Transduksi Isyarat Pengantaraan Tlr Dan Cistanche Tubulosa dalam Penyakit Alzheimer

Transduksi isyarat pengantara Tlr dan Cistanche tubulosa inPenyakit Alzheimer

Abstrak:Kelas protein khas yang dipanggil reseptor seperti tol (TLR) adalah bahagian penting dalam sistem imun semula jadi, menghubungkannya dengan sistem imun adaptif.Sepuluh reseptor seperti tol yang berbeza telah ditemui pada manusia. TLRS adalah sebahagian daripada sistem saraf pusat (CNS), menunjukkan bahawa CNS mampu bertindak balas imun, menghilangkan tanggapan yang telah lama dipegang bahawa otak mempunyai "keistimewaan imun" disebabkan oleh penghalang darah-otak (BBB). Reseptor seperti tol ini bukan sahaja terdapat pada makrofaj sistem saraf pusat, tetapi juga dinyatakan oleh neuron untuk membolehkan mereka menghasilkan agen pra-radang seperti interferon, sitokin, dan kemokin; Pengaktifan dan pengambilan sel glial; Dan penglibatan mereka dalam kematian sel neuron melalui apoptosis. Kajian ini memberi tumpuan kepada potensi peranan pelbagai TLR dan cistanche tubularis dalam pelbagai penyakit neurodegeneratif seperti penyakit Parkinson (PD), penyakit Alzheimer (AD) dan model tetikus.

Kata kunci: cistenche; TLR; radang saraf; perlindungan saraf; neurodegeneration penyakit Parkinson;

1. Pengenalan

Reseptor seperti tol (TLR) ialah keluarga protein transmembran yang dipelihara secara evolusi yang dikelaskan sebagai protein reseptor pengecaman Transpattern membran (PRR). Mereka adalah homolog dari reseptor Tol bagi mamalia Drosophila melanogaster. TLR, yang merupakan sebahagian daripada sistem imun semula jadi, ialah reseptor pengecaman corak yang mengiktiraf primitif molekul kecil daripada mikroorganisma, dipanggil corak molekul berkaitan patogen, dan molekul yang dihasilkan secara endogen dalam tisu semasa keradangan, dipanggil corak molekul berkaitan kerosakan (DAMP). TLR boleh memulakan tindak balas imun akut, dengan itu merangsang, menyelaras dan mengawal kualiti tindak balas imun adaptif. Cistanche tubulosa mengandungi creinoside dan echinoside, yang boleh meningkatkan jumlah kandungan protein dan jumlah kapasiti antioksidan tisu otak dengan ketara, dan mengurangkan aktiviti acetylcholinesterase dan kandungan Interleukin-2 (IL-2) dengan ketara.

Gambar: Faw Cistanche

Sehingga kini, 19 TLR telah diperhatikan dan dilaporkan pada manusia, walaupun banyak TLR yang berbeza juga wujud dalam mamalia lain dengan fungsi yang berbeza dalam kombinasi yang berbeza. TLRS yang berbeza diwakili oleh akhiran berangka berbeza yang ditambahkan pada "TLR". Pada manusia dan tikus, kami memerhatikan 13 TLR berbeza: TLR1 hingga TLR13. TLR yang berbeza dinyatakan dalam spesies yang berbeza. Sebagai contoh, tikus mempunyai gen TLR10 yang nampaknya tidak dinyatakan kerana kerosakan yang disebabkan oleh retrovirus semasa evolusi. Manusia, sebaliknya, nampaknya tidak mempunyai gen untuk TLR11, TLR12 dan TLR13, yang terdapat dan dinyatakan dalam tikus. Spesies bukan mamalia lain juga mempunyai TLRS yang berbeza daripada mamalia, seperti TLR14 yang dinyatakan dalam ikan buntal, yang mengiktiraf komponen dinding sel.

