Pilihan Rawatan Untuk Penyakit Penyimpanan Glikogen(GSD): Pemindahan Hati

Untuk maklumat lanjut:ali.ma@wecistanche.com

Bahagian Ⅰ: Faktor boleh ubah suai yang mempengaruhi pemeliharaan buah pinggang dalam penyakit penyimpanan glikogen jenis I selepas pemindahan hati: kajian kohort padanan kecenderungan satu pusat

Yi‑Chia Chan1, Kai‑Min Liu & et al.

pengenalan

Penyakit penyimpanan glikogen(GSD) ialah ralat metabolisme bawaan dengan penyimpanan atau penggunaan glikogen yang tidak normal, disebabkan oleh kekurangan enzim, menjejaskan sintesis atau pemecahan glikogen, atau daripada mutasi dalam protein yang mengawal metabolisme glikogen[1]. GSD (Penyakit penyimpanan glikogen) jenis I (GSD-1)(Penyakit penyimpanan glikogen-1) terdiri daripada dua subjenis utama, GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)taip la(GSD-Ia) (Penyakit penyimpanan glikogen-1a), dan taip Ib(GSD-Ib) (Penyakit penyimpanan glikogen-1b), disebabkan oleh mutasi dalam gen G6PC dan SLC37A4, masing-masing. Dalam glikogenolisis, glukosa 6-fosfat(G6P) diangkut daripada sitosol ke dalam lumen retikulum endoplasma (ER) melalui enzim, glukosa 6-translocase fosfat(G6PT, yang dikodkan oleh gen SLC37A4). G6P dihidrolisiskan menjadi glukosa bebas oleh enzim, glukosa{10}}fosfatase (G6Pase, dikodkan oleh gen G6PC) dalam ER. Kekurangan dalam kedua-dua fungsi enzim secara ketara mengurangkan pengeluaran glukosa bebas dan mengakibatkan pengumpulan glikogen dan lemak berlebihan dalam hati,buah pinggang, dan mukosa usus, yang seterusnya mengakibatkan hipoglikemia, asidosis laktik, hiperurisemia, dan hiperlipidemia. Manifestasi klinikal biasanya muncul dalam tahun pertama kehidupan, dengan ciri yang selalunya termasuk terencat pertumbuhan, hepatomegali, hati berlemak, neutropenia(GSD-Ib) dan disfungsi buah pinggang, sekunder kepada nefrokalsinosis dan/atau glomerulosklerosis [2-4].

Perkembangan disfungsi buah pinggang dalam GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)kes pertama kali dilaporkan oleh Chen et al. pada tahun 1988 [2]. GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)nefropati adalah komplikasi yang kerap dilaporkan, mungkin terutamanya disebabkan oleh kekurangan enzim dalambuah pinggangatau sekunder kepada persekitaran metabolik yang tidak normal akibat daripada kekurangan enzim dalam hati[5]. Walau bagaimanapun, jika gangguan metabolik dikawal, kejadianbuah pinggangkerosakan boleh lebih rendah |6]. Tambahan pula, kajian menunjukkan bahawa GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit dengan rawatan diet awal mempunyai kurang proteinuria berbanding mereka yang menerima rawatan lewat, menunjukkan bahawa pembetulan gangguan metabolik pada awal kehidupan boleh menghalang atau memperlahankan perkembangan penyakit buah pinggang [7].

Klik untuk Cistanche dalam bahasa Urdu untuk adrenal

Prinsip rawatan untuk GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)adalah untuk mengekalkan normoglikemia dengan terapi pemakanan yang berterusan atau kerap dengan glukosa, makanan, atau tepung jagung siang dan malam, yang menjejaskan kualiti hidup pesakit dan ibu bapa mereka [4,8]. Terutama, walaupun pengoptimuman paras serum laktat, lipid, dan asid urik dengan terapi glukosa berterusan boleh melambatkan atau mencegah berlakunya komplikasi yang berkaitan [9, 10], perkembangan adenoma hati bukanlah sesuatu yang luar biasa dalam GSD-I yang dikawal dengan baik. (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit yang berpotensi untuk pecah tumor, pendarahan, dan transformasi malignan kepada karsinoma hepatoselular [11]. Untuk sebab-sebab ini,pemindahan hati(LT) juga diketahui telah ditunjukkan dalam sesetengah pesakit [4,12-14].

