Apakah Kesan Berfaedah Nitric Oxide Pada Buah Pinggang

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Bahagian Ⅲ: Isyarat nitrik oksida dalam peraturan buah pinggang dan kesihatan kardiometabolik

Mattias Carlström

KLIK SINI UNTUKⅠ & Ⅱ

Abstrak

Kelaziman penyakit kardiovaskular dan metabolik ditambah denganbuah pinggangdisfungsisemakin meningkat di seluruh dunia. Triad gangguan ini dikaitkan dengan morbiditi dan kematian yang besar serta beban ekonomi yang besar. Pemahaman lanjut tentang mekanisme patofisiologi yang mendasari adalah penting untuk membangunkan pendekatan pencegahan atau terapeutik baru. Antara mekanisme yang dicadangkan, dikomprominitrik oksida(NO) bioaktiviti yang dikaitkan dengan tekanan oksidatif dianggap penting. TIDAK (nitrik oksida) ialah molekul isyarat diatomik jangka pendek yang memberikan banyak kesan padabuah pinggang, jantung dan vaskular serta pada organ periferi yang aktif secara metabolik. NO yang bergantung kepada L-arginine enzimatik (nitrik oksida) laluan sintase (NOS) secara klasik dilihat sebagai sumber utama NO endogen (nitrik oksida) pembentukan. Walau bagaimanapun, fungsi NOS (nitrik oksida sintase)sistem sering terjejas dalam pelbagai patologi termasukbuah pinggang, penyakit kardiovaskular dan metabolik. Laluan alternatif, nitrat-nitrit-NO (nitrik oksida) laluan, membolehkan nitrat dan nitrit tak organik endogen atau terhasil dari pemakanan dikitar semula melalui pengurangan bersiri untuk membentuk spesies nitrogen bioaktif, termasuk NO (nitrik oksida), bebas daripada NOS (nitrik oksida sintase)sistem. Isyarat melalui spesies nitrogen ini dikaitkan dengan mekanisme yang bergantung kepada cGMP dan bebas. Pendekatan novel untuk memulihkan NO (nitrik oksida) homeostasis semasa NOS (nitrik oksida sintase) kekurangan dan tekanan oksidatif mempunyai potensi aplikasi terapeutik dalambuah pinggang, gangguan kardiovaskular dan metabolik.

Klik untuk serbuk Cistanche tubulosa untuk penyakit buah pinggang

Kesan kardiovaskular.

Usaha penyelidikan yang banyak telah menumpukan pada kesan kardiovaskular suplemen nitrat bukan organik, termasuk kesan pada tekanan darah, fungsi endothelial, dan kekakuan arteri. Dalam 2006, kajian pertama yang melaporkan kesan penurunan tekanan darah suplemen nitrat dalam orang dewasa yang sihat menunjukkan bahawa 0.1 mmol/kg sehari natrium nitrat mengurangkan tekanan darah diastolik dengan purata hampir 4mmHg (REF.15). Kajian seterusnya yang menggunakan lebih kurang tiga kali ganda dos pemakanan nitrat, dalam bentuk jus bit, menunjukkan kesan penurunan tekanan darah yang lebih ketara (iaitu pengurangan purata dalam tekanan darah sistolik sebanyak 10.4mmHg dan tekanan darah diastolik sebanyak 8mmHg), bersama-sama dengan sifat vasoprotektif dan antiplatelet nitrat. Beberapa kumpulan penyelidikan telah mengesahkan kesan penurunan tekanan darah nitrat dalam individu yang sihat. Dalam dua meta-analisis kajian ini, tekanan darah sistolik dikurangkan dengan cara 4.1-4.8mmHg dan tekanan darah diastolik dikurangkan dengan cara 1.7-2.0 mmHg (REFsi5,15) . Salah satu daripada analisis meta ini juga menganalisis kesan pengambilan nitrat ke atas faktor risiko kardiovaskular yang lain dan melaporkan fungsi endothelial yang lebih baik, mengurangkan kekejangan arteri, dan mengurangkan pengagregatan platelet dengan intervensi ini15

Banyak kajian eksperimen menggunakan pelbagai model penyakit kardio-vaskular, yang sering dikaitkan denganbuah pinggangdan disfungsi metabolik, juga telah menunjukkan kesan kardiovaskular yang menggalakkan berikutan rawatan dengan nitrat tak organik, termasuk kesan antihipertensi dan fungsi endothelial yang lebih baik8.1s157. Mekanisme asas yang menyumbang kepada kesan tersebut melibatkan pelbagai sistem organ dan modulasi RAAS, perencatan arginase, pemulihan eNOS (nitrik oksida sintase)fungsi, melembapkan hiperaktiviti simpatetik, dan kesan anti-radang dan anti-oksidatif.

