Tindak Balas Reseptor Seperti Tol Terhadap Jangkitan Virus Hepatitis B Dan Potensi Agonis TLR Sebagai Imunomodulator Untuk Merawat Hepatitis B Kronik: Gambaran Keseluruhan Bahagian 2

3. Perencatan Tindak Balas Imun Semula Jadi oleh Jangkitan HBV

Mekanisme sebenar pengelakan atau perencatan imun oleh HBV masih tidak jelas. Selain itu, sama ada HBV mengelak atau menghalang pengecaman semula jadi, atau merangsang imuniti semula jadi masih belum disahkan [75]. Walau bagaimanapun, tahap protein HBV, termasuk HBsAg dan HBeAg, dikaitkan dengan kegigihan HBV, yang menunjukkan peranan protein virus dalam penindasan tindak balas imun hos [76-78].

Pengelakan imun HBV merujuk kepada keupayaan virus hepatitis B untuk bermutasi atau secara selektif menekan tindak balas imun hos supaya sistem imun tidak dapat membersihkan jangkitan virus dengan berkesan. Mekanisme pengelakan ini adalah salah satu sebab penting untuk kegigihan jangka panjang, replikasi, dan pembiakan HBV.

Kekebalan merujuk kepada keupayaan sistem imun manusia untuk menentang patogen. Bagi orang yang dijangkiti HBV, orang yang mempunyai imuniti yang kuat boleh menghasilkan sejumlah besar antibodi dalam badan mereka, yang boleh menggalakkan tindak balas imun dan membantu membersihkan virus; orang yang mempunyai imuniti yang lemah akan mengalami pelbagai jangkitan virus hepatitis B dan kemungkinan bertukar menjadi hepatitis B kronik.

Oleh itu, pengelakan imun HBV berkait rapat dengan imuniti. Imuniti yang kuat boleh mengatasi mekanisme melarikan diri virus, manakala imuniti yang lemah mungkin dieksploitasi oleh virus untuk merosakkan kesihatan badan. Oleh itu, meningkatkan imuniti adalah salah satu cara penting bagi pesakit hepatitis B untuk meningkatkan daya tahan mereka terhadap virus. Dari sudut pandangan ini, kita perlu meningkatkan imuniti. Cistanche boleh meningkatkan imuniti dengan ketara. Polisakarida dalam Cistanche boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan imuniti sel imun. Kesan bakteria.

Klik manfaat kesihatan cistanche

Beberapa kajian telah meningkatkan pemahaman kita tentang modulasi tindak balas imun semula jadi oleh HBV [38,79]. HBV telah dilaporkan untuk menyekat tindak balas antivirus pengantaraan TLR dalam sel hepatik dengan mengganggu pengaktifan IRF-3, faktor nuklear kappa B (NF-κB), dan kinase dikawal isyarat ekstraselular (ERK) 1/2 [ 80]. HBV telah ditunjukkan untuk menghalang tindak balas TLR9 dengan menghalang paksi MyD{10}}IRAK4 dalam pDC yang diperoleh daripada pesakit [54]. Dalam kajian lain, ekspresi TLR9 dan TLR{14}}fungsi sel B pengantara telah ditindas dalam semua subset sel B persisian yang terdedah kepada HBV [81].

Ekspresi terjejas TLR4, 8, dan 9 dalam subset DC periferal daripada pesakit dengan jangkitan HBV kronik juga telah dilaporkan [82], yang menyebabkan penurunan fungsi imun semula jadi. Polimerase HBV dilaporkan menghalang pengaktifan IRF dengan mengganggu interaksi antara IκB kinase-ε dan helikase RNA kotak DEAD dan menghalang pengeluaran IFN [83]. Kajian lain menunjukkan perencatan pengaktifan IRF-3 pengantara STING dan pengeluaran IFN oleh polimerase HBV [84]. HBsAg telah dilaporkan menyekat pengaktifan NF-κB, IRF-3, dan MAPK dalam hepatosit murine [85]. Selain itu, pengaktifan sel T yang disebabkan oleh TLR{15}}yang merangsang murine KCs atau LSECs turut ditindas oleh HBsAg [85], mencadangkan potensi HBsAg untuk melemahkan atau menghalang tindak balas imun pengantaraan TLR. Menggunakan RPMI 8226, garis sel mieloma manusia B, ditunjukkan bahawa HBsAg menyebabkan disfungsi TLR9 dengan menekan fosforilasi yang disebabkan HBsAg, yang mengaktifkan faktor transkripsi, CREB, dengan itu menghalang aktiviti promoter TLR9 [81].

