Kekurangan Vitamin D3 Mengakibatkan Disfungsi Imuniti Dengan Keletihan dan Kemurungan Yang Teruk dalam Pelbagai Penyakit

ANNA DOROTHEA HÖCK

Pejabat Perubatan Dalaman, Cologne, Jerman

Hubungi:joanna.jia@wecistanche.com/ WhatsApp: 008618081934791

Abstrak

Data imun terkini tentang kekurangan vitamin D3 membantu memahami dengan lebih jelas penyakit meletihkan kronik, seperti gangguan autoimun, kanser dan sindrom keletihan kronik (CFS). Laluan vitamin D3 diaktifkan oleh tekanan dan memerlukan simpanan prekursor 25- hidroksivitamin D3 yang mencukupi untuk fungsi sel dan imun yang betul. Dalam kekurangan vitamin D3, rembesan cathelicidin peptida antimikrobial dikurangkan, membawa kepada gangguan auto/xenophagy. Akibatnya, fagositosis, sitotoksisiti, pemprosesan antigen, dan persembahan antigen menjadi tidak terkawal. Di samping itu, kekurangan vitamin D3 menjejaskan pengaktifan T- dan B-limfosit, serta kuantiti, kematangan, dan fungsi sel T pembunuh semulajadi pengawalseliaan dan rakan sejawatannya dalam usus, iaitu reseptor sel T- , kelompok pembezaan{{ 11}}limfosit intraepithelial positif. Akibatnya, imuniti semula jadi dan adaptif menjadi tidak dikawal, dengan kesan mikrob menyumbang lebih lanjut kepada ini. Jangkitan berterusan, keradangan kronik, dan keletihan menyusul. Penggantian vitamin D3 dalam keadaan sedemikian boleh membantu untuk mencegah atau memperbaiki keadaan kronik sedemikian, walaupun pada pesakit kanser. Kekurangan vitamin D3 dan kalsium ditemui dalam pelbagai penyakit, termasuk gangguan imun (1-6) dan dalam keadaan keletihan kronik (7-15). Beberapa laporan rawatan vitamin D positif (11, 12, 15, 16), menunjukkan kemungkinan hubungan antara kekurangan vitamin D3 dan keletihan kronik, keletihan, dan kemurungan. Artikel ini mengkaji kereaktifan imun yang berkaitan dengan tahap vitamin D3, dan penyahkawalseliaan tenaga dalam kekurangan vitamin D3.

Kata kunci: Vitamin D3, Keletihan, Kemurungan

Bekalan Vitamin D3 yang Mencukupi adalah Penting untuk Fungsi Sel Manusia yang Betul dan Tindak Balas Tekanan

Berikutan pengaktifan cahaya dalam kulit dan pemprosesan enzim selanjutnya, metabolit aktif 1,25-dihydroxy vitamin D3 [1,25(OH)2D3] vitamin D3-prekursor, juga dipanggil calcitriol, disintesis daripada pro-hormon segera 25- hydroxycholecalciferol (25OHD3) oleh enzim cytochrome p450-hydroxylase27B1 (CYP27B1). Tindak balas dimediasi dalam buah pinggang oleh parathormone dan bergantung kepada kalsium (17). Laluan endokrin ini berfungsi dalam pengawalan ketat paras kalsium serum (5, 6, 17). Walau bagaimanapun, kebanyakan sel juga menukar 25OHD3 kepada 1,25(OH)2D3 aktif, yang berfungsi sebagai faktor transkripsi para-, atau autokrin yang mengikat banyak lokus gen (17-22). Selain itu, 1,25(OH)2D3, dalam cara epigenetik, secara langsung mempengaruhi isyarat sel dan fungsi sel (21, 23-25). 1,25(OH)2D3 ialah pengawal selia sel yang penting dan mempengaruhi perkembangan sel, pembezaan, percambahan dan kawalan kitaran sel (20, 21). Pelbagai jenis tekanan sel menyebabkan pengaktifan laluan vitamin D dan penjanaan 1,25(OH)2D3 memerlukan bekalan prekursor 25OHD3 yang mencukupi untuk mewujudkan tindak balas perlindungan yang berkesan (17, 22). Khususnya, fungsi imun sangat bergantung kepada 1,25(OH)2D3. Fungsi sel imun yang mencukupi bergantung pada laluan vitamin D3 seperti yang dimulakan oleh ekspresi reseptor vitamin D (VDR) dan enzim pengaktif vitamin D CYP27B1 (1, 5, 17, 26-29). Di samping itu, 1,25(OH)2D3 mengantara aruhan saluran klorida berpagar voltan dan saluran ion kalsium, mengawal rembesan produk selular, contohnya penghantar dan butiran imun (23). Interaksi kompleks vitamin D3-kesan akibat yang membawa kepada keberkesanan imun dan tindak balas imun yang seimbang diringkaskan dalam Rajah 1-3.

Halangan Epitelium Fizikal dan Fungsian Dipertingkatkan oleh 1,25(OH)2D3

Pada peringkat pertama pertahanan pada halangan dermis dan mukosa, 1,25(OH)2D3 mengawal ekspresi gen protein utama yang bertanggungjawab untuk menutup persimpangan ketat epitelium, iaitu klaudin, dengan itu menstabilkan halangan kulit dan mukosa (28, 30-32) . 1,25(OH)2D3 meningkatkan pembezaan keratin (33-34), memodulasi isyarat protein kinase yang diaktifkan mitogen dalam keratinosit dengan memberikan kesan anti-radang dan perlindungan (35), dan mengawal selia matriks metalloproteinase{{16} } (36). Juga 1,25(OH)2D3 melindungi daripada kesan sinaran (37), dan terhadap kematian sel terprogram dalam keratinosit tertekan (38). 1,25(OH)2D3 mengurangkan tindak balas limfosit T yang diaktifkan interleukin-2(IL-2), sekali gus mengurangkan tindak balas keradangan tempatan yang disebabkan oleh tekanan (39).

Rajah 1.Penambahan vitamin D3 memastikan penyingkiran mikrob yang berkesan, namun digabungkan dengan perlindungan anti-radang dan imunoregulasi segera.

Pengaruh 1,25(OH)2D3 pada Peptida Αntimikrobial (AMiPs)

AMiP dihasilkan selepas cabaran mikrob oleh sel epitelium, oleh sel pembunuh semulajadi (NK), δ-T-limfosit, dan juga oleh B-limfosit (28, 29, 40, 41) yang berfungsi sebagai penghalang biokimia yang penting. AMiPs menyahstabilkan membran bakteria dengan kesan kationik dan elektrostatik (28, 29, 40). Selain itu, ia berbilang fungsi dan mengikat kepada reseptor isyarat sel tertentu dan kepada DNA (42-45). Mereka berinteraksi dengan sel imun, endothelial dan epitelium (42, 46, 47), meningkatkan fagositosis, auto/xenophagy, sitotoksisiti selular, chemoattraction sel imun, induksi sel-T memori, angiogenesis dan penyembuhan luka (28, 29, {{ 18}}, 46, 47). AMiPs juga mempunyai kesan immunoregulatory dengan menekan sitokin pro-radang, ekspresi reseptor seperti tol (TLR) yang mengawal selia ke bawah, dan dengan meneutralkan endotoksin (27, 28, 42, 46, 47). Pada manusia, 1,25(OH)2D3 dengan ketara meningkatkan ekspresi dua peptida antimikrob, dipanggil cathelicidin dan defensin-4B (27-29, 40, 49, 50). Yang penting, AMiP bertindak secara sinergistik dengan 1,25(OH)2D3, meningkatkan fungsi imun semula jadi, serta keradangan yang mengawal selia ke bawah, dan peraturan imun adaptif. Dalam langkah balas, toksin bakteria mengurangkan ekspresi cathelicidin (51). Menariknya, berbeza dengan manusia, tikus tanpa pendedahan matahari, mengawal ekspresi cathelicidin secara bebas daripada 1,25(OH)2D3 (52). Imunoglobulin A (sIgA) rahsia, satu lagi penghalang biokimia kulit dan mukosa, disokong oleh 1,25(OH)2D3 secara tidak langsung dengan mendorong ekspresi reseptor boleh kristal serpihan immunoglobulin A (IgA Fc) pada fagosit yang membawa kepada pengikatan sIgA ( 53-55). Tambahan pula, 1,25(OH)2D3 menginduksi reseptor kemokin CC motif-10 (CCR10) dalam sel B manusia, menghasilkan pembezaan sel B yang dipertingkatkan kepada sel rembesan IgA, dengan potensi untuk didiami ke usus ( 56, 57).

Auto/Xenophagy sebagai Rheostat Selular Penting dan Kaitannya dengan 1,25(OH)2D3 dan Cathelicidin

Autophagy, jangkitan yang juga dinamakan immuno- atau xenophagy, adalah penting untuk fungsi sel dan imun (58-62). Bahan yang rosak (cth sel atau tisu) terdegradasi dalam proses berbilang langkah, dengan produknya digunakan untuk penyesuaian fungsi, kitar semula blok binaan dan pengeluaran tenaga (58, 60). Autophagy berfungsi seperti rheostat, menghubungkan keadaan dalaman dan luaran kepada laluan pengawalseliaan sel (60, 63). Langkah-langkah autofagik yang berbeza (permulaan/induksi dengan nukleasi; pemanjangan dan penutupan membran berganda autofagosom; pematangan dan percantuman dengan lisosom), menjana lisosom auto(fago), yang merendahkan atau menyemperit bahan yang tertelan dengan keberkesanan yang lebih tinggi daripada fagolisosom ( 52, 58, 60, 62, 64). Sistem isyarat tiga sel memulakan auto/xenophagy. Pertama, perencatan sasaran mamalia rapamycin (mTOR)- kompleks berkaitan AuTophaGy-1 (ATG1); kedua, kompleks beclin1/kelas III fosfoinositol{18}} kinase C3/protein vakuolar yang berkaitan pengisihan protein (PI3KC3)/VPS34) (58, 65); dan ketiga, protein berkaitan AuTophaGy ATG5- ATG12-ATG16L1 dan ATG7-ATG3-ATG8/microtubule-related protein 1A/1B-light chain 3 (LC3) /gamma-aminobutyric acid receptor-related protein complex (GABARAP) (59). Sistem isyarat ini bertindak balas kepada tekanan dengan mengaktifkan TLR, atau reseptor seperti domain oligomerisasi pengikat nukleotida (NOD), faktor nuklear-ĸB (NF-kB), dan sitokin pro-radang, seperti interferon-gamma (IFN- ) dan tumor necrosis factor-alpha (TNF- ), serta dengan meningkatkan kalsium intra- atau subselular dengan pengaktifan seterusnya adenosine monophosphate-activated protein kinase (AMPK) (59, 63, 66, 67).