Satu kajian ke atas 15 pesakit dengan hipertensi menunjukkan bahawa pengambilan nitrat diet akut meningkatkan fungsi endothelial dan menurunkan tekanan darah sistolik dan diastolik dengan ketara. Kesan penurun tekanan darah maksimum diperhatikan kira-kira 3-4j selepas pengambilan nitrat apabila paras nitrit plasma memuncak, dan kesannya bertahan selama 24j. Dua kajian pertama yang menyiasat kesan kardiovaskular suplemen nitrat kronik pada pesakit dengan hipertensi telah dijalankan secara bebas antara satu sama lain pada tahun 2015 dan menghasilkan keputusan yang bercanggah59160. Satu kajian menunjukkan TIDAK (nitrik oksida) pengurangan ketara dalam tekanan darah selepas 1 minggu suplemen nitrat, manakala yang lain menunjukkan penurunan tekanan darah yang berterusan berikutan pengambilan diet harian nitrat berbanding plasebo semasa 4-tempoh minggu, tanpa sebarang tanda tachyphylaxis{{2} }. Kajian 2020 menunjukkan bahawa pengambilan nitrat setiap hari selama 5 minggu, dalam bentuk sama ada sayur-sayuran hijau berdaun atau pil nitrat, tidak menurunkan tekanan darah dengan ketara pada orang dewasa dengan pra-hipertensi atau peringkat 1 hipertensi berbanding dengan pengambilan diet kawalan rendah nitratI6. Penemuan yang berbeza ini tidak mungkin disebabkan oleh perbezaan dalam dos harian nitrat, yang serupa dalam ketiga-tiga kajian (kira-kira 0.1 mmol/kg/hari), dan tidak dapat dijelaskan oleh umur pesakit, indeks jisim badan atau jantina. Walau bagaimanapun, perbezaan dalam bilangan ubat antihipertensi serentak, demografi pesakit, pengambilan nitrat dalam kumpulan plasebo dan tekanan darah pada masa permulaan suplemen nitrat mungkin menjadi faktor penyumbang. Satu lagi ujian klinikal menunjukkan bahawa suplemen nitrat sekali sehari (kira-kira 0.1 mmol/kg/hari) selama 6 minggu meningkatkan fungsi vaskular pada pesakit dengan hiperkolesterolemia, yang dikaitkan dengan pengurangan sederhana dalam tekanan darahl62. Potensi kesan suplemen nitrat pada metabolik dan/ataubuah pinggangfungsitidak dilaporkan dalam kajian klinikal ini.

