Perubatan Cina tradisional untuk disfungsi ereksi kencing manis: mensasarkan laluan RhoA, Nrf2, MAPK, dan PKC

3. Rhoa/Rho laluan isyarat

3.1 Laluan Isyarat Rhoa/Rho dan DMed

Chitaley et al. [30] adalah yang pertama untuk mengenal pasti ungkapan rho kinase endogen (batu) dalam tisu corpus cavernosum zakar. Dalam tahun-tahun kebelakangan ini, banyak kajian telah menunjukkan bahawa laluan RhoA/Rho kinase terlibat dalam pembangunan diabetes mellitus yang disebabkan oleh disfungsi ereksi (DMED) [31-33]. RhoA dalam laluan ini adalah protein kecil yang mengikat GTP milik keluarga Rho yang berkaitan dengan RAS. Ia terutamanya wujud dalam keadaan tidak aktif yang terikat kepada guanosine diphosphate (KDNK), bertindak sebagai suis molekul antara bentuk terikat GDP yang tidak aktif dan aktif.

Rho kinase adalah serine/threonine kinase dengan dua isoforms: rock1 dan rock2. Kinase ini boleh meningkatkan kepekatan Ca² 'intraselular, mempromosikan pengikatan cytoplasmic ca²⁺ ke calmodulin, dengan itu mengaktifkan kinase rantaian cahaya myosin (MLCK). MLCK kemudian memfosforasikan rantai cahaya myosin, yang membawa kepada silang silang filamen myosin dan actin, akhirnya mengakibatkan penguncupan otot licin dan menyumbang kepada disfungsi ereksi [31].

Y -27632 adalah perencat batu yang sangat selektif. Kajian telah menunjukkan bahawa suntikan intracavernosal perencat batu y -27632 atau pengekodan adenovirus RhoA mutan dominan-negatif dalam tikus yang berumur dapat menghalang laluan RhoA, mengurangkan aktiviti batu, dan meningkatkan tekanan intracavernosal pada asas dan berikut rangsangan elektrik [34]. Selain itu, y -27632 meningkatkan fungsi ereksi dalam tikus yang dikebumikan dengan hipogonadisme dan mendorong kelonggaran maksimum corpus terpencil cavernosum tisu otot licin [35-36].

 

 

 

Herba Cistanche Supplement untuk Ed

 

3.2 Perubatan Tradisional Cina campur tangan di DMED melalui laluan Rhoa/Rho

Penglibatan yang meluas dari laluan RhoA di ED menjadikannya sasaran farmakologi rasional untuk aplikasi klinikal [37]. TheFormula Tianjing Tongluo, terdiri daripadaXianlingpi, Shudihuang, Shuizhi, danChuanniuxi, telah ditunjukkan untuk meningkatkan fungsi endothelial dan membaiki kerosakan vaskular. Yu Xudong et al. [31] mendapati bahawa formula ini mungkin memperbaiki fungsi ereksi dalam tikus DMED yang disebabkan oleh STZ dengan mengundurkan diri dengan ekspresi protein RhoA, Rock1, dan Rock2 dalam laluan RhoA/Rho, meningkatkan testosteron serum (T), dan mengaktifkan aktiviti ENOS.

Schisandrin B, salah satu komponen lignan diSchisandra chinensis, mempunyai sifat anti-radang, antioksidan, hepatoprotective, dan immunoregulatory. Guo Pengpeng [38] mengamati bahawa selepas 8 minggu pentadbiran lisan schisandrin B dalam tikus DMED, ekspresi eNOS/NO-faktor yang mempromosikan kelonggaran otot licin di corpus cavernosum yang ditimbulkan, manakala ekspresi sasaran myosfase {phosphate} penguncupan yang semakin teruk. Ini menunjukkan bahawa Schisandrin B dapat meningkatkan fungsi ereksi dengan menghalang ekspresi RhoA/Rock dan mengimbangi eNOS/NO.

Decoction Buyang Huanwu, terdiri daripadaShanzhuyu, Huangqi, Taoren, Dangguiwei, Shanyao, Honghua, Chishao, Dilong, Chaihu, Dangsshen, Chuanxiong, Shudihuang, melawan, danSanqi, mempunyai banyak kesan seperti mempromosikan peredaran darah, menambah qi, intipati berkhasiat, dan meningkatkan sistem vaskular zakar. Ujian klinikal telah menunjukkan bahawa merebus dapat meningkatkan testosteron serum dan mengurangkan estradiol (E2), hormon luteinizing (LH), hormon folikel (FSH), dan prolaktin (PRL), dengan itu meningkatkan fungsi ereksi [39].