Berbeza dengan terapi glukosa, LT (pemindahan hati) menyediakan cantuman hati yang sihat yang bukan sahaja membetulkan ralat metabolisme yang diperoleh secara genetik tetapi juga mengurangkan risiko mengembangkan pertumbuhan adenoma atau sirosis hati [12,14]. Walaupun LT (pemindahan hati)membetulkan homeostasis glukosa dan gangguan metabolik, beberapa GSD (Penyakit penyimpanan glikogen) pesakit yang menerima LT (pemindahan hati)kemajuan kepada kekurangan buah pinggang atau penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD)[7, 15]. Sama ada perkembangan CKD dalam GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit selepas LT (pemindahan hati)adalah disebabkan oleh sifat perkembangan GSD dalambuah pinggangsendiri atau menengah kepada LT (pemindahan hati)pembedahan atau terapi imunosupresi masih tidak jelas. Oleh itu, kajian ini bertujuan untuk menggambarkan sama ada perkembangan disfungsi buah pinggang selepas LT (pemindahan hati)berkaitan dengan patofisiologi penyakit, dan menyiasat faktor yang mempengaruhi hasil jangka panjang fungsi buah pinggang dalam pesakit GSD-I selepas LT (pemindahan hati).

Penyakit penyimpanan glikogen menyebabkan kerosakan buah pinggang

Pesakit dan kaedah Kajian populasi dan reka bentuk

Hospital Memorial Kaohsiung Chang Gung, Taiwan, mengekalkan pangkalan data membujur terutamanyapenderma hidup pemindahan hati(LDLT) penerima dan merekodkan semua maklumat demografi, pra-operasi, peri-operasi, patologi dan susulan. Seramai 339 kanak-kanak menjalani LDLT kanak-kanak (penderma hiduppemindahan hati)di institusi kami dari Jun 1994 hingga Disember 2019. Terdapat 1l GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)kes, walau bagaimanapun, dua pesakit meninggal dunia sebelum 2019 (seorang akibat pankreatitis dan seorang lagi akibat penolakan kronik), dengan sembilan GSD-I yang masih hidup (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit yang menjalani pengawasan berkala secara pesakit luar. Untuk semua GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)penerima, fungsi hati dan buah pinggang, biokimia metabolik, perkembangan pertumbuhan, dan ekspresi gen GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)mutasi telah dikaji. Untuk meminimumkan berat sebelah yang berkaitan dengan komplikasi yang berkaitan dengan LDLT (penderma hiduppemindahan hati)prosedur dan imunosupresi jangka panjang yang boleh menjejaskan fungsi buah pinggang, kami mendaftarkan pesakit biliary atresia(BA) yang menerima LDLT (penderma hiduppemindahan hati)sebagai kawalan. Untuk melaraskan bias disebabkan oleh variasi dalam ciri garis dasar, kami menggunakan analisis pemadanan skor kecenderungan dalam kumpulan BA bilier di pusat kami untuk perbandingan dengan GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)kumpulan. Skor kecenderungan dikira dengan regresi logistik, melaraskan kovariat praoperasi berikut: umur, jantina, tahap kreatinin serum praoperasi (Scr) dan skor penyakit hati peringkat akhir kanak-kanak (PELD). Perlawanan 1:2 telah dilakukan menggunakan kaedah padanan jiran terdekat. Ciri-ciri pesakit telah diringkaskan dalam Jadual 1.

Jadual 1 Ciri klinikal dan biokimia populasi kajian

Kriteria kemasukan dan pengecualian

Dalam kajian retrospektif ini, semua GSD-I yang hidup (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit (n=9) yang menjalani LDLT (penderma hiduppemindahan hati)disebabkan tindak balas yang lemah terhadap rawatan perubatan dimasukkan; pesakit yang meninggal dunia sebelum 2019 telah dikecualikan. Semua GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)(n{{0}}) dan penerima BA(n=20) terpilih bersetuju untuk mengambil bahagian dalam kajian tanpa keciciran berikutnya daripada kehilangan susulan. Kajian itu telah diluluskan oleh Lembaga Kajian Institusi (LHDN no. 201800281B0C101) dan pesakit yang mendaftar telah diberikan kebenaran bertulis secara bertulis.