Yang penting dalam autophagolysosomes, peptida diri dan bukan diri dicantumkan kepada molekul pembentangan antigen (58, 62), satu proses yang menyumbang dengan ketara kepada kawalan imun, aktiviti anti-radang, ingatan imun (59, 62, 68-70 ), dan induksi sel-T toleransi diri (58, 65). Sel epitelium timus dan timosit menggunakan auto/xenophagy yang berkesan untuk pemilihan positif dan negatif sel T dan B (71). Autophagy yang terkawal telah dilaporkan mengakibatkan penyakit autoimun (62, 64) dan kanser (63, 72). 1,25(OH)2D3 meningkatkan auto/xenophagy pada pelbagai peringkat, seperti ekspresi reseptor NOD2, pengambilan ATG16L ke tapak kemasukan bakteria (73), atau pengaktifan PI3KC3, sekali gus menyokong permulaan, nukleasi, dan pemanjangan membran autophagosomal ( 64). Walau bagaimanapun, lebih-lebih lagi, cekap dalam auto/xenophagy, ialah kerjasama kedua-dua 1,25(OH)2D3 dan cathelicidin (26, 49, 52, 64, 66, 67, 74, 75). Kedua-dua ejen meningkatkan ekspresi gen beclin-1 (66, 75, 76), dan menggalakkan kematangan autofagosom, serta gabungan lisosom (26, 64, 74). Mereka juga meningkatkan keasidan dan aktiviti protease dalam autophagolysosomes (66, 74). Menariknya, autophagy yang gila menjejaskan ekspresi cathelicidin, mendedahkan gandingan dua arah antara cathelicidin dan auto-xenophagy (64). Auto/xenophagy selanjutnya bergantung pada mekanisme kawalan negatif (77). Pengawal selia kawalan negatif termasuk ahli jentera autophagy itu sendiri seperti ATG16L1 dan kompleks ATG5-ATG12, mengakibatkan pengeluaran IL-1 , IL-18 dan jenis I IFN- (58, 62) berkurangan , 77). 1,25(OH)2D3 menyumbang kepada kawalan negatif dengan menghalang isyarat pro-radang seperti NF-kB, TNF-, IFN-, dan dengan menggalakkan perencat kinase yang bergantung kepada cyclin P19INK4D (64).

Rajah 2.Koperasi langsung dan tidak langsung yang paling penting, dan sebahagiannya, kesan imun dua arah laluan vitamin D3. 25-OHD3 25- Hidoksivitamin D3; 1,25(OH)2D3 1 ,25-dihydroxyvitamin D3; Reseptor vitamin D VDR; mDC sel dendritik myeloid, sel T NK Pembunuh Semulajadi sel T.

Rajah 3.Pengurangan vitamin D3-mengakibatkan kecacatan imun semula jadi yang ketara, manakala intoleransi imun adaptif yang dijangkakan mungkin diubah suai oleh mekanisme subversi imun mikrob, yang dicirikan oleh toleransi imun yang ketara, walaupun terdapat keradangan kronik yang membara. Hierarki langkah penyahkawalseliaan imun selanjutnya akan berlaku, yang memuncak kepada masalah kekurangan kalsium kronik dengan keterukan imunoregulasi.

Endo- dan Fagositosis Dipertingkatkan oleh 1,25(OH)2D3 dan Cathelicidin

1,25(OH)2D3 meningkatkan endositosis dengan ekspresi gen tambahan bagi reseptor pengambilan antigen, termasuk reseptor mannose dan reseptor FC-II (CD32) (74, 78). Fagositosis digalakkan oleh 1,25(OH)2D3-pengantaraan peningkatan pematangan makrofaj, pengeluaran lisosom asid fosfatase dan hidrogen superoksida (H2O2), dan xenophagy dipertingkatkan (1, 5, 28, 50, 79). Walaupun menggalakkan endositosis dan fagositosis, 1,25(OH)2D3 mengurangkan persembahan antigen, pengaktifan sel T, dan rembesan sitokin pro-radang (80, 81). Kerjasama 1,25(OH)2D3, cathelicidin dan auto-xenophagy mengoptimumkan peneutralan pengeluaran TNF- dan nitrik oksida pro-radang yang disebabkan oleh endotoksin (42, 52, 75, 82).

1,25(OH)2D3 Menginduksi Sel Dendritik Myeloid yang tahan imun dan Sel T Kawal Selia

Imuniti semula jadi dan adaptif dikaitkan dengan sel dendritik (DC) yang mengatur tindak balas imun adaptif dan peraturan anti-radang (56, 83, 84). Subtipe DC yang paling terkenal ialah sel dendritik myeloid (mDCs) dan plasmacytoid (pDCs) (56, 83, 85). mDC ialah sel pembentang antigen (86) ​​dan membawa reseptor permukaan pengikat antigen bagi kumpulan histokompatibiliti utama (MHC) (83, 86, 87), serta reseptor seperti MHCI, seperti sebagai gugusan glikoprotein protein pembezaan{15}} ahli keluarga (CD1d) (83). MDC yang diaktifkan merembeskan IL-12 (87, 88), dan mendorong populasi sel T yang berbeza seperti sel Th1- untuk sel intraselular dan Th17-untuk patogen ekstraselular dan Th{{24 }}populasi dengan sel-T kawal selia (Treg) untuk patogen yang tidak dimusnahkan sepenuhnya (86, 87). Tanpa pengaktifan, mDC sangat bergantung kepada 1,25(OH)2D3, yang mendorong toleransi imun yang besar (27, 56, 83, 84, 87, 89, 90). mDCS yang tidak matang, belum dirangsang, dan sel prekursornya mengekspresikan VDR yang banyak, berbeza dengan mDC yang dirangsang. Oleh itu, lebih banyak mDC yang berbeza, dengan kurang ekspresi VDR, mengekalkan potensi pertahanan yang diperlukan (56, 84, 88). Walau bagaimanapun, walaupun pada rangsangan antigenik, mDC lebih bertolak ansur apabila 1,25(OH)2D3 hadir (56, 84, 88, 89). Toleransi imun yang disebabkan oleh 1,25(OH)2D3-disebabkan oleh pengawalan rendah molekul pro-radang dalam mDC, seperti CD40, CD80, CD86, MHCII, CD54, IL{{ 61}}/IL-23p40 dan ligan kemokin CC motif 17 (CCL17) (56, 84, 88). Selain itu, molekul perencatan imun dikawal selia termasuk transkrip seperti immunoglobulin-3 (ILT3) dan ligan kematian terprogram-1 (PDL-1) (56, 84). Akibatnya, mDC merembeskan lebih sedikit IL-12, tetapi lebih banyak IL-10 dan transforming growth factor (TGF) (26, 56, 91), sekali gus menggalakkan peralihan daripada Th17 dan Th9 kepada CD4 kawal selia ditambah CD25 ditambah Tregs (3, 92, 93).

Treg menyatakan peningkatan reseptor perencatan termasuk FOXP3 dan antigen limfositik sitotoksik-4 (CTLA-4) (27, 84, 94, 95). Yang menarik ialah induksi toleransi bersama yang diperhatikan antara DC dan Tregs (56, 96). Walau bagaimanapun, aruhan kekutuban Th2-yang ketara sebanyak 1,25(OH)2D3 telah dicabar baru-baru ini (97). Toleransi sel T teraruh 1,25(OH)2D3-juga dimediasi oleh tindakan langsung pada sel T yang diaktifkan (26, 56, 98, 99). 1,25(OH)2D3 mengurangkan aktiviti proliferatif sel Th1 dengan mengurangkan ekspresi sitokin pro-radang seperti IL-2, IFN- dan TNF- (56, 98-100). 1,25(OH)2D3 juga meningkatkan rembesan sel T IL-4 dan IL-13 (90) dengan mendorong perencat tekanan dan terjemahan protein cytidine cytidine-adenosine-adenosine-thymidine box motif(CCAAT )/ protein homologous (CHOP) penambah pengikat (EBP) (101, 102), dan mendorong faktor transkripsi Th2 yang penting, seperti transduser isyarat dan pengaktif transkripsi-6 dan protein pengikat GATA, dan CD 200 , molekul seperti immunoglobulin pada CD4 ditambah T-limfosit, yang menghalang pembezaan Th17 (103). Toleransi mukosa pelindung juga diinduksi oleh 1,25(OH)2D3 dengan meningkatkan homing mukosa sel dendritik imunoregulasi (1, 28, 104-106). Induksi akibat tekanan dan 1,25(OH)2D3-protein pengawal selia vitamin D (VDUP1) juga menyekat limfosit pro-radang dalam lamina propria (107). Berbeza dengan mDC, pDC dikhususkan untuk kawalan virus melalui rembesan IFN (56, 84, 89). Mereka juga mendorong Treg, namun kelihatan bebas daripada 1,25(OH)2D3 (56). pDC mendorong Treg dan toleransi imun adaptif dalam beberapa cara: i) dengan pengawalan tinggi ligan stimulasi bersama teraruh (ICOSL) dengan atau tanpa rembesan indoleamine 2,3- dioxygenase (IDO) (84, 108), ii ) dengan ekspresi terkawal IL-27, IL-10 dan TGF- 1-pengantara perencatan polarisasi Th17 (84, 85), iii) melalui rembesan polipeptida usus vasoaktif (VIP ) dalam keadaan seperti keradangan kronik dan/atau autoimun (109), dan iv) oleh thymic stromal lymphopoietin (TSLP) oleh pDCs atau sel epitelium (84, 110). Treg juga diinduksi oleh asid retinoik (84, 111).

Cathelicidin dan sel NK dalam Imuniti Semula Jadi dan Adaptif

Sel NK diaktifkan melalui sentuhan langsung DC/NK dan bekerjasama dengan CD8 ditambah sel T sitotoksik (112, 113). Isyarat pengaktifan selanjutnya dalam cara dwiarah boleh diterima daripada dan dihantar ke makrofaj, leukosit polimorfonuklear, T- dan B-limfosit, sel mast dan epitelium, atau sebagai isyarat perencatan daripada Tregs (112, 114, 115, 116). Sel NK merembeskan peptida antimikrob seperti -defensin dan cathelicidin (48, 115, 117) dan mendorong kesan anti-radang, imunoregulasi (118), dan ingatan imun (112, 113, 115). Kematangan dan fungsinya bergantung pada persekitaran isyarat persekitaran (112-114, 118, 119). Walau bagaimanapun, penilaian in vivo fungsi sel NK yang boleh dipercayai dihadkan oleh kinetik sel kompleks dan isyarat berubah-ubah dari persekitaran sekeliling (114, 120, 121). Sel-sel efektor NK 'Letih' telah diterangkan dalam proses berjangkit kronik (113). Disebabkan hubungan yang kompleks ini, kesan 1,25(OH)2D3 yang dilaporkan pada sel NK kekal bercanggah. Sesetengah laporan menerangkan kesan perencatan (122), dengan pengaktifan sel NK yang tertekan dan sitotoksisiti dalam tikus (123-125), mengurangkan kemotaksis sel NK terhadap eosinofil dan mengurangkan rembesan IL-15- IL{35}} ( 126). Yang lain menunjukkan perencatan pengaktifan sel NK sebanyak 1,25(OH)2D3, tetapi tiada perencatan sitotoksisiti, dengan perencatan terbalik selepas pengaktifan imun dengan rembesan IL-2 atau penambahan IL-2 eksogen (127, 128) . Sebaliknya, sitotoksisiti sel NK yang dipertingkatkan diperhatikan selepas rawatan dengan vitamin D3 aktif (calcitriol) pada pesakit hemodialisis (129). Sitotoksisiti NK yang dipertingkatkan terhadap sel-sel kanser terhasil daripada peningkatan 1,25(OH)2D3- yang disebabkan oleh cathelicidin (46, 48). Kesan positif tidak langsung ke atas sitotoksisiti NK telah dimediasi oleh 1,25(OH)2D3- peningkatan sintesis glutation (130, 131) yang disebabkan oleh 1,25(OH)2D3-yang disebabkan oleh peningkatan ekstraselular. tahap kalsium dengan peningkatan aktiviti protein kinase C (PKC) dan N alpha-benzyl-oxycarbonyl-L-lysine thiobenzyl ester (BLT) esterase (132). Di samping itu, pembezaan dan pematangan sel NK telah ditambah dengan ekspresi VDUP1, kesan yang boleh dipertingkatkan lagi oleh kemasukan kalsium selular yang berbeza (107, 133).