Kekakuan arteri dikaitkan dengan penuaan dan merupakan faktor risiko utama untuk kejadian kardiovaskular seperti infarksi miokardium dan strok. Kajian sistematik dan meta-analisis bagi ujian terkawal rawak telah dijalankan untuk menganggarkan kesan pemberian nitrat berulang (sekurang-kurangnya 3 hari) pada tekanan darah periferal dan pusat serta kekejangan arteri pada individu yang sihat dan pada pesakit yang berisiko tinggi mendapat penyakit kardiovaskular akibat daripada obesiti, hipertensi, penyakit arteri periferal, hiperkolesterolemia dan/atau kegagalan jantung. Data terkumpul daripada 45 kajian menggunakan kira-kira 5{11}}0mg nitrat setiap hari menunjukkan pengurangan ketara dalam tekanan darah sistolik(min-2.91mmHg)dan diastolik (min-1.45mmHg). Analisis data daripada tiga ujian yang mengukur tekanan darah pusat (aortik) juga menunjukkan pengurangan ketara dengan suplemen nitrat (min sistolik-1.6 mmHg, min diastolik -2.0mmHg). Walau bagaimanapun, meta-analisis didapatiTIDAK (nitrik oksida)perbezaan ketara dalam kesan suplemen nitrat terhadap tekanan darah antara subkumpulan pesakit dengan status kesihatan yang berbeza. Terutama, pengurangan tekanan darah dengan suplemen nitrat dalam meta-analisis ini, dan dalam meta-analisis data daripada individu yang sihat5415, adalah setanding dengan yang diperhatikan dalam ujian pengurangan pengambilan natrium dan pendekatan Diet untuk Menghentikan Hipertensi (DASH) diet. ,1s. Analisis data daripada tujuh ujian yang mengukur indeks pembesaran dan halaju gelombang nadi menunjukkanTIDAK (nitrik oksida)kesan ketara pentadbiran nitrat pada kekakuan arteri83. Walau bagaimanapun, para penyelidik menyatakan bahawa bilangan ujian yang tersedia pada individu yang mempunyai faktor risiko penyakit kardiovaskular tambahan (iaitu hipertensi, diabetes atau hiperlipidemia) adalah agak kecil dan analisis mereka mungkin kurang berkuasa untuk mengesan perbezaan yang ketara. Lebih banyak kajian diperlukan untuk membuat kesimpulan yang boleh dipercayai dalam kumpulan pesakit ini.

Secara keseluruhan, bukti semasa untuk kesan kardiovaskular jangka panjang yang menguntungkan bagi suplemen nitrat pada pesakit dengan penyakit kardiovaskular, termasuk hipertensi, adalah tidak dapat disimpulkan. Oleh itu, ujian klinikal tambahan yang besar dengan dos nitrat yang berbeza adalah wajar.

Kesan kardiovaskular daripadasuplemen nitratpada fungsi buah pinggang

Kesan metabolik.

Kawalan metabolik terjejas dengan obesiti dan hiperglisemia berkait rapat dengan peningkatan risiko DKD, yang melibatkan mekanisme glomerular dan tiub yang kompleks6617. Sebagai tambahan kepada manfaat terapeutik yang didokumentasikan dengan baik dari perencat ACE dan penyekat Ang IIreceptor pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit 6819, ujian klinikal yang besar telah menunjukkan bahawa rawatan dengan perencat natrium/glukosa pengangkut bersama-2(SGLT2) boleh mengurangkan albuminuria, risiko CKD (kronik buah pinggangpenyakit)perkembangan dan kejadian kardiovaskular pada pesakit dengan T2DM danbuah pinggangpenyakit 7o. Kesan baik perencatan SGLT2 tidak mungkin hanya dimediasi oleh kawalan glisemik yang lebih baik. Bukti eksperimen menunjukkan bahawa ia mungkin hasil daripada pelbagai mekanisme glomerulotubular,17 seperti modulasi tindak balas miogenik dan TGF serta penyerapan semula tiub dan potensi modulasi aktiviti saraf simpatetik buah pinggang. Mekanisme ini berpotensi juga secara tidak langsung mempengaruhi NO (nitrik oksida)bioaktiviti.

Tikus yang kekurangan eNOS (nitrik oksida sintase)mengembangkan hipertensi7 dan ciri-ciri yang menyerupai sindrom metabolik (iaitu hipertensi, dislipidemia, rintangan insulin dan obesiti)17t. Di samping itu, eNOS (nitrik oksida sintase)kekurangan dalam tikus dikaitkan dengankecederaan buah pinggangl75-17 dan perkembangan dipercepatkan CKD (kronik buah pinggangpenyakit)i7817. Hampir sedekad yang lalu, suplemen dengan dos pemakanan nitrat telah ditunjukkan untuk membalikkan ciri sindrom metabolik pada tikus yang kekurangan eNOS. (nitrik oksida sintase)15. Banyak kajian eksperimen telah mengesahkan bahawa suplemen nitrat mempunyai kesan metabolik yang menggalakkan, yang melibatkan modulasi fungsi mitokondria dan tekanan oksidatif, pengaktifan isyarat protein kinase(AMPK) diaktifkan AMP dan modulasi sasaran hiliran termasuk protein pengikat unsur pengawalseliaan sterol 1 ,asetil-CoA carboxy-lase, acyl-CoA dehidrogenase khusus rantai sederhana, pengaktif reseptor-y teraktif proliferator peroksisom dan mitokondria la7,181-184. Kaitan antara suplemen nitrat dan/atau nitrit dan pengaktifan AMPK juga telah ditunjukkan dalam model eksperimen kegagalan jantung dengan pecahan ejeksi terpelihara1 dan IRI jantung18 serta dalam kajian tentang potensi kesan berfaedah suplemen ini pada umur panjang6. Pengetahuan tentang mekanisme khusus pengaktifan AMPK dalam jenis sel yang berbeza (contohnya, hepatosit, adiposit, sel otot rangka dan kardiomiosit) adalah terhad, tetapi kajian telah mencadangkan penglibatan modulasi tenaga pengantara nitrat dan/atau nitrit- laluan penderiaan, termasuk perencatan sasaran rapamycin6, pengaktifan sirtuin 3 (REF.18) dan PKA, dan modulasi ROs7,185 yang berasal dari mitokondria.