Satu kajian baru-baru ini juga melaporkan gangguan pengantaraan HBsAg pada laluan NF-κB melalui interaksi dengan TAK1 dan TAB2, yang membawa kepada tindak balas imun yang ditindas [86]. Lebih-lebih lagi, pengurangan pengawalseliaan HBc bagi ekspresi protein transmembran 1 (IFITM1) yang disebabkan oleh interferon [87] dan penindasan pengantara HBeAg bagi laluan isyarat NF-κB, menghalang tindak balas imun semula jadi [88,89], juga telah dilaporkan. Protein HBV X (HBx) memainkan peranan penting dalam menghalang tindak balas imun semula jadi, dan beberapa kajian telah menunjukkan persatuan HBx dalam penindasan pengeluaran IFN jenis I dengan merendahkan protein MAVS [90-93]. Penurunan pengawalseliaan pengantara HBx bagi interferon-beta (TRIF) yang mengandungi penyesuai yang mengandungi domain TIR (TRIF), komponen utama isyarat imun semula jadi, juga telah ditunjukkan [43]. HBx boleh menyekat transkripsi TRIM22 melalui satu metilasi CpG dalam 5'-UTRnya, mengurangkan pertalian mengikat IRF-1 dan menghalang tindak balas anti-HBV pengantara IFN [94]. Baru-baru ini, mekanisme utama pengelakan imun semula jadi oleh HBx dalam hepatosit telah dilaporkan, di mana deaminases adenosin yang disebabkan oleh HBx bertindak pada RNA 1 (ADAR1) menyah adenosin untuk menghasilkan inosin dengan berinteraksi dengan RNA HBV dan mengelakkan pengiktirafan imun hos [19].

Pengelakan imun dengan melemahkan isyarat RIG-I melalui pengubahsuaian N6 methyladenosine (m6A) RNA HBV telah dilaporkan sebelum ini [95]. Baru-baru ini, pengubahsuaian fosfatase dan tensin homolog (PTEN) yang disebabkan oleh HBV yang menjejaskan imuniti semula jadi dengan penurunan IRF-3 nyahfosforilasi dan sintesis IFN juga telah dilaporkan [96]. Zhou et al. melaporkan bahawa HBV menghalang pengeluaran IFN yang disebabkan oleh RIG-I dengan membentuk kompleks ternary termasuk hexokinase dan mengasingkan MAVS daripada RIG-I [97]. Kemerosotan fungsi sel NK oleh HBV juga telah dilaporkan [98]. HBV boleh mengelak penderiaan cGAS dalam sel HepG2-NTCP dengan laluan cGAS-STING berfungsi sepenuhnya [99]; bagaimanapun, mekanismenya masih tidak diketahui. Selain itu, demonstrasi penderiaan rcDNA HBV telanjang tetapi bukan virion HBV berjangkit oleh cGAS dalam PHH menunjukkan kemerosotan penderiaan cGAS semasa jangkitan HBV [99,100], walaupun mekanisme yang tepat masih tidak jelas.

Daripada penemuan di atas, adalah munasabah untuk mempertimbangkan bahawa mewujudkan jangkitan HBV dan komponen proteinnya boleh menghalang/menindas tindak balas imun semula jadi hos (Rajah 2) oleh mekanisme yang diketahui dan tidak diketahui yang berbeza, dan oleh itu, pemahaman terperinci tentang perencatan/pengelak imun. adalah penting untuk merangka strategi terapeutik dan pencegahan baharu untuk mengawal jangkitan HBV.

