kawalan telah terdedah kepada beberapa virus biasa ataupatogen bakteria. Enterovirus dicadangkan sebagai punca ME/CFStetapi telahtidak diuji dalam kajian ini. Juga, perlu diperhatikan bahawa patogen tertentu adalah neurotropik danbukti jangkitan sistem saraf pusat (CNS) tidak selalu didedahkan oleh serologi kajian darah. Analisis lanjut autoantibodi dan pengesanan patogen (cth, olehpenjujukan) dalam isu yang berkaitan, seperti dalam cecair cerebrospinal (CSF), mungkin akanmemberikan pandangan baharu tentang hubungan antara pendedahan patogen dan ME/CFS.Sampel biologi yang dikumpul pada pesakit yang sakit teruk dan kawalan yang sihatsedang dianalisis lebih lanjut dalam pelbagai kajian omik untuk mengenal pasti tandatangan dalam gen,protein, metabolit, logam berat, dan mikrob ME/CFS yang teruk dan yang berkaitangejala klinikal.Keadaan selepas COVID (COVID panjang, Kesan Selepas Akut jangkitan SARS-CoV-2.(PASC)), menjejaskan bilangan orang yang semakin ramai di seluruh dunia, di mana pesakitmengalami keletihan yang berpanjangan dan gejala lain. 

Satu kajian baru-baru inidaripada 3762pesakit COVID yang disahkan atau disyaki dari 56 negara menunjukkan bahawa masa untuk pulihdalam kebanyakan pesakit melebihi 7 bulan, di mana majoriti pesakit mempunyai berbilanggejala yang berkaitan dengan ME/CFS. Oleh itu, kami membandingkan kekerapan gejalakekal selepas enam bulan dalam pesakit COVID yang lama dengan mereka yang sakit terukPesakit ME/CFS, dan hasilnya menunjukkan persamaan yang ketara (Rajah5). Ini menggariskannilai penyelidikan untuk memahami mekanisme ME/CFS untuk usaha merawat danmencegah COVID yang lama dan keadaan postviral lain yang melemahkan, yang bersama-sama menjejaskanberjuta-juta di Amerika Syarikat sahaja. 

CARI PENJAGAAN HOLISTIK BOTANIKAL TERBAIK UNTUK MELEGAKAN ANTIG

Formula Neuro Regen buatan tangan kami dengan teliti termasuk herba terbaik yang diselidik. Masing-masing menunjukkan potensi luar biasa untuk pengurusan Anti-keletihan, serta sokongan saraf dan neuron umum secara keseluruhan.

Termasuk:

Melegakan keletihan fizikal-

① Cistanchemengandungi pelbagai polifenol dan glikosida, yang boleh meningkatkan aktiviti enzim antioksidan dan mempunyai fungsi menghapuskan radikal bebas;

③ Cistanchemempunyai fungsimenyuburkan buah pinggang dan menguatkan yang,dan boleh memperbaiki hypothalamus-pituitari-hypophysis yang disebabkan oleh senaman berat Fungsi paksi gonad menggalakkan rembesan testosteron, bermanfaat kepada anabolisme badan, dan mempunyai kesan anti-keletihan;

④ Cistanchemengandungi pelbagai bahan yang berkesan, yang boleh menggalakkan metabolisme tenaga badan dan memainkan ankesan anti-keletihan.