Dalam kajian haiwan,Decoction Buyang HuanwuMengurangkan ekspresi RhoA, Rock2, dan mengubah faktor pertumbuhan-beta 1 (TGF - 1) dalam tisu zakar tikus DMED, sementara mengimbangi tahap actin otot (-SMA) alpha-licin. Ia meningkatkan fungsi ereksi dengan menghalang fibrosis cavernosum corpus dan mengurangkan keradangan [40].

Kajian -kajian ini secara kolektif menunjukkan bahawa komponen aktif atau formula kompaun seperti Schisandrin B,Formula Tianjing Tongluo, danDecoction Buyang Huanwuboleh meningkatkan DMED dengan menghalang laluan isyarat RhoA/Rho. Mekanisme mereka termasuk mengurangkan tekanan oksidatif, mengurangkan keradangan, mencegah fibrosis di korpus cavernosum, dan otot licin yang santai, akhirnya membawa kepada fungsi ereksi yang lebih baik.

4. Nrf2 laluan isyarat

4.1 Laluan Isyarat Nrf2 dan DMED

Nrf2/adalah laluan isyarat terdiri daripada tiga molekul teras: Nrf2, protein yang berkaitan dengan ECH 1 (Keap1), dan elemen tindak balas antioksidan (41]. Nrf2 adalah pengawal selia positif gen antioksidan dalam pelbagai penyakit sistem pembiakan. Kekurangannya membawa kepada pengurangan faktor antioksidan dan aktiviti enzim, mengakibatkan ketidakseimbangan dalam homeostasis redoks intrasel.

KEAP1 adalah pendamping protein sitoplasma. Di bawah tekanan oksidatif, Nrf2 memisahkan diri dari Keap1 dan translocates ke dalam nukleus, di mana ia mengaktifkan transkripsi pelbagai enzim antioksidan dan fasa II untuk memulihkan keseimbangan redoks [42]. IS adalah urutan pengikatan DNA tertentu dalam nukleus yang boleh diaktifkan oleh Nrf2 untuk mengawal ekspresi enzim detoksifikasi fasa II, enzim antioksidan, dan faktor anti-radang, dengan itu meningkatkan kapasiti antioksidan sel.

4.2 Intervensi DMED melalui NRF2/ADALAH Laluan oleh Perubatan Cina Tradisional

Protein Dilong, diekstrak dari ubat tradisional CinaDilong(cacing tanah), mempunyai pelbagai kesan farmakologi, termasuk antioksidan, anti-radang, antifibrotik, antikoagulan, antikoagulan, antihipertensi, dan sifat peredaran mikro. Zhang Aiping et al. [43] mendapati bahawa protein Dilong dapat mengimbangi ekspresi Nrf2 dan SOD dalam tikus DMED manakala tahap protein MDA, NF-κB, dan IL -1, serta NF-κB, IL {7}}, dan TNF-mRNA. Mekanisme mungkin melibatkan peraturan Nrf2/adalah laluan isyarat untuk menghalang tekanan oksidatif dan tindak balas keradangan, dengan itu meningkatkan disfungsi ereksi.

Wain Niangmu Liangyaoadalah wain perubatan tradisional yang disediakan dengan merendamNiangmu Liang-A Perubatan Etnik dari Yunnan-Into White Liquor. Ia dikenali untuk menguatkan otot dan tulang dan menonifikasi Yang. Zhao Jie et al. [44] mendapati bahawa wain ini meningkatkan tahap NNOS, ENOS, NO, CGMP, SOD, dan GSH-PX dalam corpus cavernosum tikus dengan disfungsi ereksi arteriogenik. Ia juga mengurus kedua -dua mRNA dan ekspresi protein Nrf2 dan heme oxygenase -1 (Ho -1), diaktifkan Nrf 2- faktor isyarat yang berkaitan, menghalang tekanan oksidatif, dan kerosakan tisu yang lebih baik dan fungsi ereksi dalam tikus.

Buaya, komponen aktif utama dariCrocus sativus(Saffron), mempunyai kesan farmakologi seperti mempromosikan peredaran darah, menyejukkan darah, detoksifikasi, menenangkan minda, melindungi hati, dan mempromosikan rembesan hempedu. Zang Zhenjie [45] mendapati bahawa crocin dapat mengimbangi ekspresi -sma, eNOS, von willebrand factor (vwf), nrf2, ho -1, dan bcl -2 Kedua -dua eksperimen vivo dan in vitro mengesahkan bahawa crocin dapat mengurangkan tekanan oksidatif dan mengurangkan apoptosis dalam corpus cavernosum, sehingga meningkatkan fungsi ereksi. Kesan ini mungkin berkaitan dengan pengaktifan laluan isyarat Nrf2/Ho -1.