Reseptor Vitamin D dan 1,25(OH)2D3 Adalah Paling Penting untuk Sel T NK Invarian

Sel T NK mengekspresikan reseptor khusus jenis NK dan sel T (134, 135). Kebanyakan sel T NK tergolong dalam subkumpulan sel T NK invarian, juga dipanggil sel NK kelas I (110, 136- 139), yang menyerupai fungsi Treg dan bukannya sel NK (134, 135). Mereka dianggap paling penting untuk keseimbangan imun keseluruhan (134, 140, 141). Istilah 'invarian' merujuk kepada reseptor sel T khas separa invarian (TCR), dengan alfa invarian dan rantai beta terhad (140). Berbeza daripada sel-T konvensional, ia secara perlembagaan merembeskan IL-4 dan IFN-, dan menambah rembesan dengan cepat selepas cabaran imun (134-136). IL-4 adalah penting untuk pengaktifan sel B imun (142) dan menghalang rangsangan berlebihan imun, keradangan kronik dan autoimun (136). Sebaliknya, IFN- penting untuk pembersihan virus, pengaktifan imun selanjutnya, pertahanan antimikrob (143, 144), dan pematangan fagosom (52). Seperti sel NK, sel-T NK invarian menjalankan kedua-dua aktiviti pengaktifan imun dan imunoregulasi, dan menghubungkan fungsi imun semula jadi dan adaptif melalui perbincangan silang yang saling berbilang dimensi (145-148). Mereka menambah sitotoksik CD8 ditambah tindak balas sel T dengan induksi ekspresi CD70 pada sel dendritik (147). Sel T NK invarian terdiri daripada beberapa subkumpulan dengan perbezaan fungsi (145, 146). Bilangan mereka kelihatan berkurangan dalam penyakit autoimun tertentu (145, 146). Sel T NK invarian disambungkan rapat dengan laluan vitamin D (100, 136-139). Pembangunan dan fungsi prekursor sel T invarian intra-thymic berganda positif bergantung secara eksklusif pada ekspresi VDR intra-thymic dan aruhan bergantung kepada VDR bagi CD1d reseptor MHCI bukan klasik (100, 136-139). CD1d dikaitkan secara struktur dengan 2-mikroglobulin, serupa dengan reseptor MHCI (134, 140). Reseptor CD1d membentangkan antigen diri, lebih disukai lipid endogen dan glikolipid (136, 138, 141). Sel T NK invarian adalah reaktif sendiri, tetapi tidak merosakkan diri (134, 136-138).

Manakala pemilihan agonis sel-T NK invarian diselesaikan dalam timus, kematangan penuh disempurnakan di pinggir di mana sel-sel NK invarian lebih suka mendiami hati dan limpa (140, 141, 143, 145). Semasa langkah pembezaan khusus mereka, sel NK T invarian kehilangan CD8, selalunya juga reseptor bersama CD4 (100). Mereka mula menyatakan reseptor keturunan NK, seperti reseptor protein membran integral jenis II (NKG2D), ahlidaripada keluarga Ly-49, dan akhirnya penanda berkaitan sel pembunuh semulajadi (NK) NK1.1 (CD161) (138) dan reseptor CD44 memori sel T (137). Semasa langkah pematangan ini, sifat imunoregulasi dengan perlindungan terhadap patogen, kanser, dan autoimun diperoleh (145, 146). Menariknya, bukan sahaja 1,25(OH)2D3, tetapi juga VDUP1 diperlukan untuk pembangunan sel T NK invarian (133). Kajian ke atas tikus dengan VDR tersingkir mendedahkan bilangan sel T NK invarian yang berkurangan dan mengurangkan rembesan IFN dan Il-4 selepas cabaran antigen (100, 136, 149, 150). Kematangan sel telah terjejas, dengan ketidakupayaan untuk mengawal selia CD44 plus dan reseptor NK1.1 plus (100, 138, 149-151). Tikus jenis liar yang kekurangan vitamin D telah mengurangkan bilangan sel T NK invarian disebabkan peningkatan apoptosis dalam timus, namun selepas suplemen vitamin D3 mempunyai fungsi selular yang hampir normal (100, 106, 138, 150). Walau bagaimanapun, penggantian 1,25(OH)2D3 tidak memulihkan sepenuhnya nombor sel NK T invarian, malah kesan dipindahkan kepada anak mereka, mungkin disebabkan oleh perubahan epigenetik yang disebabkan oleh kekurangan vitamin D3 (150). Kedua-dua haiwan yang kekurangan VDR dan vitamin D terdedah kepada penyakit radang usus dan encephalomyelitis yang disebabkan oleh eksperimen (32, 100, 106, 149).

Sel TCR CD8 Intra-epithelial ialah Sel-sel Mukosa usus yang setara dengan sel T NK Invarian dan Penting untuk Keseimbangan Imun Setempat

Dalam epitelium usus, populasi sel telah didapati berfungsi menyerupai sel-sel NK invarian (32, 100, 106, 136). Mereka juga berkembang daripada sel NK T-prekursor invariant intra-thymic yang sama. Seperti sel-T NK invarian, ia bergantung pada pemilihan agonis intra-thymic, reaktif sendiri tanpa pemusnahan diri, dan mempamerkan fenotip sel pengawalseliaan atau memori (32, 100). Berbeza dengan sel T NK invarian, ia mengekspresikan rantai CD8 tambah homodimerik khusus usus dengan kehadiran IL-15 (152), dan dikenal pasti sebagai TCR tambah CD8 ditambah limfosit intraepithelial (100, 106, 136) . Mukosa usus haiwan VDR-knockout mengandungi hanya separuh daripada sel CD8 plus, dan limfosit intraepithelial CD4/CD8 tidak hadir sama sekali, mungkin disebabkan oleh kegagalan usus (3, 100, 106, 136).

Sel B yang diaktifkan VDR Ekspres, dan Interaksi sel B/invarian NK sel T Memodulasi Tindak Balas Imun

Sel B yang diaktifkan, seperti sel T yang diaktifkan, VDR ekspres. Dimediasi oleh reseptor sel B khusus antigen mereka, limfosit B juga membentangkan antigen dan menyokong fagositosis (153, 154). Akhirnya, sel B yang diaktifkan merembeskan cathelicidin, dan melalui interaksi dengan 1,25(OH)2D3 dan cathelicidin, mereka menyumbang kepada pertahanan dan keseimbangan imun yang optimum (155, 156). 1,25(OH)2D3 secara langsung menghalang pembiakan sel B dengan menstabilkan perencat kinase yang bergantung kepada siklik p27 (157). Ia juga menghalang pembezaan sel B memori 'pasca suis' dan sel plasma dan mengurangkan pengeluaran dan rembesan imunoglobulin, contohnya dengan perencatan isyarat CD40 (56, 157, 158), terutamanya IgE (158). 1,25(OH)2D3 menggalakkan apoptosis B-limfosit, rembesan IL{31}} dan ekspresi CCR10 (56, 157). Yang penting, beberapa jenis interaksi sel B/invarian NK T-sel telah dilaporkan. Pertama, sel T NK invarian menyokong pengeluaran antibodi sel B dan percambahan sel B memori, walaupun tanpa bantuan sel T CD{40}} (159). Kedua, sel T NK invarian mengurangkan percambahan dan menggalakkan apoptosis splenik reaktif kendiri, CD1d- dan IL-18- yang mengekspresikan sel B zon marginal (MZB) yang mempunyai potensi autoimun semula jadi (160-163). Ketiga, sel T NK invarian meningkatkan percambahan sel B folikel imunoregulasi (162), manakala sebaliknya, MZB dan DC mengaktifkan sel T NK invarian (164). Di samping itu, ekspresi permukaan CD1d yang tinggi pada sel B yang tidak matang kelihatan penting untuk percambahan dan pembezaan sel T NK invarian (165). Pesakit dengan systemic lupus erythematosus (SLE) mempunyai kecacatan pengangkutan subselular khusus B-sel CD1d menyebabkan pengurangan jumlah CD1d permukaan. Mereka juga telah mengurangkan nombor sel T NK invarian dengan rangsangan IL-2 yang berkurangan dan rembesan IFN- dan TNF- yang berkurangan, manakala rembesan IL-10 ditambah (165). Kecacatan pengangkutan ini tidak ditemui pada sel imun yang lain. Kecacatan sel T NK intrinsik intrinsik telah dikecualikan dalam eksperimen ini. Atas sebab yang tidak diketahui, ekspresi permukaan CD1d biasa pada jenis sel lain, seperti thymocytes kortikal, zon mantel nodus limfa, dan MZB limpa, dan monosit yang berehat tidak dapat mengimbangi kecacatan sel B intrinsik khusus SLE ini (165). Paling menarik, pesakit dengan SLE yang bertindak balas terhadap rawatan rituximab menunjukkan ciri CD1d yang dipulihkan dalam sel CD1dhi B yang tidak matang dan normalisasi nombor, pengaktifan dan fungsi sel NK T invarian (165).