Definisi dan formula

Anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) telah dikira menggunakan formula Schwartz yang dikemas kini untuk kanak-kanak ({0}} tahun) dan beralih kepada formula Pengubahsuaian Diet dalam Penyakit Renal (MDRD) apabila mencapai usia dewasa [16,17]. Mikroalbuminuria telah ditakrifkan sebagai peningkatan yang tidak normal dalam kadar perkumuhan albumin dalam julat tertentu 30-299 mg albumin per g kreatinin (nisbah mikroalbumin kepada kreatinin, ACR); makroalbuminuria telah ditakrifkan sebagai peningkatan yang tidak normal dalam kadar perkumuhan albumin sebanyak 300 mg albumin per g kreatinin atau lebih tinggi [18]. Kami menerima pakai takrifankronikbuah pinggangpenyakit(CKD)digunakan dalam garis panduan Penyakit Buah Pinggang: Meningkatkan Hasil Global(KDIGO)2012[19], di mana ia telah ditakrifkan sebagai kerosakan buah pinggang atau MDRD dengan eGFR<60 ml/min/1.73m²lasting="" more="" than="" three="" months,="" irrespective="" of="">

Akutbuah pinggangkecederaan(AKI) in children was defined by KDIGO criteria and classified into three stages by the increase in Scr [20]: stage 1 refers to an increase in cre-atinine≥0.3 mg/dL within 48 h or 1.5-1.9 times baseline within7 days, stage2 refers to an increase in creatinine of 2.0-2.9 times baseline within7 days, stage 3 refers to an increase in creatinine of>3.0 kali garis dasar atau Lebih besar daripada atau sama dengan 4.0 mg/dL, dengan peningkatan akut sekurang-kurangnya 0.5 mg/dL, atau keperluan untuk penggantian buah pinggang terapi dalam masa 7 hari. Pengeluaran air kencing tidak direkodkan dalam kajian ini dan tidak termasuk dalam klasifikasi AKI (Akutbuah pinggangkecederaan). Pasca-LT (pemindahan hati)AKI (Akutbuah pinggangkecederaan)adalah berdasarkan perubahan dalam SCr daripada kreatinin asas dalam masa 7 hari selepas pembedahan [21].

Pemeriksaan ultrabunyi digunakan untuk menentukanbuah pinggangpanjang, diukur sebagai jarak maksimum tiang ke tiang sepanjang satah membujur dalam sentimeter(cm). dua halabuah pinggangpanjang yang diukur dinyatakan dalam skor z sebagai sepadan dengan taburan normal dalam kumpulan umur yang sama [22, 23]. Nefromegali ditakrifkan sebagai berada di luar 2 sisihan piawai (SD) melebihi saiz min mengikut kumpulan umur.

Pengumpulan data

Pembolehubah demografi dan operasi termasuk umur, jantina, dan etiologi asas penyakit hati, sebagai tambahan kepada diagnosis kebetulan adenoma hepatik pada pemeriksaan histologi hati yang dieksplantasikan. Pembolehubah praoperasi yang diukur termasuk skor PELD, ketinggian badan (BH), berat badan (BW), indeks jisim badan (BMI), serum albumin, aspartate transaminase (AST), jumlah bilirubin (Bil), SCr, eGFR, glukosa puasa, asid urik (UA), jumlah kolesterol (Chol), dan tahap trigliserida (TG). Pembolehubah perioperatif termasuk kehilangan darah intraoperatif dan nisbah berat rasuah kepada penerima (GRWR). Data selepas operasi termasuk hipertensi de novo (HTN), AKI (Akutbuah pinggangkecederaan), perkembangan pertumbuhan, serta fungsi hati dan buah pinggang, dipantau secara berterusan setiap tiga hingga enam bulan di klinik pesakit luar.