TLR dan penyesuai berbeza mereka dalam laluan transduksi isyarat. Laluan MyD88 menggunakan MyD88 dan TIRAP untuk mengaktifkan IRAK, yang seterusnya memfosforilasi IκB , protein perencat yang mengikat NFκB, menutup isyarat NLSnya dan mengekalkannya dalam sitoplasma dalam bentuknya. Fosforilasi IκB menghasilkan pembebasan NFκB percuma. NFκB ialah faktor transkripsi yang menggalakkan transkripsi dan pengeluaran sitokin pro-radang seperti TNF, IL1 dan IL6. Laluan bebas myd88 menggunakan TRIF sebagai penyesuai, akhirnya membawa kepada pengaktifan IRF3, yang membawa kepada penghasilan interferon alfa dan beta, serta gen yang disebabkan oleh interferon yang lain. IRF3 memainkan peranan penting dalam penghasilan interferon jenis 1 antivirus. Komponen utama phenylycoside dalam cistanche stanchsia mempunyai kesan perlindungan terhadap sitotoksisiti SH-SY5Y yang disebabkan oleh A 25-35, yang boleh meningkatkan kemandirian sel dengan ketara, mengurangkan apoptosis sel dan penjanaan spesies oksigen reaktif, menghalang pembebasan sitokrom. c, penurunan potensi membran mitokondria dan pembersihan protease aspartik sistein (caspase-3). Tubularin B dan echinoside menunjukkan kesan sitoprotektif pada faktor nekrosis tumor{14}}yang disebabkan apoptosis sel saraf SH-SY5Y. Kajian ini mencadangkan bahawa sebatian monomer ini mungkin Ia boleh menjadi ubat yang baik untuk merawat AD.Pelbagai elemen yang terlibat dalam transduksi isyarat bebas88-MyD dan MyD88-diterangkan menggunakan TLR4 sebagai molekul model dan komponen aktif dalam Cistanche tubularis.

gambar:Faedah Cistanches

2. TLR dan cistanchedalam sistem saraf

Untuk masa yang agak lama, dianggap bahawa otak mempunyai keistimewaan imun kerana nampaknya tiada atau sangat terhad tindak balas imun dalam otak. Itu masuk akal, kerana otak adalah organ sensitif dengan keupayaan yang lemah untuk menjana semula tisu. Kepercayaan ini diperkukuh oleh selektiviti penghalang darah-otak. Walau bagaimanapun, selama bertahun-tahun, ia telah diakui bahawa keistimewaan imun otak bukanlah mutlak, tetapi kompleks, serantau, dan khusus wilayah. "Keistimewaan" ini bukan dari ketiadaan komponen imun, tetapi dari proses pengawalseliaan yang sangat kompleks dan dinamik. Proses pengawalseliaan ini penting untuk mengehadkan dan mengurangkan kerosakan pada organ sensitif. Ia juga diakui bahawa sel-sel sistem saraf pusat (CNS) mempunyai keupayaan untuk menghasilkan tindak balas imun yang dinamik terhadap pelbagai rangsangan. TLR memainkan peranan penting dalam pengawalan kompleks sistem saraf pusat dan periferi. Ekspresi TLR dalam sistem saraf pusat dan sel sistem saraf periferi telah diperhatikan dan dilaporkan. Pelbagai garisan sel dan model haiwan telah digunakan untuk mengkaji ekspresi TLR dalam sel sistem saraf. TLR dinyatakan sangat berbeza dalam sistem saraf tikus dan manusia, walaupun banyak perbezaan ini disebabkan oleh kekurangan kajian in vivo dan banyak ungkapan TLR belum dipelajari pada manusia. Garis sel, walaupun sangat membantu untuk mengkaji TLR, tidak mewakili sel dalam badan dengan tepat kerana penyimpangan kromosom, perubahan dalam ekspresi gen dan perbezaan fisiologi antara garisan sel kanser dan neuron sebenar dan sel glial. Litenoside boleh meningkatkan prestasi tingkah laku tikus C57 yang disebabkan oleh MPTP dengan ketara dalam tikus model PD dan meningkatkan kandungan penghantar dopamin dan dopamintbilangan neuron bertenaga dan tahap protein a-synuclein dalam substantia nigrostriatum; Litenoside boleh menyebabkan kerosakan sel SH-SY5Y yang disebabkan oleh rotenonenkesan europrotektif, mekanisme yang mungkin berkaitan dengan mengurangkan degradasi protein berkaitan PD dan menghalang pembentukan -synaptic riboprotein dimer. pistilanthocyanoside boleh mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif dalam sel rosak SH-SY5Y yang disebabkan oleh neurotoksin MPP plus, meningkatkan dan mengurangkan tahap ekspresi Bcl-2taktiviti caspase-3 menunjukkan bahawa sebatian itu boleh menghalang apoptosis sel SH-SY5Y dengan berkesan dan mekanismenya mungkin berkaitan dengan mengurangkan tahap spesies oksigen reaktif intraselular,tperencatan aktiviti caspase-3 adalah berkaitan dengan pengekalan keadaan tenaga tinggi potensi membran mitokondria. Litenoside juga boleh mendorong sejumlah kecil 1-metil-4-fenilpiridinapoptosis sel tikus mempunyai kesan perlindungan yang jelas terhadap penyakit Parkinson, yang penting untuk pemeriksaan dadah