Sebagai kesimpulan, ekstrak perubatan tradisional Cina dan formula kompaun yang disebutkan di atas boleh mengaktifkan Nrf2/adalah laluan isyarat, mengawal tekanan oksidatif dan tindak balas keradangan hiliran, meningkatkan fungsi endothelial, dan meningkatkan perfusi peredaran zakar zakar, dengan itu memberi kesan terapeutik pada DMed.

5. Laluan isyarat MAPK

5.1 Laluan Isyarat MAPK dan DMed

Keluarga MAPK termasuk kinase yang dikawal oleh isyarat ekstraselular (ERK), k-jun N-terminal kinase (JNK), dan p38 kinase. Laluan MAPK/ERK terlibat dalam percambahan selular, pembezaan, penghijrahan, penuaan, dan apoptosis [46]. Kajian telah menunjukkan bahawa menghalang laluan MAPK/ERK dan membalikkan fosforilasi ERK yang tidak normal dapat melindungi sel -sel endothelial vaskular dari kerosakan diabetik, dengan itu meningkatkan fungsi ereksi [47]. Pengaktifan yang tidak normal dari laluan ini boleh meningkatkan disfungsi endothelial, apoptosis, dan fibrosis, yang membawa kepada disfungsi ereksi (ED) [48]. Nangle et al. [49] mendapati bahawa inhibitor P38 MAPK LY2161793 boleh membetulkan penunjuk tidak bergantung kepada neuropati autonomi ereksi diabetes. Nunes et al. [50] melaporkan bahawa inhibitor ERK PD98059 boleh menyebabkan kelonggaran korpus cavernosum dalam tikus diabetes, mengurangkan aktiviti arginase, dan membalikkan downregulation enos yang disebabkan oleh diabetes, yang menunjukkan bahawa perencatan laluan MAPK dapat meningkatkan DMED.

 

5.2 Intervensi DMED melalui Laluan MAPK oleh Perubatan Cina Tradisional

Berberine, alkaloid isoquinoline yang diekstrak dari herba Cina tradisional sepertiPhellodendron, Coptis chinensis, danSANKEZHEN, mempamerkan kesan antibakteria, anti-radang, lipid-lowering, dan hypoglycemic. Chen Geng et al. [51] mendapati bahawa Berberine mengundurkan diri ekspresi P-ERK dan P-P38 MAPK di Corpus cavernosum tikus DMED. Mekanisme mungkin melibatkan menghalang laluan P38 MAPK/ERK, meningkatkan fibrosis tisu zakar, dan menekan apoptosis.

Liu et al. [52] mendapati bahawa berberine dapat mengurangkan tgf - 1 ekspresi dan perkembangan fibrotik dalam sel otot licin cavernosum yang disebabkan oleh glukosa tinggi. Eksperimen haiwan selanjutnya mengesahkan bahawa Berberine meningkatkan fungsi kelonggaran corpus cavernosum dalam tikus diabetes dengan menghalang laluan isyarat ERK1/2, mengurangkan aktiviti arginase, dan meningkatkan aktiviti eNOS, sehingga menekan apoptosis dan fibrosis.

Ringkasnya, berberine boleh meningkatkan disfungsi endothelial, fibrosis, dan apoptosis dalam tisu zakar dengan menghalang laluan isyarat MAPK. Walaupun penyelidikan mengenai peranan perubatan tradisional Cina dalam meningkatkan DMED melalui laluan MAPK adalah terhad, beberapa kajian telah menunjukkan bahawa JNK terlibat dalam apoptosis sel -sel corpus cavernosum dalam tikus [53], dan laluan ERK1/2 dapat menghalang aktiviti corpus cavernosum [54]

 

Ini selaras dengan hasil yang diperhatikan dalam kumpulan intervensi PKC Inhibitor LY333531 pada tikus, menunjukkan bahawa mekanisme asas mungkin melibatkan perencatan laluan isyarat PKC, memberikan kesan perlindungan pada fungsi endothelial dan pengaktifan antiplatelet, dengan itu mengurangkan disfungsi ereksi. Dalam percubaan klinikal yang melibatkan 66 pesakit dengan disfungsi ereksi kencing manis (DMED), didapati bahawa gabungan dariHuoxue Tongluo Qiwetang(Rebusan tradisional Cina yang mempromosikan peredaran darah dan cagaran yang tidak diikat) dengan dos tadalafil yang rendah menunjukkan keberkesanan yang lebih tinggi daripada tadalafil sahaja, menunjukkan bahawa merebus ini dapat meningkatkan kesan terapeutik pada pesakit DMed dan mengimbangi batasan -batasan perencat PDE5 [66].