Hasil utama dalam kajian ini ialah perubahan dinamik jangka panjang fungsi buah pinggang selepas LT (pemindahan hati)seperti yang dinilai oleh serum Cr, eGFR, kehadiran albuminuria, dan perubahan dalam sonografibuah pinggangpanjang. Hasil sekunder termasuk GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)kajian genetik Taiwan, pembetulan gangguan metabolik, dan parameter pertumbuhan pelarasan umur penerima (tinggi, berat dan BMI) selepas LDLT (penderma hiduppemindahan hati).

hati rawatan pemindahanbuah pinggangpenyakitdisebabkan olehPenyakit penyimpanan glikogen

Penilaian pra-operasi, membuat keputusan, dan LDLT (penderma hiduppemindahan hati)prosedur

Penilaian pra-operasi termasuk pemeriksaan psikologi dan penilaian radiologi anatomi vaskular-biliari hepatik kedua-dua penderma dan penerima dengan tomografi pengiraan hati (CT) angiografi, pengimejan resonans magnetik, dan echography. Keputusan untuk meneruskan ke LDLT (penderma hiduppemindahan hati)telah dibuat dalam mesyuarat mingguan pelbagai disiplin.

Terapi imunosupresi

Semua LDLT (penderma hiduppemindahan hati)pesakit dalam kohort menerima rejimen imunosupresi triple standard awal siklosporin A (CyA), prednisolone, dan azathioprine. Tahap CyA serum sasaran telah dikurangkan secara beransur-ansur daripada 1000 kepada 100-150 ng/ml dalam bulan pertama selepas LDLT (penderma hiduppemindahan hati). Prednisolone telah dihentikan selama satu hingga dua tahun, dan azathioprine telah dihentikan pada satu tahun selepas LDLT (penderma hiduppemindahan hati). Apabila penolakan berlaku atau pesakit pediatrik beralih ke peringkat dewasa, CyA telah ditukar kepada pengambilan tacrolimus (FK) secara lisan sebagai perencat kalsineurin alternatif (CNI). Pada pesakit dengan SCr yang tinggi semasa susulan, sasaran mamalia perencat rapamycin (mTOR) diberikan sebagai ganti CNI untuk mengekalkan fungsi buah pinggang.

Pengekstrakan DNA dan penjujukan Sanger

DNA genomik kesemua sembilan GSD-I (Penyakit penyimpanan glikogen-1)pesakit telah diekstrak daripada darah keseluruhan menggunakan Kit Darah Gentra Puregene (QIAGEN) diikuti dengan protokol pengeluar. Primer direka untuk penjujukan exon gen G6PC dan SLC37A4 DNA pesakit (Fail tambahan 1: Jadual S1). Tindak balas rantai polimerase (PCR) dilakukan menggunakan T100 Thermal Cycler (Bio-Rad, Hercules, CA, USA) dengan Fast-Run"Advanced Taq Master Mix(Protech, Taiwan). Produk PCR kemudiannya dijujukan menggunakan penjujukan DNA ABI3730 ( Applied Biosystems, Foster City, CA, USA).

Cistanche menyuburkan buah pinggang dan meningkatkan fungsi buah pinggang

Analisis statistik

Data dikumpul dan dianalisis menggunakan perisian statistik IBM SPSS versi 20 (IBM Corporation, Armonk, NY). Pembolehubah kualitatif dalam kedua-dua GSD (Penyakit penyimpanan glikogen)dan kumpulan BA dinyatakan sebagai kekerapan kejadian dan kejadian kumulatif (dalam peratusan) dan dibandingkan menggunakan ujian khi kuasa dua. Pembolehubah kuantitatif dinyatakan oleh median mereka dengan julat dan dibandingkan menggunakan ujian Mann-Whitney U. Pra-LT (pemindahan hati)dan pasca-LT (pemindahan hati)data dibandingkan menggunakan ujian Wilcoxon signed-rank. Perubahan tahunan dalam eGFR(min±2 SD) telah dikumpulkan dan dikira dengan persamaan anggaran umum. Perkaitan antara umur permulaan tepung jagung dan mikro-albuminuria dilakukan dengan ujian Spearman. nilai AP<0.05 was="" considered="" statistically="">

KLIK DI SINI UNTUK BAHAGIAN Ⅱ