4. Potensi Agonis TLR sebagai Imunomodulator

Oleh kerana tindak balas imun ditindas dalam jangkitan HBV kronik, pemulihan tindak balas imun adalah penting untuk meningkatkan hasil jangkitan kronik, yang boleh dicapai menggunakan imunomodulator, seperti agonis TLR, perencat pusat pemeriksaan, dan vaksin terapeutik [4,101,102]. Dalam kajian ini, kami memberi tumpuan terutamanya kepada penggunaan agonis TLR sebagai imunomodulator untuk meningkatkan tindak balas imun dalam jangkitan kronik. Agonis TLR memainkan peranan penting dalam memodulasi kesan imunoterapeutik [103,104]. Baru-baru ini, agonis TLR telah menarik minat untuk digunakan sebagai adjuvan vaksin atau modulator imun kerana keupayaan mereka untuk mendorong pengeluaran IFN, sitokin proinflamasi, dan kemokin, yang mungkin memberi kesan anti-HBV [105,106]. Agonis TLR1/2 dan TLR3 boleh menghalang replikasi HBV dalam PHH [105].

Satu lagi kajian menunjukkan bahawa GS-9620 (vesatolimod), agonis TLR7 oral, bersama-sama dengan analog nukleos(t)ide (NA) secara positif meningkatkan kesan imunomodulator dengan meningkatkan sel T dan tindak balas sel NK serta mengurangkan keupayaan NK. sel untuk menindas sel T dalam pesakit yang dijangkiti secara kronik [107]. Walau bagaimanapun, tiada perubahan ketara dalam tahap HBsAg ditemui selepas terapi gabungan dengan NA dan GS-9620 [107]. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa agonis TLR7/8 (R848) dan TLR2/7 (CL413) dwi-tindakan adalah lebih kuat dalam menghalang replikasi HBV daripada agonis TLR7 (CL264) atau TLR9 (CpG-B) tindakan tunggal [108], yang menyerlahkan potensi agonis TLR dwi-tindakan yang lebih tinggi dalam mendorong repertoir sitokin yang luas. Beberapa kajian telah menunjukkan keupayaan agonis TLR untuk menyekat HBV dalam model haiwan.

Dalam kajian terdahulu, GS-9620 ditunjukkan untuk mendorong tindak balas imun dengan meningkatkan pengeluaran IFN-, sitokin lain dan kemokin dalam cimpanzi yang dijangkiti secara kronik. Ia mengurangkan beban virus ke atas 2 log dan paras HBsAg dan HBeAg serum sebanyak 50 peratus [109], menonjolkan keberkesanan agonis TLR7 dalam rawatan jangkitan HBV kronik dan menyokong penyiasatan lanjut calon ini dalam CHB manusia. Dalam satu lagi kajian terbaru, mekanisme tindakan GS-9620 telah disiasat dalam cimpanzi CHB, dan dilaporkan bahawa GS-9620 memberikan tindak balas anti-HBV yang dikaitkan dengan pengagregatan sel imun dalam hati yang boleh sama ada membunuh sel yang dijangkiti HBV atau boleh menghalang HBV daripada menjangkiti sel baru dengan menghasilkan antibodi [110].

Dalam model woodchuck CHB, pentadbiran GS-9620 juga menyebabkan pengurangan ketara dalam DNA virus serum dan perantaraan replikasi DNA virus hepatitis woodchuck intrahepatic (WHV), WHV cccDNA dan WHV RNA [111], yang menunjukkan bahawa Agonis TLR7 ialah imunomodulator yang kuat dengan kesan anti-HBV dalam model woodchuck. Selain itu, kejadian HCC telah dikurangkan dengan ketara dalam-9620-woodchucks yang dirawat GS [111]. Dalam kajian lain, telah ditunjukkan bahawa pemberian oral agonis TLR7 lain, APR002, dalam kombinasi dengan entecavir (ETV) meningkatkan ekspresi ISG dan mengurangkan cccDNA WHV dalam woodchucks yang dijangkiti kronik dengan WHV [112]. Dalam percubaan klinikal fasa 1b, pentadbiran oral GS-9620 didapati selamat dan diterima dengan baik, yang meningkatkan pengeluaran ISG15 persisian tanpa tahap IFN- sistemik yang ketara [113]. AL-034, agonis TLR7 oral, menunjukkan keberkesanan terhadap HBV dalam model tetikus [114].