Perbincangan

Seperti yang ditunjukkan di sini, tahap vitamin D3, metabolisme dan imunoreaktiviti fisiologi berkait rapat. Tahap dan aktiviti D3 yang tidak mencukupi boleh menyebabkan disregulasi imun, mengakibatkan pelbagai penyakit, dan boleh mempengaruhi perjalanan pelbagai penyakit secara negatif. Gejala awal tahap 25OHD3 yang rendah adalah keletihan sekejap-sekejap dan jangkitan berulang yang meresap secara bermusim atau selepas cuti. Secara licik, sindrom kelesuan kronik mungkin berkembang dari semasa ke semasa, biasanya didorong oleh keadaan hidup yang tertekan dan menyeluruh, jangkitan, kecederaan traumatik atau toksik. Tanda-tanda sindrom keletihan kronik/myalgic

ensefalopati (CFS/ME) adalah keletihan yang teruk dan melumpuhkan, ketiadaan demam walaupun kelesuan umum yang menyerupai jangkitan akut, dan keterukan akibat tenaga yang menyebabkan ketidakupayaan berfungsi, serta banyak gejala tambahan, khususnya sakit umum, gangguan tidur, dan ketidakselesaan gastrousus. Kerosakan organ yang jelas adalah kurang, manakala gejala kemurungan reaktif berlaku. Peralihan gejala kepada fibromyalgia (FMS) nampaknya menjadi peraturan apabila pesakit semakin tua. Lazimnya, FMS dikaitkan dengan gangguan rangka kronik dengan aktiviti keradangan rendah dan sakit neuropatik. Namun ramai orang tidak memperoleh CFS/ME atau FMS. Mereka menghidap penyakit jelas yang sepatutnya dicetuskan oleh kekurangan atau kekurangan vitamin D3. Biasanya, keletihan yang melumpuhkan mengiringi penyakit radang kronik dan autoimun, serta kanser, manakala keletihan yang kurang teruk biasanya dilaporkan oleh pesakit yang mengalami degenerasi tisu kronik. Keletihan kronik yang teruk juga telah diperhatikan dalam penyakit psikiatri. Selalunya, pesakit melihat keletihan sebagai yang paling melumpuhkan di antara semua gejala penyakit lain. Walaupun petunjuk muncul bahawa 25OHD3 rendah boleh menyebabkan keletihan kronik, gaya hidup dan tingkah laku yang diubah juga akan menjelaskannya, khususnya berkenaan dengan pesakit yang kelihatan murung atau keletihan. Selain itu, pengukuran keletihan kronik adalah sangat subjektif.

Walau bagaimanapun, diagnosis kemurungan atau keletihan juga adalah subjektif, khususnya apabila diagnosis pembezaan CFS/FMS atau FMS tidak dipertimbangkan. Sebaliknya, dalam penyakit radang kronik, autoimun atau malignan, pakar perubatan menghargai keletihan sudah pasti sebagai disebabkan oleh penyakit. Untuk mengatasi prasangka biasa terhadap keletihan kronik, perlu dipertimbangkan bahawa keradangan bukan sahaja boleh menyebabkan keletihan, tetapi juga perubahan fungsi mitokondria, auto/xenophagy, atau gandingan pengujaan-metabolisme disebabkan oleh simpanan kalsium subselular yang diturunkan (22, 166, 167). Mujurlah, semakin ramai pengarang mengakui kepentingan vitamin D dalam immunoregulasi (168-180). Kajian epidemiologi melaporkan korelasi antara tahap 25OHD3 yang tidak mencukupi dan beberapa penyakit imun, seperti jangkitan pulmonari kronik (168-170), sklerosis berbilang (171-174), SLE (175, 180), diabetes dan kardiovaskular penyakit (22, 176), dan kanser (7, 177-179). Di samping itu, tahap 25OHD3 yang rendah dan imunoreaktiviti yang tinggi terhadap virus Epstein-Barr ditemui sebelum permulaan sklerosis berbilang (171), dan pengawalseliaan VDR dan CYP27B1 didapati dalam lesi aktif (174). Tahap 25OHD3 yang rendah juga dikaitkan dengan berulangnya lesi keradangan tulang belakang (172), dan mengurangkan kelangsungan hidup dalam kanser ovari (179). Variasi genetik dalam enzim laluan vitamin D didapati meningkatkan risiko sklerosis berbilang (173), dan karsinoma tiroid yang berbeza (178). Tahap 25OHD3 yang rendah juga lazim pada pesakit dengan FMS dan CFS (2, 6, 8, 9, 11, 12, 14, 15). Berbeza dengan kajian epidemiologi ini, kajian intervensi masih jarang berlaku dan bersaiz kecil. Selepas satu tahun rawatan dengan 2,000 IU (50 ug)/hari kolekalsiferol, penanda keradangan dan hemostatik dan aktiviti penyakit dalam SLE bertambah baik (180).

Ini adalah produk kami untuk anti-keletihan! Klik gambar untuk maklumat lanjut!

Dos 800 IU (20 ug) cholecalciferol/hari digunakan selama 2.5-10 bulan meningkatkan keletihan pada pesakit dengan myasthenia gravis (10). Hasil pemulihan bertambah baik selepas suplemen vitamin D pada mereka yang mempunyai pelbagai penyakit (16). 4,000 IU (100 μcg) cholecalciferol/hari selama satu tahun mengurangkan jangkitan berulang pada saluran pernafasan dengan ketara (169). Yang penting, kajian rintis menunjukkan fungsi oksidatif mitokondria yang dipertingkatkan dengan jelas selepas menormalkan tahap 25OHD3 dalam 12 pesakit kekurangan vitamin D3-yang teruk dengan keletihan kronik dan miopati (166). Walau bagaimanapun, kajian intervensi yang besar dan bukti jelas untuk kegunaan rawatan vitamin D3 masih kurang. Satu punca keengganan yang jelas untuk menjalankan kajian intervensi yang lebih besar mungkin adalah perdebatan yang berterusan dan ketidakpastian keseluruhan tentang dos dan kemungkinan kesan sampingan rawatan vitamin D3. Diagnosis tepat pada masanya bagi kekurangan atau kekurangan vitamin D3 dan rawatan yang mencukupi, walaupun pada peringkat keletihan kronik yang tidak dapat dijelaskan, adalah wajar. Mengukur paras darah prekursor 25OHD3 adalah mudah dan kos efektif. Sebaliknya, peningkatan tahap metabolit aktif 1,25(OH)2D3 tidak menunjukkan kecukupan vitamin D tetapi mungkin merupakan petunjuk penting kepada kekurangan kalsium, mungkin dikaitkan dengan autoimun (2).

Kecukupan ditakrifkan sebagai tahap 25OHD3 melebihi 30-100 ng/ml (75-250 nmol/l). Tahap 10-30 ng/ml (25-75 nmol/l) menunjukkan ketidakcukupan, iaitu di bawah 10 ng/ml (25 nmol/l) kekurangan jelas. Terapi adalah sama mudah. Cholecalciferol boleh digunakan secara lisan, dan penggantian harian berterusan disyorkan. Dos terapeutik berjulat dari 4,000 hingga 10,000 IU (100-250 ug)/hari. Dos yang lebih tinggi iaitu kira-kira 10,000 IU/hari, dan mineral serentak, atau penggantian faktor bersama lain adalah wajar untuk mengatasi rintangan vitamin D3 akhirnya, seperti kekurangan kalsium. Berbeza dengan ubat yang biasanya disyorkan untuk penyakit radang kronik, autoimun atau malignan, cholecalciferol adalah sangat murah. Rawatan awal keletihan kronik dan jangkitan berulang mungkin menghalang CFS/ME sepenuhnya. Meningkatkan tahap 25OHD3 pada peringkat awal penyakit boleh memperbaiki perjalanan, dan memendekkan masa yang diperlukan untuk terapi induksi, sekali gus mengurangkan jumlah kos rawatan. Kesan sampingan yang merosakkan, selalunya mengancam nyawa, sebatian biologi moden, sitostatik atau imunosupresif boleh dielakkan atau sekurang-kurangnya dikurangkan. Kejadian berulang dan rintangan rawatan mungkin berkurangan, serta beban penyakit, dan kos terapi. Walau bagaimanapun, kegunaan dan keberkesanan kos rawatan bersama vitamin D3 memerlukan siasatan lanjut daripada kajian klinikal berkuasa tinggi dan direka dengan teliti.

Rujukan

1. Adams JS, Ren S, Liu PT, Chun RF, Lagishetty V, Gombart AF, Borregaard N, Modlin RL, dan Hewison M: Vitamin D dalam mempertahankan tindak balas imun manusia. Ann NY Acad Sci 1117: 94-105, 2007.

2 Blaney GP, Albert PJ, dan Proal AD: Metabolit Vitamin D sebagai penanda klinikal dalam penyakit autoimun dan kronik. Ann NY Acad Sci 1173: 384-390, 2009.

3 Bruce D, Yu S, Ooi JH dan Cantorna MT: Laluan penumpuan membawa kepada pengeluaran berlebihan IL-17 tanpa kehadiran isyarat vitamin D. Int Immunol 23(8): 519-528, 2011.

4 Hepburn AL: Penyakit seliak dewasa: Persembahan reumatik adalah perkara biasa. BMJ 335(7621): 627, 2007.

5 Hewison M: Vitamin D dan sistem imun: Perspektif baharu pada tema lama. Endokrinol Metab Clin North Am 39(2): 365-379, 2010.

6 Holick MF dan Chen TC: Kekurangan Vitamin D: Masalah di seluruh dunia dengan akibat kesihatan. Am J Clin Nutr 87(4): 1080S-1086S, 2008.

7 Dev R, Del Fabbro E, Schwartz GG, Hui D, Palla SL, Gutierrez N, dan Bruera E: Laporan awal: Kekurangan vitamin D dalam pesakit kanser lanjutan dengan gejala keletihan atau anoreksia. Pakar onkologi 16(11): 1637-1641, 2011.

8 Antiel RM, Caudill JS, Burkhardt BE, Brands CK, dan Fischer PR: Kekurangan zat besi dan hipovitaminosis D pada remaja yang mengalami keletihan kronik dan intoleransi ortostatik. South Med J 104(8): 609-611, 2011.

9 Berkovitz S, Ambler G, Jenkins M dan Thurgood S: Serum 25- tahap hidroksivitamin D dalam sindrom keletihan kronik: Tinjauan retrospektif. Int J Vitam Nutr Res 79(4): 250-254, 2009.

10 Askmark H, Haggård L, Nygren I dan Punga AR: Kekurangan vitamin D pada pesakit dengan myasthenia gravis dan peningkatan keletihan selepas suplemen vitamin D3: Kajian perintis. Eur J Neurol 19(12): 1554-1560, 2012.

11 Gerwin RD: Kajian semula kesakitan myofascial dan faktor fibromyalgia yang menggalakkan kegigihan mereka. Acupunct Med 23(3): 121-134, 2005.

12 Höck AD. Kation divalen, hormon, jiwa, dan soma: Empat laporan kes. Dalam: Sindrom Keletihan Kronik. Ulasan Kritikal dan Pendahuluan Klinikal. De Meileir K dan Patarca-Montero R (eds.) New York, Haworth Medical Press. hlm. 117-131, 2000. 13 Hoskin L, Clifton-Bligh O, Hansen R, Fulcher G, dan Gates F: Ketumpatan tulang dan komposisi badan pada wanita muda dengan keletihan kronik. Ann NY Acad Sci 904: 625-627, 2000.