Ringkasnya, perubatan tradisional Cina (TCM) menunjukkan potensi dalam mengawal laluan isyarat PKC. Walau bagaimanapun, kajian khusus mengenai aplikasinya di DMED kekal terhad. Penyelidikan masa depan perlu meneroka mekanisme pengawalseliaan komponen TCM pada laluan PKC dan aplikasi praktikal mereka dalam rawatan DMED, yang bertujuan untuk menyediakan pilihan terapeutik yang lebih selamat dan lebih berkesan untuk pesakit.

 

8. Kesimpulan dan Tinjauan

Pelbagai monomer TCM dan formula kompaun boleh campur tangan dalam patogenesis DMED melalui pelbagai laluan isyarat, dengan itu meningkatkan gejala, meningkatkan kualiti hidup pesakit, dan berpotensi meningkatkan kadar kesuburan. Ringkasan mekanisme dan sasaran terapeutik disediakan dalam bahan tambahan penerbitan yang dilanjutkan.

Banyak kajian telah menunjukkan bahawa:

Rawatan TCM untuk DMED tidak bergantung pada laluan isyarat tunggal. Contohnya,Protein Dilongboleh meningkatkan DMED dengan mengaktifkan laluan Nrf2/Are dan No/CGMP sambil menghalang laluan RhoA/Rho;Granul Shuizhi-WugongMengurangkan kesan terapeutik dengan mengaktifkan laluan PI3K/Akt dan NO/CGMP.

Laluan isyarat berganda yang terlibat dalam rawatan TCM DMED sering berinteraksi. Sebagai contoh, peraturan laluan PI3K/Akt boleh mengaktifkan laluan NO/CGMP, dengan itu meningkatkan tahap NO dan CGMP dan mempromosikan pemulihan fungsi ereksi. AMPK mengawal laluan Nrf2/Ho -1, dan kedua -dua laluan PI3K/Akt dan AMPK boleh memodulasi mTOR untuk mempengaruhi autophagy. S1PR1 adalah sasaran hulu kedua-dua laluan PI3K /Akt dan TGF- /SMAD. Molekul isyarat seperti MAPK, PI3K/Akt, dan PKC terlibat secara meluas dalam pengaktifan dan translokasi nuklear Nrf2. Laluan ini juga mengawal ENOS untuk memberikan kesan antioksidan, akhirnya meningkatkan DMED.

Pada masa ini, penyelidikan yang banyak telah mengesahkan bahawa kedua -dua monomer TCM dan formula kompaun boleh memberi kesan terapeutik dengan mengawal pelbagai laluan isyarat. Ini termasuk mengurangkan tekanan oksidatif, menghalang keradangan, memodulasi autophagy, dan meningkatkan disfungsi endothelial vaskular dalam zakar, mencapai hasil yang memuaskan dan menunjukkan kelebihan pelbagai TCM dalam merawat DMED.

Walau bagaimanapun, beberapa batasan kekal:

Oleh kerana komponen dan dos pelbagai herba atau formula TCM yang berlainan, mekanisme tindakan mungkin berbeza. Kajian yang paling terkini adalah berdasarkan preskripsi empirikal dengan bahan -bahan aktif yang tidak jelas, kebolehulangan yang rendah, dan ketegangan saintifik yang tidak mencukupi.

Kajian mekanistik TCM dalam merawat atau mencegah DMED sering memberi tumpuan kepada fenomena permukaan, dengan penjelajahan yang tidak mencukupi dalam laluan isyarat isyarat. Kebanyakan kajian berdasarkan model haiwan dan kekurangan data klinikal berskala besar, termasuk ujian terkawal rawak multisenter, untuk mengesahkan keberkesanan dan keselamatan TCM.

Kebanyakan kajian intervensi haiwan berlangsung hanya 4-8 minggu, dan penyerapan dan metabolisme TCM pada haiwan mungkin tidak ideal.

Rawatan TCM biasanya menekankan peraturan holistik dan pembezaan sindrom, yang boleh mengurangkan keberkesanan pada pesakit yang memerlukan kelegaan gejala yang cepat disebabkan oleh pematuhan yang lemah atau variasi individu.

Penyelidikan masa depan harus memberi tumpuan kepada menerokanisbah optimumpelbagai formulasi TCM,terapi gabungandengan modaliti rawatan lain, dan menjalankanUjian klinikal berkualiti tinggiuntuk membangunkan rancangan rawatan yang diperibadikan dan komprehensif untuk pesakit DMED.

 

Ringkasnya

TCM menunjukkanCiri-ciri multi-pathway, pelbagai sasaran, klinikal berkesan, dan sangat selamatDalam rawatan DMED. Ia membentangkan prospek aplikasi yang luas dalam campur tangan disfungsi ereksi kencing manis. Dengan penyelidikan dan kemajuan teknologi yang berterusan, TCM dijangka membawa harapan baru kepada lebih banyak pesakit DMED dan meningkatkan kualiti hidup mereka.