Penilaian vaksin terapeutik HBV yang terdiri daripada agonis TLR7 novel (bernama T7-EA), adjuvant tawas dan protein HBsAg rekombinan, menunjukkan bahawa T7-EA mendorong Th{{3} } jenis tindak balas imun, serta peningkatan tindak balas sel T dan titer IgG2a khusus HBsAg dalam model tetikus [115]. Kajian terdahulu melaporkan bahawa agonis TLR8 ssRNA40 boleh secara selektif mengaktifkan sel imun semula jadi pemastautin hati, dan sel T invarian yang berkaitan dengan mukosa dan sel NK dikenal pasti sebagai sel penghasil IFN- -selepas pengaktifan TLR8 [116], yang menyerlahkan kemungkinan menggunakan agonis TLR8 dalam merawat CHB. GS-9688 (selgantolimod), agonis TLR8 oral, ditemui sebagai molekul anti-HBV yang kuat dalam hepatosit manusia primer yang dijangkiti HBV [117].

Dalam kajian lain, GS-9688 dilaporkan memberikan kesan anti-HBV dalam model woodchuck CHB [118], di mana ia mengurangkan beban virus lebih 5 log dan menekan antigen permukaan hepatitis woodchuck (WHsAg) dalam 50 peratus daripada woodchucks yang dijangkiti kronik yang dirawat [118]. Satu lagi kajian terbaru juga menunjukkan potensi terapeutik GS-9688 dalam CHB, di mana GS-9688 mendorong sitokin dalam PBMC manusia yang boleh mengaktifkan fungsi pengesan antivirus oleh pengantara imun yang berbeza, termasuk sel NK, CD8 tambah khusus HBV. Sel T, CD4 ditambah sel T pembantu folikel, dan sel T invarian yang berkaitan dengan mukosa [119]. Aktiviti anti-HBV ligan TLR9-telah dilaporkan sebelum ini [120,121]. Agonis TLR9, CpG oligodeoxynucleotides (ODNs), juga dinilai dalam model woodchuck, dan diperhatikan bahawa tahap serum WHsAg ditindas oleh pentadbiran gabungan CpG dan ETV, tetapi tiada kesan diperhatikan dengan mana-mana agen sahaja [122] , mencadangkan kesan sinergistik. Oligonukleotida CpG meningkatkan tindak balas IL2 dan IFN khusus HBV dalam darah keseluruhan yang dirangsang dengan HBsAg atau HBcAg [123]. Kajian terdahulu melaporkan keupayaan AIC649, agonis TLR9, dalam mengurangkan DNA WHV, dan WHsAg dalam corak tindak balas biphasic yang unik [124].

Baru-baru ini, telah ditunjukkan bahawa AIC649, dalam kombinasi dengan ETV, boleh menekan WHV DNA dan WHsAg secara berkesan dalam model woodchuck CHB [125]. Kajian terdahulu menunjukkan penggunaan ligan TLR3, poli (I: C), sebagai adjuvant yang berkesan untuk vaksin terapeutik HBV (bernama vaksin pHBV), yang secara berkesan menindas replikasi HBV [126]. Satu kajian baru-baru ini juga melaporkan peningkatan status jangkitan hati apabila poli (I: C) dihantar oleh nanopartikel kalsium fosfat yang terkonjugasi dengan antibodi F4/80. Ia juga meningkatkan tindak balas sel T dan pengeluaran sitokin dan kemokin intrahepatik, yang secara signifikan mengurangkan tahap HBsAg, HBeAg, dan HBV DNA pada tikus [127]. Kajian terbaru menunjukkan bahawa HBV berinteraksi dengan SIGLEC-3 (CD33) dan berfungsi sebagai reseptor pusat pemeriksaan imun untuk jangkitan HBV dan menjejaskan imuniti perumah [128].