14 Knutsen KV, Brekke M, Gjelstad S, dan Lagerløv P: Status vitamin D pada pesakit dengan sakit muskuloskeletal, keletihan, dan sakit kepala: Kajian deskriptif keratan rentas dalam amalan umum berbilang etnik di Norway. Scand J Prim Health Care 28: 166-171, 2010.

15 McCarty DE: Penyelesaian hipersomnia berikutan pengenalpastian dan rawatan kekurangan vitamin D. J Clin Sleep Med 6(6): 605-608, 2010.

16 Shinchuk LM dan Holick MF: Vitamin D dan pemulihan: Memperbaiki hasil kefungsian. Amalan Nutr Clin 22(3): 297-304, 2007.

17 Adams JS dan Hewison M: Kemas kini dalam Vitamin D. J Clin Endokrinol Metab 95: 471-478, 2010.

18 Christakos S, Dhawan P, Porta A, Mady LJ, dan Seth T: Vitamin D dan penyerapan kalsium usus. Endokrinol Sel Mol 347(1-2): 25-29, 2011.

19 Chun RF, Adams JS, dan Hewison M: Kembali ke masa hadapan: Pandangan baharu pada vitamin D. J Endokrinol 198(2): 261-269, 2008.

20 Haussler MR, Whitfield GK, Haussler CA, Hsieh JC dan Jurutka PW. Reseptor vitamin D nuklear: ligan semulajadi, fungsi struktur molekul, dan kawalan transkrip gen penting. Dalam: Vitamin D. Edisi Ketiga. Feldman D, Pike JW dan Adams JS (eds.). New York, Academic Press, hlm. 137-170, 2011.

21 Morris HA dan Anderson PH: Tindakan autocrine dan paracrine vitamin D. Clin Biochem Rev 31: 129-138, 2010.

22 Peterlik M dan Cross HS: Vitamin D dan penyakit kronik berkaitan kekurangan kalsium: Patofisiologi molekul dan selular. Eur J Clin Nutr 63(12): 1377-1386, 2009.

23 Mizwicki MT dan Norman AW. Vitamin D sterol/VDR dinamik konformasi dan tindakan nongenomik. Dalam: Vitamin D. Edisi Ketiga. Feldman D, Pike JW dan Adams JS (eds.). New York, Academic Press, hlm. 271-297, 2011.

24 Norman AW: Minireview: Tugasan baharu untuk penerima yang sudah sibuk. Endokrinologi 147(12): 5542-5548, 2006.

25 Pike JW dan Meyer MB: Reseptor vitamin D: Paradigma baharu untuk pengawalan ekspresi gen oleh 1,25-Dihydoxyvitamin D3. Rheum Dis Clin North Am 38(1): 13-27, 2012.

26 Hewison M: Vitamin D dan intrakrinologi imuniti semula jadi. Endokrinol Sel Mol 321(2): 103-111, 2010.

27 Kamen DL: Vitamin D dan tindakan molekul pada sistem imun: Modulasi semula jadi dan autoimun. J Mol Med (Berl) 88(5): 441-450, 2010.

28 Liu PT: Peranan vitamin D dalam imuniti semula jadi: aktiviti antimikrob, tekanan oksidatif, dan fungsi penghalang. Dalam: Vitamin D. Edisi Ketiga. Feldman D, Pike JW dan Adams JS (eds.) New York, Academic Press, hlm. 1811-1823, 2011.

29 Putih JH. Vitamin D dan imuniti semula jadi. Dalam: Vitamin D. Edisi Ketiga. Feldman D, Pike JW dan Adams JS (eds.). New York, Academic Press, hlm. 1777-1787, 2011.

30 Fujita H, Sugimoto K, Inatomi S, Maeda T, Osanai M, Uchiyama Y, Yamamoto Y, Wada T, Kojima T, Yokozaki H, Yamashita T, Kato S, Sawada N dan Chiba H: Protein simpang ketat claudin{{1 }} dan -12 adalah kritikal untuk Ca2 yang bergantung kepada vitamin D ditambah penyerapan antara enterosit. Sel Biol Mol 19(5): 1912-1921, 2008.

31 Kong J, Zhang Z, Musch MW, Ning G, Sun J, Hart J, Bissonnette M, dan Li YC: Peranan novel reseptor vitamin D dalam mengekalkan integriti penghalang mukosa usus. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 294(1): G208-G216, 2008.

32 Sun J: Vitamin D dan fungsi imun mukosa. Curr Opin Gastroenterol 26(6): 591-595, 2010.

33 Ramot Y, Paus R, Tiede S dan Zlotogorsky A: Kawalan endokrin ekspresi keratin. Bioassay 31(4): 389-399, 2009.

34 Zbytek B, Janjetovic Z, Tuckey RC, Zmijewski MA, Sweatman TW, Jones E, Nguyen MN dan Slominski AT: 20-Hydroxyvitamin D3, produk hidroksilasi vitamin D3 oleh cytochrome P450scc, merangsang pembezaan keratinosit. J Invest Dermatol 128(9): 2271-2280, 2008.

35 Miodovnik M, Koren R, Ziv E, dan Ravid A: Tindak balas keradangan keratinosit dan modulasinya oleh vitamin D: Peranan laluan isyarat MAPK. J Cell Physiol 227(5): 2175- 2183, 2012.

36 Bahar-Shany K, Ravid A, dan Koren R: Regulasi peningkatan pengeluaran MMP- 9 oleh TNF dalam keratinosit dan pengecilannya oleh vitamin D. J Cell Physiol 222(3): 729-737, 2010 .

37 Langberg M, Rotem C, Fenig E, Koren R, dan Ravid A: Vitamin D melindungi keratinosit daripada kesan buruk sinaran mengion. Br J Dermatol 160(1): 151-161, 2009.

38 Diker-Cohen T, Koren R dan Ravid A: Kematian sel terprogram keratinosit tertekan dan perencatannya oleh vitamin D: Peranan laluan isyarat kematian dan kelangsungan hidup. Apoptosis 11(4): 519-534, 2006.

39 Koren R, Liberman UA, Maron L, Novogrodsky A dan Ravid A: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 bertindak secara langsung pada limfosit manusia dan mengganggu tindak balas selular kepada interleukin-2. Immunopharmacology 18(3): 187-194, 1989.

40 Gombart AF: Laluan peptida antimikrob vitamin D dan peranannya dalam perlindungan daripada jangkitan. Mikrobiol Masa Depan 4(9): 1151-1165, 2009.

41 Agerberth B, Charo J, Werr J, Olsson B, Idali F, Lindbom L, Kiessling R, Jörnvall H, Wigzell H, dan Gudmundsson GH: Peptida antimikrob dan kemotaktik manusia LL-37 dan alpha-defensin dinyatakan oleh populasi limfosit dan monosit tertentu. Darah 96(9): 3086-3093, 2000.

42 Alalwani SM, Sierigk J, Herr C, Pinkenburg O, Gallo R, Vogelmeier C, dan Bals R: Peptida antimikrob LL-37 memodulasi tindak balas keradangan dan pertahanan perumah neutrofil manusia. Eur J Immunol 40(4): 1118-1126, 2010.

43 Cederlund A, Gudmundsson GH dan Agerberth B: Peptida antimikrob yang penting dalam imuniti semula jadi. FEB J 278(20): 3942-3951, 2011.

44 Kai-Larsen Y dan Agerberth B: Peranan peptida pelbagai fungsi LL-37 dalam pertahanan hos. Biosci Depan 13: 3760-3767, 2008.

45 Yang D, Chertov O, dan Oppenheim JJ: Peranan peptida dan protein antimikrobial mamalia dalam kebangkitan pertahanan perumah semula jadi dan imuniti adaptif. Cell Mol Life Sci 58(7): 978- 989, 2001.

46 Allaker RP: Peptida pertahanan hos_Jambatan antara tindak balas imun semula jadi dan adaptif. Trans R Soc Trop Med Hyg 102(1): 3-4, 2008.

47 Bowdish DM, Davidson DJ, dan Hancock RE: Sifat imunomodulator defensin dan cathelicidin. Curr Top Microbiol Immunol 306: 27-66, 2006.

48 Büchau AS, Morizane S, Trowbridge J, Schauber J, Kotol P, Bui JD, dan Gallo RL: Cathelicidin peptida pertahanan tuan rumah diperlukan untuk penindasan pertumbuhan tumor yang dimediasi sel NK. J Immunol 184(1): 369-378, 2010.

49 Campbell GR dan Spector SA: Induksi Autophagy oleh vitamin D menghalang kedua-dua Mycobacterium tuberculosis dan virus immunodeficiency manusia jenis 1. Autophagy 8(10): 1523-1525, 2012.

50 Di Rosa M, Malaguarnera M, Nicoletti F dan Malaguarnera L: Vitamin D3: Modulator imun yang membantu. Imunologi 134(2): 123-139, 2011.

51 McGillivray SM, Ebrahimi CM, Fisher N, Sabet M, Zhang DX, Chen Y, Haste NM, Aroian RV, Gallo RL, Guiney DG, Friedlander AM, Koehler TM dan Nizet V: ClpX menyumbang kepada rintangan peptida pertahanan semula jadi dan virulensi fenotip Bacillus anthracis. J Innate Immun (5): 494-506, 2009.

52 Fabri M, Stenger S, Shin DM, Yuk JM, Liu PT, Realegeno S, Lee HM, Krutzik SR, Schenk M, Sieling PA, Teles R, Montoya D, Iyer SS, Bruns H, Lewinsohn DM, Hollis BW, Hewison M, Adams JS, Steinmeyer A, Zügel U, Cheng G, Jo EK, Bloom BR dan Modlin RL: Vitamin D diperlukan untuk IFN- -aktiviti antimikrob pengantaraan makrofaj manusia. Sci Transl Med 3(104): 104ra102, 2011.

53 Boltz-Nitulescu G, Willheim M, Spittler A, Leutmezer F, Tempfer C dan Winkler S: Modulasi ekspresi reseptor IgA, IgE dan IgG Fc pada fagosit mononuklear manusia oleh 1 ,25-dihydroxyvitamin D3 dan sitokin. J Leukoc Biol 58(2): 256-262, 1995.

54 Maliszewski CR, Shen L, dan Fanger MW: Ekspresi reseptor untuk IgA pada monosit manusia dan sel HL-60 yang dirawat calcitriol. J Immunol 135(6): 3878-3881, 1985.

55 Shen L, Maliszewski CR, Rigby WF dan Fanger MW: Fungsi efektor IgAmediated bagi sel HL-60 selepas rawatan dengan calcitriol. Mol Immunol 23(6): 611-618, 1986.

56 Adorini L: Kawalan imuniti adaptif oleh agonis reseptor vitamin D. Dalam: Vitamin D. Edisi Ketiga. Feldman D, Pike JW dan Adams JS (eds.). New York, Academic Press, hlm. 1789-1809, 2011.

