MENALA PERSEKITARAN MIKRO TUMOR DENGAN MEMPROGRAMMING SEMULA TREM1 plus SEL MYELOID UNTUK MELEPASKAN KEIMUNIAN ANTI-TUMOR DALAM TUMOS PEPEJ

Latar belakang

Persekitaran mikro tumor (TME) selalunya mengandungi tahap sel mieloid penindas yang tinggi yang menyumbang kepada rintangan perencat pusat pemeriksaan semula jadi (CPI). Pendekatan Penalaan Myeloid Pionyr melibatkan mengubah komposisi dan/atau fungsi sel mieloid dalam TME.

Persekitaran mikro tumor merujuk kepada sel, molekul, isyarat dan bahan di sekeliling tisu tumor, termasuk sel tumor, sel mesenchymal, sel imun, sel endothelial vaskular, molekul matriks dan sel glial. Dalam persekitaran mikro tumor, sel tumor menghasilkan banyak faktor dan molekul isyarat, mendorong sel sekeliling dan sel imun untuk merembeskan faktor pertumbuhan dan kemokin, dan menggalakkan pertumbuhan tumor, pencerobohan dan metastasis.

Sistem imun boleh mengenal pasti dan memusnahkan sel tumor, tetapi dalam persekitaran mikro tumor, fungsi sel imun sering ditindas, dan sel tumor boleh melarikan diri dari pengawasan imun. Faktor imunosupresif, kemokin, dan metabolit yang dihasilkan dalam persekitaran mikro tumor boleh mengganggu fungsi sel imun, menghalang serangannya terhadap sel tumor, dan membentuk pelepasan imun. Bilangan dan fungsi sel imun memainkan peranan penting dalam persekitaran mikro tumor dan keberkesanan imunoterapi tumor.

Oleh itu, hubungan antara persekitaran mikro tumor dan imuniti adalah sangat penting. Mengkaji pengaruh persekitaran mikro tumor pada sel imun dan meneroka mekanisme dan strategi imunoterapi tumor adalah sangat penting untuk meningkatkan keberkesanan imunoterapi tumor. Ini menunjukkan kepentingan imuniti, Cistanche boleh membantu kita meningkatkan imuniti. Daging cincang juga mempunyai kesan anti-virus dan anti-kanser, yang boleh menguatkan keupayaan sistem imun untuk melawan dan meningkatkan imuniti badan.

cistanches

Klik manfaat cistanche tubulosa

Pemrograman semula myeloid mengubah fungsi sel myeloid imunosupresif untuk memperoleh fenotip imunostimulasi. Reseptor pencetus yang dinyatakan pada sel myeloid-1 (TREM1) ialah reseptor permukaan sel superfamili immunoglobulin yang diperkaya pada sel mieloid yang berkaitan dengan tumor.

Untuk menyiasat potensi modulasi TREM1 sebagai strategi terapeutik anti-kanser, Pionyr membangunkan antibodi monoklonal anti-TREM1 bermanusia fukosilasi yang dinamakan PY159 dan mencirikannya dalam ujian biomarker praklinikal dan translasi yang diterangkan di bawah.

Kaedah tindak balas PY159 dalam darah keseluruhan manusia dan sel tumor primer tercerai secara in vitro dinilai oleh sitometri aliran dan pengukuran sitokin dan kemokin yang dirembes oleh MSD. Ekspresi TREM1 dalam tumor manusia telah disahkan oleh scRNAseq, sitometri aliran, dan imunohistokimia (IHC).

In vivo, keberkesanan dan kajian farmakodinamik antibodi TREM1 anti-tikus pengganti, yang dipanggil PY159m, telah dinilai menggunakan model tumor tetikus syngeneic, sama ada sebagai ejen tunggal atau digabungkan dengan antiPD-1.

cistanche uk

Untuk memilih jenis tumor dan pesakit yang paling mungkin mendapat manfaat daripada terapi PY159, Pionyr membangunkan monopleks kualitatif dan kuantitatif serta ujian IHC multipleks yang mengesan tahap ekspresi TREM1 dalam tisu tumor manusia.

Keputusan

Rawatan PY159 in vitro induksi isyarat, penanda pengaktifan monosit terkawal, dan sitokin proinflamasi teraruh. Dalam tumor manusia, TREM1 dikesan pada neutrofil yang berkaitan dengan tumor, makrofaj yang berkaitan dengan tumor, dan sel penindas yang berasal dari myeloid monocytic.

Antibodi TREM1 anti-tikus pengganti PY159m mempamerkan keberkesanan antitumor dalam beberapa model tumor tetikus syngeneik, kedua-duanya sebagai ejen tunggal dan digabungkan dengan anti-PD-1.

Pemeriksaan untuk ekspresi TREM1 dalam tisu tumor menunjukkan bahawa TREM1 ditambah sel-sel myeloid yang berkaitan dengan tumor sangat diperkaya dalam TME bagi pelbagai petunjuk tumor pepejal. Ujian IHC monopleks dan multipleks menawarkan pandangan tentang penyetempatan TREM1 ditambah sel myeloid dan hubungan ruangnya dengan sel imun lain yang terdapat dalam TME untuk menentukan komposisi imun yang akan lebih sesuai untuk tindak balas kepada terapi PY159.

cistanche capsules

Kesimpulan

Secara kolektif, data bukan klinikal yang tersedia menyokong PY159 sebagai agonis TREM1 yang memprogram semula sel myeloid dan melepaskan imuniti anti-tumor. Keselamatan dan keberkesanan PY159 kini sedang dinilai dalam percubaan klinikal pertama dalam manusia (NCT04682431) yang melibatkan pesakit tumor pepejal lanjutan terpilih yang tahan dan refraktori kepada terapi standard penjagaan sahaja dan digabungkan dengan CPI.

cistanche tubulosa reddit