Dalam PBMC daripada pesakit CHB, ia juga telah ditunjukkan bahawa anti-SIGLEC-3 mAb boleh membalikkan kesan dan mendorong tindak balas sitokin kepada agonis TLR-7, GS-9620 [128]. Agonis TLR sebagai adjuvant vaksin kini sedang disiasat untuk vaksin manusia yang berbeza, termasuk vaksin HBV, dan kelihatan menjanjikan dalam kajian vaksin [129,130]. Vaksin yang mengandungi agonis TLR tertentu boleh mengaktifkan TLR tertentu dan meningkatkan keberkesanan vaksin tanpa penyertaan langsung dalam imuniti perlindungan [131,132].

Dalam penyiasatan vaksin berasaskan peptida panjang sintetik (SLP) terapeutik untuk merawat HBV kronik, telah ditunjukkan bahawa TLR2-konjugasi ligan prototaip SLP teras HBV mencetuskan tindak balas sel T pesakit berfungsi ex vivo [133 ], mencadangkan bahawa agonis TLR juga boleh bertindak sebagai bahan bantu yang berpotensi dalam vaksin HBV. Kajian baru-baru ini juga telah menunjukkan keupayaan ligan PRR untuk mendorong imuniti semula jadi terhadap kawalan HBV [134]. Oleh itu, penggunaan agonis TLR dalam terapeutik/vaksin HBV nampaknya menjanjikan dan boleh menjadi alat yang berkesan dalam mengawal jangkitan kronik HBV, yang memerlukan siasatan lanjut. Agonis TLR sebagai imunomodulator dalam pembangunan ditunjukkan dalam Jadual 1.

5. Kesimpulan

Walaupun terdapat vaksin HBV yang berkesan, jangkitan HBV kronik kekal sebagai masalah kesihatan global. Kajian baru-baru ini telah menyerlahkan HBV sebagai virus licik, yang juga menimbulkan persoalan tentang sifat sembunyi-sembunyi HBV dan menunjukkan keupayaan virus untuk mengganggu tindak balas imun semula jadi dan mewujudkan jangkitan. Daripada data yang ada, diandaikan bahawa jangkitan HBV kronik mendorong disregulasi imuniti semula jadi tuan rumah, termasuk penindasan tindak balas TLR dan sitokin hiliran.

Induksi tindak balas imun semula jadi hos dengan menggunakan agonis TLR boleh membantu dalam pemahaman yang lebih baik tentang tindak balas imun semula jadi tuan rumah, terutamanya interaksi antara TLR dan komponen virus. Oleh itu, walaupun agonis TLR telah menunjukkan hasil yang menjanjikan dalam meningkatkan tindak balas imun semula jadi semasa jangkitan HBV, kajian lanjut diperlukan untuk menyiasat mekanisme di sebalik modulasi tindak balas imun hos dan memulihkan imuniti.

Sumbangan Pengarang:

Pengkonsepan, MEHK, MK dan KT-K.; penyediaan draf penulisan-asal, MEHK; semakan-tulisan dan penyuntingan, MEHK, MK dan KT-K.; penyeliaan, KT-K. Semua pengarang telah membaca dan bersetuju dengan versi manuskrip yang diterbitkan.

Pembiayaan:

Kajian ini disokong oleh geran (rangkaian pembangunan ubat inovatif) daripada Agensi Penyelidikan dan Pembangunan Perubatan Jepun (AMED).

Penyata Lembaga Semakan Institusi:

Tidak berkaitan.

Kenyataan Persetujuan Termaklum:

Tidak berkaitan.

Penghargaan:

Kami ingin mengucapkan terima kasih kepada Takahiro Sanada dan Sayeh Ezzikouri atas kerjasama baik mereka.

Konflik Kepentingan:

Penulis mengisytiharkan tiada konflik kepentingan.