Bukti eksperimen menunjukkan bahawa suplemen dengan nitrat mungkin merupakan pendekatan terapeutik yang baru, selamat dan murah untuk pesakit dengan T2DM pada peningkatan risiko untuk membangunkan DKD8181,187. Sehingga kini, beberapa ujian klinikal telah menguji potensi kesan berfaedah nitrat pada pesakit dengan T2DM. Percubaan kecil dalam 27 pesakit dengan T2DM tidak menunjukkan kesan ketara 2 minggu suplemen nitrat (250ml jus bit setiap hari) ke atas fungsi kardio-metabolik (iaitu, tekanan darah, fungsi endothelial dan kepekaan insulin)8. Satu lagi kajian yang menyiasat kesan metabolik jangka panjang suplemen nitrat dos rendah (250mg sehari selama 24 minggu) pada pesakit dengan T2DM mendapati tiada perbezaan ketara dalam kawalan glisemik antara kumpulan nitrat(n=35) dan plasebo( n=29)89. Sebab kekurangan kesan dalam kedua-dua kajian ini, yang berbeza dengan bukti eksperimen yang besar, mungkin fakta bahawa hampir semua peserta menerima rawatan metformin, yang diketahui mengaktifkan AMPK10. Dalam model tetikus penyakit kardiometabolik, tiada tambahan Kesan yang berfaedah pada parameter kardiovaskular dan metabolik diperhatikan apabila suplemen nitrat pemakanan diberikan dalam kombinasi dengan metformin, mencadangkan mekanisme tindakan yang serupa. Kajian fasa II yang menyiasat kesan kardiometabolik terapi nitrit (40 mg, tiga kali sehari) selama 12 minggu pada orang dewasa dengan hipertensi peringkat 1-2, sindrom metabolik dan normalbuah pinggangfungsiyang tidak menerima sebarang ubat yang menjejaskan metabolisme glukosa menunjukkan bahawa nitrit secara beransur-ansur menurunkan tekanan darah semasa 8 minggu pertama rawatan (kira-kira-10 mmHg), tetapi paras tekanan darah mula kembali ke garis dasar selepas 10-12 minggu. Kajian pengapit hiperinsulinaemik-euglisemik mencadangkan bahawa suplemen nitrit menghasilkan trend ke arah penurunan pengeluaran glukosa endogen dan kepekaan insulin yang lebih baik. Secara mengejutkan, peningkatan ketara dalam ketebalan intima-media karotid dan fungsi endothelial arteri brachial diperhatikan selepas 12 minggu terapi nitrit.

Kesan metabolik NO (nitrik oksida) pada fungsi buah pinggang

Kesan buah pinggang.

Pesakit CKD (kronik buah pinggangpenyakit)dan mereka yang mempunyaibuah pinggangkegagalantelah menjejaskan NOS (nitrik oksida sintase)fungsi, dikurangkan NO (nitrik oksida)bioaktiviti 819 dan peningkatan morbiditi dan mortaliti kardiovaskular. Selain itu, perkaitan positif antara pembersihan nitrat buah pinggang danbuah pinggangfungsitelah diperhatikan pada pesakit dengan CKD (kronik buah pinggangpenyakit)0. Kajian dalam pesakit dewasa dan kanak-kanak denganbuah pinggangkegagalantelah menunjukkan bahawa sesi dialisis peritoneal dan hemodialisis dikaitkan dengan NO terganggu (nitrik oksida)homeostasis, diukur sebagai pengurangan dalam tahap beredar nitrat, nitrit dan cGMP (penanda NO (nitrik oksida)isyarat)194-17. Kajian klinikal diperlukan untuk menyiasat nilai terapeutik memulihkan NO (nitrik oksida)homeostasis, menggunakan suplemen nitrat dan/atau nitrit, dalam pesakit berisiko tinggi yang terdedah ini.