57 Shirakawa AK, Nagakubo D, Hiroshima K, Nakayama T, Jin Z dan Yoshie O: 1,25-dihydroxyvitamin D3 mendorong ekspresi CCR10 dalam membezakan sel B manusia secara terminal. J Immunol 180(5): 2786-2795, 2008.

58 Deretic V dan Levine B: Autophagy, imuniti dan penyesuaian mikrob. Mikrob Hos Sel 5(6): 527-549, 2009.

59 Deretic V: Autophagy sebagai paradigma imuniti semula jadi: Meluaskan skop dan repertoir reseptor pengecaman corak. Curr Opin Immunol 24(1): 21-31, 2012.

60 Kroemer G, Mariño G dan Levine B: Autophagy dan tindak balas tekanan bersepadu. Sel Mol 40(2): 280-293, 2010.

61 Mehrpour M, Esclatine A, Beau I dan Codogno P: Autophagy dalam kesihatan dan penyakit. 1. Peraturan dan kepentingan autophagy: Gambaran keseluruhan. Am J Physiol Cell Physiol 298: C776-C785, 2010.

62 Oh JE dan Lee HK: Autophagy dalam pengecaman semula jadi patogen dan imuniti adaptif. Yonsei Med J 53(2): 241- 247, 2012.

63 Levine B dan Kroemer G: Autophagy dalam patogenesis penyakit. Sel 132(1): 27-42, 2008.

64 Wu S dan Sun J: Vitamin D, reseptor vitamin D, dan makroautofagi dalam keradangan dan jangkitan. Discov Med 11(59): 325-335, 2011.

65 Choi AMK, Ryter SW dan Levine B: Autophagy dalam kesihatan dan penyakit manusia. N Engl J Med 368(7): 651-661, 2013. 66 Høyer-Hansen M, Bastholm L, Mathiasen IS, Elling F dan Jäättelä M: Vitamin D analog EB1089 mencetuskan perubahan lisosom dramatik dan beclin 1- kematian sel autofagik yang dimediasi. Pembezaan Kematian Sel 12: 1297-1309, 2005.

67 Høyer-Hansen M: kinase protein diaktifkan AMP. Pengatur sejagat autophagy. Autophagy 3(4): 381-383, 2007.

68 Glick D, Barth S dan Macleod KF: Autophagy: Mekanisme selular dan molekul. J Pathol 221(1): 3-12, 2010.

69 He MX, MacLeod IX, Jia W, dan He YW: Macroautophagy dalam perkembangan dan fungsi limfosit T. Front Immunol 3: 22, 2012

70 Legion LA, Temime-Smaali N, dan Lafont F: Ubiquitylation dan autophagy dalam kawalan jangkitan bakteria dan tindak balas yang berkaitan. Mikrobiol Sel 13(9): 1303-1311, 2011.

71 Nedjic J, Aichinger M dan Klein L: Autophagy dan pendidikan sel T dalam timus: Makan diri sendiri untuk mengenali diri sendiri. Kitaran Sel 7(23): 3625-3628, 2008.

72 Winiarska M, Bil J, Nowis D, dan Golab J: Laluan proteolitik yang terlibat dalam modulasi tahap CD20. Autophagy 6(6): 810- 812, 2010.

73 Travassos LH, Carneiro LA, Girardin S dan Philpott DJ: Protein angguk menghubungkan penderiaan bakteria dan autophagy. Autophagy 6(3): 409-411, 2010.

74 Hmama Z, Sendide K, Talal A, Garcia R, Dobos K, dan Reiner NE: Analisis kuantitatif gabungan phagolysosome dalam sel utuh: Perencatan oleh lipoarabinomannan mikobakteria dan penyelamatan oleh 1 ,25-Dihydroxyvitamin D{{3} }fosfoinositide 3- laluan kinase. J Sel Sci 117: 2131-2139, 2004.

75 Yuk JM, Shin DM, Lee HM, Yang CS, Jin HS, Kim KK, Lee ZW, Lee SH, Kim JM dan Jo EK: Vitamin D3 mendorong autofagi dalam monosit/makrofaj manusia melalui cathelicidin. Mikrob Hos Sel 6(3): 231-243, 2009.

76 Wang J: Beclin 1 merapatkan autophagy, apoptosis, dan pembezaan. Autophagy 4(7): 947-948, 2008.

77 Liang C: Peraturan negatif autophagy. Kematian Sel Berbeza 17(12): 1807-1815, 2010.

78 Chandra G, Selvaraj P, Jawahar MS, Banurekha VV, dan Narayanan PR: Kesan vitamin D3 pada potensi fagositik makrofaj dengan Mycobacterium tuberculosis hidup dan tindak balas limfoproliferatif dalam tuberkulosis pulmonari. J Clin Immunol 24(3): 249-257, 2004.

79 Abu-Amer Y dan Bar-Shavit Z: Pembezaan makrofaj yang berasal dari sumsum tulang terjejas dalam kekurangan vitamin D. Sel Immunol 151(2): 356-368, 1993.

80 Korf H, Wines M, Stijlemans B, Takaishi T, Robert S, Miani M, Eizirik DL, Gysemans C, dan Mathieu C: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 menyekat kapasiti keradangan dan sel T-stimulasi makrofaj melalui mekanisme bergantung-10-IL. Imunobiologi 217(12): 1292-1300, 2012.

81 Tokuda N dan Levy RB: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 merangsang fagositosis tetapi menyekat ekspresi antigen HLA-DR dan CD13 dalam fagosit mononuklear manusia. Proc Soc Exp Biol Med 211(3): 244-250, 1996.

82 Zughaier SM, Shafer WM, dan Stephens DS: Peptida antimikrob dan endotoksin menghalang pembebasan sitokin dan nitrik oksida tetapi menguatkan tindak balas letusan pernafasan dalam makrofaj manusia dan murine. Mikrobiol Sel 7(9): 1251-1262, 2005.

83 Blanco P, Palucka AK, Pascual V, dan Banchereau J: Sel dendritik dan sitokin dalam penyakit radang dan autoimun manusia. Faktor Pertumbuhan Sitokin Rev 19(1): 41-52, 2008.

84 Kushwa R dan Hu J: Peranan sel dendritik dalam induksi sel T pengawalseliaan. Biosci Sel 1(1): 20, 2011.

85 Steinman RM, Hawiger D, Liu K, Bonifaz L, Bonnyay D, Mahnke K, Iyoda T, Ravetch J, Dhodapkar M, Inaba K dan Nussenzweig M: Fungsi sel dendritik dalam vivo semasa keadaan mantap: Peranan dalam toleransi periferi. Ann NY Acad Sci 987: 15-25, 2003.

86 Singh VK, Mehrotra S dan Agarwal SS: Paradigma sitokin Th1 dan Th2. Kaitannya dengan autoimun dan alahan. Immunol Res 20: 147-161, 1999.

87 Alberts B, Johnson A, Lewis J, Raff M, Roberts K, dan Walter P. Sistem imun adaptif. Dalam: Biologi Molekul Sel. Anderson M dan Granum S (eds.). New York, Sains Garland, hlm. 1539-1601, 2008.

88 Pengetinan MO, Grotenhuis K, de Wit H, Ruwhof C, dan Drexhage HA: 1- ,25-Dihydroxyvitamin D3 (1,25(OH)(2)D(3)) menghalang kematangan sel dendritik belum matang yang aktif sepenuhnya daripada monosit. Eur J Endokrinol 145(3): 351-357, 2001.

89 Adler HS dan Steinbrink K: Sel dendritik tolerogenik dalam kesihatan dan penyakit: Kawan dan lawan! Eur J Dermatol 17(6): 476- 491, 2007.

90 Sloka S, Silva C, Wang J dan Yong VW: Penguasaan polarisasi Th2 oleh vitamin D melalui mekanisme6-bergantung STAT. J Neuroinflammation 8: 56, 2011.

91 Jeffery LE, Burke F, Mura M, Zheng Y, Qureshi OS, Hewison M, Walker LSK, Lammas DA, Raza K dan Sansom DM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 dan Interleukin-2 bergabung menjadi menghalang pengeluaran sel T sitokin radang dan menggalakkan pembangunan sel T pengawalseliaan yang menyatakan CTLA-4 dan FOXP3. J Immunol 183(9): 5458-5467, 2009.

92 Afzali B, Mitchell P, Lechler RI, John S dan Lombardi G: Siri ulasan mini translasi pada sel Th17: Induksi pengeluaran interleukin-17 oleh sel-T pengawalseliaan. Clin Exp Immunol 159(2): 120-130, 2010.

93 Prietl B, Pilz S, Wolf M, Tomaschitz A, Obermayer-Pietsch B, Graninger W, dan Pieber TR: Suplemen vitamin D dan sel T pengawalseliaan dalam subjek yang nampaknya sihat: Rawatan vitamin D untuk penyakit autoimun? Isr Med Assoc J 12(3): 136-139, 2010.

94 Peterson RA: Sel-T pengawalseliaan: fenotip pelbagai yang penting untuk homeostasis imun dan penindasan. Toxicol Pathol 40(2): 186-204, 2012.

95 Schmidt SV, Nino-Castro AC, dan Schultze JL: Sel dendritik pengawalseliaan: Terdapat lebih daripada sekadar pengaktifan imun. Front Immunol 3: 274, 2012.

96 Mahnke K, Ring S, Bedke T, Karakhanova S, dan Enk AH: Interaksi sel T pengawalseliaan dengan sel pembentang antigen dalam kesihatan dan penyakit. Chem Immunol Allergy 94: 29-39, 2008.

97 Kreindler JL, Steele C, Nguyen N, Chan YR, Pilewski JM, Alcorn JF, Vyas YM, Aujla SJ, Finelli P, Blanchard M, Zeigler SF, Logar A, Hartigan E, Kurs-Lasky M, Rockette H, Ray A , dan Kolls JK: Vitamin D3 melemahkan tindak balas Th2 kepada Aspergillus fumigatus yang dipasang oleh CD4 ditambah T-sel daripada pesakit cystic fibrosis dengan aspergillosis bronkopulmonari alahan. J Clin Invest 120(9): 3242-3254, 2010.

98 von Essen MR, Kongsbak M, Schjerling P, Olgaard K, Odum N dan Geisler C: Vitamin D mengawal isyarat reseptor antigen sel T dan pengaktifan sel T manusia. Nat Immunol 11(4): 344-349, 2010.

99 Willheim M, Thien R, Schrattbauer K, Bajna E, Holub M, Gruber R, Baier K, Pietschmann P, Reinisch W, Scheiner O dan Peterlik M: Kesan pengawalseliaan 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 pada pengeluaran sitokin limfosit darah periferal manusia. J Clin Endokrinol Metab 84(10): 3739-3744, 1999.