Rujukan

1. Liang, TJ Hepatitis B: Virus dan penyakit. Hepatologi 2009, 49, S13–S21. [CrossRef]

2. Mastrodomenico, M.; Muselli, M.; Providenti, L.; Scatigna, M.; Bianchi, S.; Fabiani, L. Perlindungan imun jangka panjang terhadap HBV: Faktor dan penentu yang berkaitan. Hum. Vaksin Immunother. 2021, 17, 2268–2272. [CrossRef]

3. Pertubuhan Kesihatan Sedunia. Hepatitis B. Dikemaskini pada 27 Julai. Tersedia dalam talian: https://www.who.int/news-room/fact-sheets/ detail/hepatitis-b (diakses pada 28 Julai 2021).

4. Ezzikouri, S.; Kayesh, MEH; Benjelloun, S.; Kohara, M.; Tsukiyama-Kohara, K. Mensasarkan Kekebalan Semula Jadi dan Adaptif Hos untuk Mencapai Penawar Fungsian Vaksin Hepatitis B. Kronik 2020, 8, 216. [CrossRef]

5. Lee, WM jangkitan virus Hepatitis B. N. Inggeris. J. Med. 1997, 337, 1733–1745. [CrossRef]

6. Huang, HL; Jeng, KS; Hu, CP; Tsai, CH; Lo, SJ; Chang, C. Pengenalpastian dan pencirian protein struktur virus hepatitis B: Polimerase dan protein gabungan permukaan yang dikodkan oleh RNA yang disambung. Virologi 2000, 275, 398–410. [CrossRef]

7. Hu, J.; Seeger, C. Replikasi dan Kegigihan Genom Hepadnavirus. Pelabuhan Mata Air Sejuk. Perspek. Med. 2015, 5, a021386. [CrossRef]

8. Glebe, D.; Bremer, CM Virologi molekul virus hepatitis B. Semin. Hati Dis. 2013, 33, 103–112. [CrossRef]

9. Yan, H.; Zhong, G.; Xu, G.; Dia w.; Jing, Z.; Gao, Z.; Huang, Y.; Qi, Y.; Peng, B.; Wang, H.; et al. Polipeptida pengangkut natrium taurocholate ialah reseptor berfungsi untuk virus hepatitis B dan D manusia. eLife 2012, 1, e00049. [CrossRef] [PubMed]

10. Takeuchi, JS; Fukano, K.; Iwamoto, M.; Tsukuda, S.; Suzuki, R.; Aizaki, H.; Muramatsu, M.; Wakita, T.; Sureau, C.; Watashi, K. Mutasi Penyesuaian Tunggal dalam Polipeptida Pengangkutan Bersama Natrium Taurocholate Disebabkan oleh Hepadnaviruses Menentukan Kekhususan Spesies Virus. J. Virol. 2019, 93, e01432-18. [CrossRef] [PubMed]

11. Rouse, BT; Sehrawat, S. Kekebalan dan imunopatologi kepada virus: Apa yang menentukan hasilnya? Nat. Rev. Immunol. 2010, 10, 514–526. [CrossRef] [PubMed]

12. Zeisel, MB; Lucifora, J.; Mason, WS; Sureau, C.; Beck, J.; Levrero, M.; Kann, M.; Knolle, PA; Benkirane, M.; Durantel, D.; et al. Ke arah penawar HBV: Soalan terkini dan tidak dapat diselesaikan–laporan bengkel ANRS mengenai penawar HBV. Gut 2015, 64, 1314–1326. [CrossRef]

13. McMahon, BJ Epidemiologi dan sejarah semula jadi hepatitis B. Semin. Hati Dis. 2005, 25 (Bekalan S1), 3–8. [CrossRef]

14. Wieland, S.; Thimme, R.; Purcell, RH; Chisari, FV Analisis genomik terhadap tindak balas perumah kepada jangkitan virus hepatitis B. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 2004, 101, 6669–6674. [CrossRef] [PubMed]

15. Fletcher, SP; Chin, DJ; Cheng, DT; Ravindran, P.; Pahit, H.; Gruenbaum, L.; Cote, PJ; Ma, H.; Klumpp, K.; Menne, S. Pengenalpastian tandatangan transkrip intrahepatik yang dikaitkan dengan jangkitan mengehadkan diri dalam model woodchuck hepatitis B. Hepatologi 2013, 57, 13-22. [CrossRef] [PubMed]