Dalam banyak kajian eksperimen, rawatan kronik dengan nitrat tak organik dan nitrit telah dikaitkan dengan kesan terapeutik seperti pengecilanbuah pinggangkecederaandan pemeliharaanbuah pinggangaliran darah dan GFR dalam modelbuah pinggangpenyakitdengan atau tanpa hipertensi dan penyakit metabolik yang wujud bersama8.1s, termasuk model dengan perencatan farmakologi kronik NOS (nitrik oksida sintase), nefrektomi unilateral digabungkan dengan diet tinggi garam18, dua-buah pinggangsatu klip, garam deoksikortikosteron asetat, infusi Ang II920, penuaan danbuah pinggangIRI[0203. Berdasarkan kajian ini, beberapa mekanisme telah dicadangkan untuk menyumbang kepada kesan positif suplemen nitrat dan nitrit. Ini termasuk pelembab tekanan oksidatif melalui pengurangan aktiviti NADPH oksidase, peningkatan kapasiti antioksidan superoksida dismutase, peningkatan NO (nitrik oksida)bioaktiviti, pengurangan kepekaan Ang II dan ekspresi reseptor angiotensin II jenis I dalam sistem renovaskular, melembapkan aktiviti saraf simpatetik buah pinggang dan modulasi fenotip sel imun dan fungsi mitokondria8.

Pada orang dewasa yang sihat, infusi intravena akut bergantung kepada dos nitrit(0.58-5.21 mmol/kg/j) mengurangkan tekanan darah berbanding plasebo tetapi tidak mempunyai kesan ketara ke atas GFR yang diukur menggunakan 5Cr-EDTA pelepasan20,205. Tindak balas tekanan darah ini ditambah dalam hipertensi berbanding dengan individu normotensif (min penurunan tekanan darah sistolik 17 mmHg vs 10mmHg). Para penyelidik menunjukkan bahawa pengurangan tekanan darah dikaitkan dengan penurunan paras air kencing ENaCy dan aqua-porin 2, tetapi kesan infusi nitrit pada perkumuhan natrium pecahan adalah tidak konsisten (iaitu, tidak berubah, menurun atau meningkat){{12 }}. Dalam individu yang sihat, kesan pengantaraan nitrit tidak dikaitkan dengan perubahan dalam plasma atau paras cGMP air kencing dan tidak terjejas dengan ketara oleh perencatan serentak XOR, ACE atau karbonik anhidrase0. Tambahan pula, pemakanan tambahan nitrat (kira-kira 0.1 mmol/kg/hari) selama 1 minggu tidak banyak mengubah eGFR (diukur menggunakan pelepasan kreatinin) berbanding plasebo pada lelaki muda yang sihat20.

Kajian sistematik dan meta-analisis yang menyiasat pelbagai faktor gaya hidup yang boleh diubah suai menunjukkan bahawa pengambilan sayur-sayuran yang lebih tinggi secara signifikan mengurangkan risiko CKD. (kronik buah pinggangpenyakit)208. Sejauh mana kesan ini mungkin dikaitkan dengan peningkatan pengambilan nitrat tidak diketahui. Sehingga kini, tiada percubaan klinikal terkawal plasebo telah menyiasat kesan suplemen nitrat kronik pada pesakit denganbuah pinggangpenyakit. Walau bagaimanapun, kajian silang pada pesakit dengan CKD (kronik buah pinggangpenyakit)(peringkat 2-4) akibat hipertensi atau nefropati diabetik menunjukkan pengurangan ketara tekanan darah dan indeks rintangan buah pinggang 4j selepas satu dos nitrat(300mg)2. Selain itu, kajian prospektif dengan tempoh susulan hampir 6 tahun menyimpulkan bahawa pengambilan nitrat dan/atau nitrit yang lazim tinggi daripada sumber pemakanan dikaitkan secara bebas dengan pengurangan risiko hipertensi dan CKD dengan ketara. (kronik buah pinggangpenyakit)210.