100 Cantorna MT: Mengapa sel-T mengekspresikan reseptor vitamin D? Ann NY Acad Sci 1217: 77-82, 2011.

101 Chang SH, Chung Y dan Dong C: Vitamin D menyekat pengeluaran sitokin Th17 dengan mendorong ekspresi protein homolog (CHOP) C/EBP. J Biol Chem 285(50): 38751-3855, 2010.

102 Joshi S, Pantalena LC, Liu XK, Gaffen SL, Liu H, RohowskyKochan C, Ichiyama K, Yoshimura A, Steinman L, Christakos S dan Youssef S: 1,25-Dihydroxyvitamin D(3) memperbaiki autoimun Th17 melalui modulasi transkrip interleukin- 17A. Mol Cell Biol 31(17): 3653-3669, 2011.

103 Dimeloe S, Richards DF, Urry ZL, Gupta A, Stratigou V, Farooque S, Saglani S, Bush A, dan Hawrylowicz CM: 1 ,25- Dihydroxyvitamin D3 menggalakkan ekspresi CD200 oleh sel T periferal dan saluran pernafasan manusia . Thorax 67(7): 574-581, 2012. 104 Enioutina EY, Bareyan D dan Daynes RA: ligan TLR yang merangsang metabolisme vitamin D3 dalam sel dendritik murine yang diaktifkan boleh berfungsi sebagai adjuvan mukosa yang berkesan kepada vaksin yang diberikan secara subkutan. Vaksin 26(5): 601-613, 2008.

105 Ivanov AP, Dragunsky EM dan Chumakov KM: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 meningkatkan tindak balas imun sistemik dan mukosa terhadap vaksin poliovirus yang tidak diaktifkan pada tikus. J Infect Dis 193(4): 598-600, 2006.

106 Yu S, Bruce D, Froicu M, Weaver V, dan Cantorna MT: Kegagalan homing sel T, pengurangan limfosit intraepithelial CD4/CD8, dan keradangan dalam usus tikus KO reseptor vitamin D. Proc Natl Acad Sci USA 105(52): 20834-20839, 2008. 107 Kim SY, Suh HW, Chung JW, Yoon SR, dan Choi I: Pelbagai fungsi VDUP1 dalam percambahan sel, pembezaan dan penyakit. Sel Mol Immunol 4(5): 345-351, 2007.

108 Fallarino F dan Grohmann U: Menggunakan alat kuno untuk menyalakan dan menyebarkan toleransi imun: IDO sebagai inducer dan penguat fungsi sel T pengawalseliaan. Curr Med Chem 18(15): 2215-2221, 2011.

109 Delgado M: Menjana sel dendritik tolerogenik dengan neuropeptida. Hum Immunol 70(5): 300-307, 2009.

110 Spadoni I, Iliev ID, Rossi G dan Rescigno M: Sel dendritik menghasilkan TSLP yang mengehadkan pembezaan sel Th17, memupuk perkembangan Treg, dan melindungi daripada kolitis. Mucosal Immunol (2): 184-193, 2012.

111 Clark DA: Molekul isyarat toleransi. Chem Immunol Allergy 89: 36-48, 2005.

112 Strowig T, Brilot F, dan Münz C: fungsi bukan sitotoksik sel pembunuh semulajadi: Sekatan langsung patogen dan bantuan kepada imuniti adaptif. J Immunol 180(12): 7785-7791, 2008.

113 Vivier E, Raulet DH, Moretta A, Caligiuri MA, Zitvogel L, Lanier LL, Yokoyama WM dan Ugolini S: Imuniti semula jadi atau adaptif? Contoh sel pembunuh semulajadi. Sains 331(6013): 44-49, 2011.

114 Brady J, Carotta S, Thong RP, Chan CJ, Hayakawa Y, Smyth MJ, dan Nutt SL: Interaksi pelbagai sitokin mengawal kematangan sel NK. J Immunol 185(11): 6679-6688, 2010.

115 Souza-Fonseca-Guimaraes F, Adib-Conquy M dan Cavaillon JM: Sel pembunuh semulajadi (NK) dalam imuniti semula jadi antibakteria: malaikat atau syaitan? Mol Med 18: 270-285, 2010.

116 Walzer T, David M, Robbins SH, Zitvogel L, dan Vivier E: Sel pembunuh semulajadi dan sel dendritik: "l'union fait la force". Darah 106(7): 2252-2258, 2005.

117 Ravid A, Koren R, Maron L, dan Liberman UA: 1,25(OH)2D3 meningkatkan sitotoksisiti dan eksositosis dalam sel pembunuh yang diaktifkan limfokin. Endokrinol Sel Mol 96(1-2): 133-139, 1993.

118 Zafirova B, Wensveen FM, Gulin M dan Polić B: Peraturan fungsi sel imun dan pembezaan oleh reseptor NKG2D. Sel Mol Sci 68: 3519-3529, 2011.

119 Jamil KM dan Khakoo SI: Interaksi KIR/HLA dan imuniti patogen. J Biomed Biotech 2011: 298348, 2011.

120 Ben-Eliyahu S: Bolehkah kita benar-benar tahu jika tekanan meningkatkan atau mengurangkan aktiviti sel pembunuh semulajadi? Brain Behav Immun 26(8): 1224-1225, 2012.

121 Meron G, Tishler Y, Shaashua L, Rosene E, Levi B, Melamed R, Gotlieb N, Matzner P, Gorski L, dan Ben-Eliyahu S: PGE(2) menyekat aktiviti NK dalam vivo secara langsung dan melalui hormon adrenal: Kesan yang tidak dapat dicerminkan oleh penilaian ex vivo terhadap sitotoksisiti NK. Brain Behav Immun 28: 128- 138, 2013.

122 Lemire JM: Peranan imunomodulator 1,25-Dihydroxyvitamin D3. J Cell Biochem 49(1): 26-31, 1992.

123 Kaneno R, Duarte AJ, dan Borelli A: Aktiviti pembunuh semulajadi dalam riket privasional eksperimen. Immunol Lett 81(3): 183- 189, 2002.

124 Leung KH: Perencatan sel pembunuh semulajadi manusia dan sitotoksisiti sel pembunuh diaktifkan limfokin dan pembezaan oleh vitamin D3. Scand J Immunol 30(2): 199-208, 1989.

125 Rebut-Bonneton C dan Demignon J: Kesan calcitriol pada sitotoksisiti limfosit darah periferal. Biomed Pharmacother 45(8): 369-372, 1991.

126 El-Shazly AE dan Lefebvre P: Modulasi kemotaksis eosinofil disebabkan autokrin sel NK oleh kemotaksis eosinofil akibat interleukin oleh interleukin-15 dan vitamin D3: Kemungkinan crosstalk NKeosinophil melalui IL-8 dalam patofisiologi alahan rinitis. Mediat Inflamm 2011: 373589, 2011.

127 Merino F, Alvarez-Mon M, de la Hera A, Alés JE, Bonilla F, dan Durantez A: Peraturan sitotoksisiti pembunuh semulajadi oleh 1,25- Dihydroxyvitamin D3. Sel Immunol 118(2): 328-336, 1989.

128 Tamori S, Uchiyama T dan Uchino H: 1 ,25-Dihydroxyvitamin D3 meningkatkan pengawalseliaan atas interleukin-2 reseptor (p55) oleh interleukin-2. Nihon Ketsueki Gakkai Zasshi 52(6): 996- 1003, 1989.

129 Quesada JM, Serrano I, Borrego F, Martin A, Peña J dan Solana R: Kesan calcitriol pada sel pembunuh semulajadi daripada subjek hemodialisis dan normal. Calcif Tissue Int 56(2): 113-117, 1995.

130 Garcion E, Sindji L, Leblondel G, Brachet P, dan Darcy F: 1,25- Dihydroxyvitamin D3 mengawal sintesis -glutamyl transpeptidase dan paras glutation dalam astrosit primer tikus. J Neurochem 73(2): 859-866, 1999.

131 Kechrid Z, Hamdi M, Naziroğlu M, dan Flores-Arce M: Suplemen vitamin D memodulasi zink darah dan tisu, glutation hati, dan parameter biokimia darah dalam tikus diabetes pada diet kekurangan zink. Biol Trace Elem Res 148(3): 371-377, 2012.

132 Balogh G, de Boland AR, Boland R, dan Barja P: Kesan 1,25(OH)2-vitamin D(3) pada pengaktifan sel pembunuh semulajadi: Peranan protein kinase C dan kalsium ekstraselular. Exp Mol Pathol 67(2): 63-74, 1999.

133 Lee KN, Kang HS, Jeon JH, Kim EM, Yoon SR, Song H, Lyu CY, Piao ZH, Kim SU, Han YH, Song SS, Lee YH, Song KS, Kim YM, Yu DY dan Choi I: VDUP1 diperlukan untuk pembangunan sel pembunuh semulajadi. Kekebalan 22(2): 195-208, 2005.

134 Issazadeh-Navikas S: Kereaktifan diri sel NKT: Kunci induk evolusi homeostasis imun? J Mol Cell Biol 4(2): 70- 78, 2012.

135 Juno JA, Keynan Y, dan Fowke KR: Sel NKT invarian: Peraturan dan fungsi semasa jangkitan virus. Patogen PLOS 8(8): e1002838, 2012.

136 Cantorna MT: Mekanisme yang mendasari kesan vitamin D pada sistem imun. Proc Nutr Soc 69(3): 286-289, 2010.

137 Yassai M, Cooley B, dan Gorski J: Dinamik perkembangan DN iNKT timik selepas pemilihan. PLoS One 7(8): e43509, 2012.

138 Yu S dan Cantorna MT: Reseptor vitamin D diperlukan untuk pembangunan sel iNKT. Nat Acad Sci USA 105(13): 5207- 5212, 2008.

139 Yue X, Izcue A, dan Borggrefe T: Peranan penting subunit mediator MED 1 dalam pembangunan sel T pembunuh semulajadi invarian. Proc Natl Acad Sci USA 108(41): 17105-17110, 2011.

140 Bendelac A, Savage PB dan Teyton L: Biologi sel NKT. Annu Rev Immunol 25: 297-336, 2007.

141 Brennan PJ, Tatituri RVV, Brigl M, Kim EY, Tuli A, Sanderson JP, Gadola SD, Hsu FF, Besra GS dan Brenner MB: Sel T pembunuh semula jadi invarian mengenali antigen diri lipid yang disebabkan oleh isyarat bahaya mikrob. Nat Immunol 12(12): 1202-1211, 2012. 142 Morgan JW, Morgan DM, Lasky SR, Ford D, Kouttab N, dan Maizel AL: Keperluan untuk induksi pengawalan gen pengantara vitamin D dalam B-manusia normal limfosit. J Immunol 157(7): 2900-2908, 1996.

143 Cecere TE, Todd SM, dan LeRoith T: Sel-T pengawalseliaan dalam jangkitan Arterivirus dan Coronavirus: Adakah ia melindungi daripada penyakit atau meningkatkannya? Virus 4: 833-846, 2012.