16. Dunn, C.; Peppa, D.; Khanna, P.; Nebbia, G.; Jones, M.; Brendish, N.; Lascar, RM; Brown, D.; Gilson, RJ; Tedder, RJ; et al. Analisis temporal tindak balas imun awal pada pesakit dengan jangkitan virus hepatitis B akut. Gastroenterologi 2009, 137, 1289–1300. [CrossRef] [PubMed]

17. Suslov, A.; Boldanova, T.; Wang, X.; Wieland, S.; Heim, Virus Hepatitis B MH Tidak Mengganggu Tindak Balas Imun Semula Jadi dalam Hati Manusia. Gastroenterologi 2018, 154, 1778–1790. [CrossRef]

18. Ma, Z.; Zhang, E.; Yang, D.; Lu, M. Sumbangan reseptor seperti Tol kepada kawalan jangkitan virus hepatitis B dengan memulakan tindak balas semula jadi antivirus dan menggalakkan tindak balas imun adaptif khusus. Sel Mol. Immunol. 2015, 12, 273–282. [CrossRef] [PubMed]

19. Wang, L.; Matahari, Y.; Lagu, X.; Wang, Z.; Zhang, Y.; Zhao, Y.; Peng, X.; Zhang, X.; Li, C.; Gao, C.; et al. Virus Hepatitis B mengelak daripada pengecaman imun melalui RNA adenosine deaminase ADAR1-pengantara pengeditan RNA virus dalam hepatosit. Sel Mol. Immunol. 2021, 18, 1871–1882. [CrossRef]

20. Tsuge, M.; Takahashi, S.; Hiraga, N.; Fujimoto, Y.; Zhang, Y.; Mitsui, F.; Abe, H.; Kawaoka, T.; Imamura, M.; Ochi, H.; et al. Kesan jangkitan virus hepatitis B pada tindak balas interferon dalam tikus chimeric hepatocyte manusia immunodeficient. J. Jangkitan. Dis. 2011, 204, 224–228. [CrossRef]

21. Mutz, P.; Metz, P.; Lempp, FA; Bender, S.; Qu, B.; Schoneweis, K.; Seitz, S.; Tu, T.; Restuccia, A.; Frankish, J.; et al. HBV Melangkau Tindak Balas Imun Semula Jadi dan Tidak Melindungi HCV Daripada Aktiviti Antiviral Interferon. Gastroenterologi 2018, 154, 1791–1804.e1722. [CrossRef]

22. Luangsay, S.; Gruffaz, M.; Isorce, N.; Testoni, B.; Michelet, M.; Faure-Dupuy, S.; Maadadi, S.; Ait-Goughoulte, M.; Ibu bapa, R.; Rivoire, M.; et al. Perencatan awal tindak balas semula jadi hepatosit oleh virus hepatitis B. J. Hepatol. 2015, 63, 1314–1322. [CrossRef]

23. Sanada, T.; Tsukiyama-Kohara, K.; Shin, IT; Yamamoto, N.; Kayesh, MEH; Yamane, D.; Takano, JI; Shiogama, Y.; Yasutomi, Y.; Ikeo, K.; et al. Pembinaan pangkalan data transkrip Tupaia belangeri lengkap dengan penjujukan RNA genom keseluruhan dan komprehensif. Sci. Rep. 2019, 9, 12372. [CrossRef] [PubMed]

24. Liu, HY; Zhang, XY Pengiktirafan imun semula jadi bagi virus hepatitis B. Dunia J. Hepatol. 2015, 7, 2319–2322. [CrossRef] [PubMed]

25. Zhang, Z.; Trippler, M.; Sebenar, CI; Werner, M.; Luo, X.; Schefczyk, S.; Kemper, T.; Anastasiou, OE; Ladiges, Y.; Treckmann, J.; et al. Zarah Virus Hepatitis B Mengaktifkan Reseptor Seperti Tol 2 Memberi Isyarat Pada Mulanya Apabila Dijangkiti Hepatosit Manusia Utama. Hepatologi 2020, 72, 829–844. [CrossRef]

For more information:1950477648nn@gmail.com