Secara keseluruhan, kajian klinikal telah menunjukkan bahawa suplemen nitrat dikaitkan dengan penurunan tekanan darah, yang nampaknya lebih ketara pada pesakit hipertensi. Dalam individu yang sihat, kesan ini tidak dikaitkan dengan perubahan ketara dalambuah pinggangfungsi, manakala kesan yang menggalakkan pada hemodinamik buah pinggang diperhatikan pada pesakit dengan CKD (kronik buah pinggangpenyakit). Percubaan rawak jangka panjang masa depan, terkawal plasebo, diperlukan untuk menentukan sama ada suplemen dengan nitrat tak organik dan/atau nitrit memulihkan NO (nitrik oksida)bioaktiviti boleh menjadi rawatan tambahan yang bermanfaat untuk memperlahankan perkembanganbuah pinggangpenyakitdan gangguan kardiovaskular dan metabolik yang berkaitan. Kesan sedemikian telah dilaporkan secara konsisten dalam kajian eksperimen.

CKD (kronik buah pinggangpenyakit): BagaimanaTIDAK (nitrik oksida) mempengaruhibuah pinggangpenyakit

Kesimpulan dan perspektif masa depan

Beberapa dekad telah berlalu sejak penemuan NO (nitrik oksida)sebagai faktor santai yang diperolehi endothelium yang sukar difahami, tetapi beberapa kontroversi masih wujud mengenai pembentukannya dan identiti sebenar molekul isyarat, serta tapak isyarat hiliran dan kesan dalam kesihatan dan penyakit. TIDAK (nitrik oksida)dan spesies nitrogen oksida bioaktif lain mempunyai peranan penting dalam pelbagai fungsi fisiologi, termasuk modulasibuah pinggang, sistem kardiovaskular dan metabolik. TIDAK (nitrik oksida)secara klasik diperoleh daripada NOS yang bergantung kepada L-arginine (nitrik oksida sintase)isoform, tetapi juga boleh dibentuk secara endogen melalui langkah-langkah pengurangan bersiri nitrat tak organik dan nitrit. Nitrat-nitrit-NO ini (nitrik oksida)laluan, yang boleh dirangsang melalui diet, adalah amat penting dalam keadaan di mana aktiviti NOS (nitrik oksida sintase)sistem berkurangan atau tidak berfungsi (iaitu, hipoksia, iskemia dan pH rendah). Isyarat hiliran dan kesan fungsian dikaitkan dengan kedua-dua mekanisme yang bergantung kepada cGMP dan -bebas. Dikurangkan NO (nitrik oksida)bioaktiviti disebabkan oleh NO terjejas (nitrik oksida)penjanaan atau peningkatan metabolisme telah dikaitkan dengan penuaan danbuah pinggang, gangguan kardiovaskular dan metabolik, yang sering digabungkan dengan peningkatan penjanaan ROS yang membawa kepada tekanan oksidatif. Di dalambuah pinggang, TIDAK (nitrik oksida)amat penting dalam autoregulasi dan modulasi pengangkutan tiub, yang mungkin penting dalam pembangunan dan perkembangan hipertensi, CKD (kronik buah pinggangpenyakit), kecederaan iskemia-reperfusi dan DKD. Walaupun beberapa kajian eksperimen telah menunjukkan kesan positif suplemen nitrat dan nitrit padabuah pinggangpenyakitdan komplikasi yang berkaitan, keputusan ini menunggu terjemahan klinikal selanjutnya. Strategi baru sedia ada dan akan datang yang meningkatkan NObioaktiviti dan mengurangkan tekanan oksidatif, melalui kedua-dua pendekatan farmakologi dan pemakanan, mungkin mempunyai potensi terapeutik untuk mencegah dan merawatbuah pinggangpenyakitdan komplikasi kardiometabolik yang berkaitan. Salah satu cabaran dengan calon ubat baru tersebut adalah untuk mengoptimumkan penghantaran spatial dan temporal mereka untuk mencapai kesan yang diingini tanpa sebarang gangguan yang tidak diingini dalam isyarat redoks fisiologi normal.