144 Pappworth IY, Wang EC, dan Rowe M: Peralihan daripada jangkitan terpendam kepada produktif dalam sel B yang dijangkiti virus Epstein-Barr dikaitkan dengan pemekaan kepada pembunuhan sel NK. J Virol 81(2): 474-482, 2007.

145 Subleski JJ, Jiang Q, Weiss JM, dan Wiltrout RH: Keperibadian perpecahan sel NKT dalam keganasan, autoimun dan gangguan alahan. Imunoterapi 3(10): 1167-1184, 2011.

146 Watarai H, Sekine-Kondo E, Shigeura T, Motomura Y, Yasuda T, Satoh R, Yoshida H, Kubo M, Kawamoto H, Koseki H, dan Taniguchi M: Pembangunan dan fungsi sel-T pembunuh semulajadi yang menghasilkan TH{{ 3}} dan TH17-sitokin. PLoS Biology 10(2): e1001255, 2012.

147 Taraban VY, Martin S, Attfield KE, Glennie MJ, Elliott T, Elewaut D, Van Calenbergh S, Linclau B, dan Al-Shamkhani A: Sel NKT invarian menggalakkan CD8 ditambah tindak balas sel T sitotoksik dengan mendorong ekspresi CD70 pada sel dendritik . J Immunol 180(7): 4615-4620, 2008.

148 Parietti V, Chifflot H, Sibilia J, Muller S dan Monneaux F: Rawatan Rituximab mengatasi pengurangan sel iNKT pengawalseliaan pada pesakit dengan arthritis rheumatoid. Clin Immunol 134(3): 331-339, 2010.

149 Ooi JH, Chen J, dan Cantorna MT: Peraturan vitamin D fungsi imun dalam usus: Mengapa sel-T mempunyai reseptor vitamin D? Mol Aspects Med 33(1): 77-82, 2012.

150 Yu S dan Cantorna MT: Pengurangan epigenetik dalam sel iNKT berikutan kekurangan vitamin D utero pada tikus. J Immunol 186(3): 1384-1390, 2011.

151 Gordy LE, Bezbradica JS, Flyak AI, Spencer CT, Dunkle A, Sun J, Stanic AK, Boothby MR, He YW, Zhao Z, Van Kaer L dan Joyce S: IL-15 mengawal homeostasis dan kematangan terminal sel NKT. J Immunol 187(12): 6335-6345, 2011.

152 Ma LJ, Acero LF, Zal T, dan Schluns K: Trans-pembentangan IL-15 oleh sel epitelium usus memacu perkembangan CD8 IEL. J Immunol 183(2): 1044-1054, 2009.

153 Gao J, Ma X, Gu W, Fu M, An J, Xing Y, Gao T, Li W dan Liu Y: Fungsi baru sel B1 murine: Kebolehan fagositik dan mikrobisida aktif. Eur J Immunol 42(4): 982-992, 2012.

154 Qian L, Qian C, Chen Y, Bai Y, Bao Y, Lu L, dan Cao X: Sel dendritik pengawalseliaan memprogram sel B untuk membezakan kepada sel B pengawalseliaan CD19hiFc IIbhi melalui IFN- dan CD40L. Darah 120(3): 581-591, 2012.

155 Kin NW, Chen Y, Stefanov EK, Gallo RL, dan Kearney JF: Peptida antimikrobial berkaitan Cathelin secara berbeza mengawal fungsi sel T dan B. Eur J Immunol 41(10): 3006-3016, 2011.

156 Wuerth K dan Hancock RE: Pandangan baharu tentang modulasi cathelicidin bagi imuniti adaptif. Eur J Immunol 41(10): 2817- 2819, 2011.

157 Chen S, Sims GP, Chen XX, Gu YY, Chen S dan Lipsky PE: Kesan modulasi 1,25-Dihydroxyvitamin D3 pada pembezaan sel B manusia. J Immunol 179: 1634-1647, 2007.

158 Geldmeyer-Hilt K, Heine G, Hartmann B, Baumgrass R, Radbruch A dan Worm M: 1,25-Dihydroxyvitamin D3 menjejaskan pengaktifan NF-kB dalam sel B naif manusia. Biochem Biophys Res Commun 407(4): 699-702, 2011.

159 Galli G, Pittoni P, Tonti E, Malzone C, Uematsu Y, Tortoli M, Maione D, Volpini G, Finco O, Nuti S, Tavarini S, Dellabona P, Rappuoli R, Casorati G dan Abrignani S: Sel NKT invarian mengekalkan tindak balas dan ingatan sel B tertentu. Proc Natl Acad Sci USA 104(10): 3984-3989, 2007.

160 Enoksson SL, Grasset EK, Hägglöf T, Mattsson N, Kaiser Y, Gabrielsson S, McGaha TL, Scheynius A, dan Karlsson MC: Sitokin radang IL-18 mendorong tindak balas antibodi semula jadi yang bertindak balas sendiri yang dikawal oleh pembunuh semulajadi T -sel. Proc Natl Acad Sci USA 108(51): E1399-1407, 2011.

161 Tonti E, Fedeli M, Napolitano A, Iannacone M, von Andrian UH, Guidotti LG, Abrignani S, Casorati G dan Dellabona P: Sel NKT pembantu folikular mendorong tindak balas sel B terhad dan pembentukan pusat germinal tanpa ketiadaan CD4( tambah ) Bantuan sel T. J Immunol 188(7): 3217-3222, 2012.

162 Wen X, Yang JQ, Kim PJ, dan Singh RR: Peraturan homeostatik bagi sel-B zon marginal oleh sel-T pembunuh semula jadi invarian. PLoS One 6(10): e26536, 2011.

163 Yang JQ, Wen X, Kim PJ, dan Singh RR: Sel NKT invarian menghalang sel B autoreaktif dalam cara yang bergantung kepada sentuhan dan CD1d. J Immunol 186(3): 1512-1520, 2011.

164 Bialecki E, Paget C, Fontaine J, Capron M, Trottein F, dan Faveeuw C: Peranan zon marginal B-limfosit dalam pengaktifan sel NKT invarian. J Immunol 182(10): 6105-6113, 2009.

165 Bosma A, Abdel-Gadir A, Isenberg DA, Jury EC, dan Mauri C: Persembahan antigen lipid oleh sel CD1d ditambah B adalah penting untuk penyelenggaraan sel-T pembunuh semulajadi invarian. Kekebalan 36(3): 477-490, 2012.

166 Sinha A, Hollingsworth KG, Ball S, dan Cheetham T: Memperbaiki status vitamin D orang dewasa yang kekurangan vitamin D dikaitkan dengan peningkatan fungsi oksidatif mitokondria dalam otot rangka. J Clin Endokrinol Metab 98(3): E509-513, 2013. 167 Rossi AE, Boncompagni S dan Dirksen RT: Simbiosis retikulum-mitokondria Sarcoplasmic: Isyarat dwiarah dalam otot rangka. Exerc Sport Sci Rev 37(1): 29-35, 2009.

168 Bergman P, Lindh AU, Björkhem-Bergman L, dan Lindh JD: Vitamin D dan jangkitan saluran pernafasan: Kajian sistematik dan meta-analisis ujian terkawal rawak. PLoS One 8(6): e65835, 2013.

169 Bergman P, Norlin AC, Hansen S, Rekha RS, Agerberth B, Björkhem-Bergman L, Ekström L, Lindh JD, dan Andersson J: Suplemen vitamin D3 pada pesakit dengan jangkitan saluran pernafasan yang kerap: Kajian campur tangan rawak dan dua buta . BMJ Terbuka 2(6): e001663, 2012.

170 Pfeffer PE dan Hawrylowicz CM: Vitamin D dan penyakit paru-paru. Thorax 67(11): 1018-1020, 2012.

171 Décard BF, von Ahsen N, Grunwald T, Streit F, Street A, Niggemeier P, Schottstedt V, Riggert J, Gold R, dan Chan A: Vitamin D rendah dan imunoreaktiviti yang tinggi terhadap virus Epstein-Barr sebelum manifestasi klinikal pertama pelbagai sklerosis. J Neurol Neurosurg Psychiatry 83(12): 1170-1173, 2012.

172 Mealy MA, Newsome S, Greenberg BM, Wingerchuk D, Calabresi P, dan Levy M: Tahap vitamin D serum rendah dan penyakit saraf tunjang radang berulang. Arch Neurol 69(3): 352-356, 2012.

173 Simon KC, Munger KL, dan Ascherio A: Vitamin D dan sklerosis berbilang: epidemiologi, imunologi, dan genetik. Curr Opin Neurol 25(3): 246-251, 2012.

174 Smolders J, Schuurman KG, van Strien ME, Melief J, Hendrickx D, Hol EM, van Eden C, Luchetti S dan Huitinga I: Ekspresi reseptor vitamin D dan enzim metabolisme dalam tisu otak yang terjejas oleh sklerosis berbilang. J Neuropathol Exp Neurol 72(2): 91-105, 2013.

175 Fragoso TS, Dantas AT, Marques CD, Rocha Junior LF, Melo JH, Costa AJ, dan Duarte AL: 25-Tahap hidroksivitamin D3 pada pesakit dengan lupus erythematosus sistemik dan kaitannya dengan parameter klinikal dan ujian makmal. Rev Bras Reumatol 52(1): 60-65, 2012.

176 Eichhorn A, Lochner S dan Belz GG: Vitamin D untuk pencegahan penyakit? Dtsch Med Wochenschr 137(17): 906-912, 2012. (dalam bahasa Jerman)

177 Woloszynska-Read A, Johnson CS dan Trump DL: Vitamin D dan kanser: Aspek klinikal. Best Pract Res Clin Endokrinol Metab 25(4): 605-615, 2011.

178 Penna-Martinez M, Ramos-Lopez E, Stern J, Kahles H, Hinsch N, Hansmann ML, Selkinski I, Grünwald F, Vorländer C, Bechstein WO, Zeuzem S, Holzer K dan Badenhoop K: Pengaktifan dan persatuan vitamin D terjejas dengan haplotip CYP24A1 dalam karsinoma tiroid yang dibezakan. Tiroid 22(7): 709-716, 2012.

179 Walentowicz-Sadlecka M, Grabiec M, Sadlecki P, Gotowska M, Walentowicz P, Krintus M, Mankowska-Cyl A dan Sypniewska G: 25(OH)D3 pada pesakit dengan kanser ovari dan kaitannya dengan kelangsungan hidup. Clin Biochem 45(18): 1568-1572, 2012. 180 Abou-Raya A, Abou-Raya S dan Helmii M: Kesan suplemen vitamin D pada penanda keradangan dan hemostatik dan aktiviti penyakit pada pesakit dengan lupus erythematosus sistemik: Percubaan terkawal plasebo rawak. J Rheumatol 40(3): 265-272, 2013.