Pic: Kesan Cistanche merawat penyakit Alzheimer

3.TLR dan penyakit Alzheimer

TLR2 mengiktiraf lipopeptida bakteria dan peptidoglikan. TLR2 membentuk heterodimer dengan TLR1 dan TLR6 yang mengantara tindak balas kepada bakteria dan yis Gram-positif. TLR2 bertindak melalui laluan bergantung88-MyD, menggunakan TIRAP-MyD88 sebagai penyesuai dan NFκB untuk merangsang pengeluaran sitokin proinflamasi. Dalam postmortem otak manusia dan model tetikus penyakit Alzheimer (AD), TLR2 didapati dikawal dalam sel mikroglia yang mengelilingi plak protein amiloid beta (A). a tidak mendorong tindak balas keradangan dalam TLR2-kekurangan mikroglia atau TLR{11}}korteks tetikus, seterusnya menyokong peranan TLR2 dalam AD. Model tetikus AD pemadaman tlr2 menunjukkan kemerosotan kognitif yang lebih ketara disebabkan tahap protein A yang lebih tinggi dan kerosakan bahan putih yang lebih besar. Tindak balas fagositik mikroglia kepada A juga bergantung kepada TLR2 kerana A bertindak sebagai agonis untuk mikroglia TLR2. Aktiviti neurondalam AD juga nampaknya dipengaruhi oleh pengaktifan TLR2 mikroglial, kerana kematian neuron ditunjukkan disebabkan oleh pembebasan isyarat pro-radang daripada mikroglia yang diaktifkan.

4. CistanchesdanPenyakit Alzheimer

Kandungan tertinggi echinacoside dalam cistanche phenylethanol side (PhG) boleh menjadi ketaraimeningkatkan jumlah kandungan protein dan jumlah kapasiti antioksidan tisu otak, mengurangkan aktiviti acetylcholinesterase dan serum

Kandungan Interleukin-2 (IL-2); Komponen utama phenylycoside dalam cistanche (verbascoside) mempunyai kesan perlindungan terhadap sitotoksisiti SH-SY5Y yang disebabkan oleh A 25-35hkadar kemandirian sel igh, pengurangan apoptosis sel dan pengeluaran spesies oksigen reaktif, pembebasan cytochrome c dihalang, benang benang Potensi membran badan berkurangan dan pembersihan protease aspartik sistein (caspase-3); Tubularin B dan pine necrosis factor-alpha (TNF- ) mendorong tumor nekrosis factor-alpha (TNF- ) Apoptosis sel saraf SH-SY5Y mempunyai kesan perlindungan sel. Kajian ini mencadangkan bahawa sebatian monomer ini mungkin Ia boleh menjadi ubat yang baik untuk merawat AD.

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang faedah Cistanche

5. Kesimpulan

Walau bagaimanapun, pengetahuan semasa tentang peranan dan laluan pengawalseliaan TLR, serta cistanche tubulosa, dalam mikroglia masih terhad dan kajian lanjut diperlukan untuk menentukan peranan tepat mereka dalam kejadian neuropatologi. Jelas dari literatur bahawa TLR terlibat dalam pelbagai laluan fisiologi dan keadaan patologi, dan kajian menggunakan model neurodegeneratif untuk memadam 8 daripada 10 reseptor TLR dalam sel mikroglia telah menyumbang untuk menjelaskan lagi peranan mereka dalam keadaan neuropatologi. Ia juga jelas daripada literatur bahawa pengaktifan kedua-dua reseptor membran endosom dan plasma boleh mengawal aktiviti mikroglia dan boleh mengubah fenotip, dengan itu mengawal evolusi proses neurodegeneratif. Oleh itu, TLR mungkin menjadi sasaran farmakologi yang berpotensi untuk pembangunan ubat neuroprotektif. Di samping itu, campneoside II, sebatian monomik dalam cistanche, mempunyai kesan perlindungan yang ketara pada apoptosis yang disebabkan oleh neurotoksin sel granulosa cerebellar pada tikus. Tubuloside B boleh menghalang apoptosis neurotoksin MPP yang disebabkan oleh sel PC12 dan menghalang tekanan oksidatif, menunjukkan bahawa tubuloside B boleh digunakan dalam rawatan PD.

Rujukan

1. El-Zayat, SR; Sibaii, H.; Mannaa, Reseptor seperti Tol FA Pengaktifan, Isyarat dan Penyasaran: Gambaran Keseluruhan.lembu jantan. Natl. Res.sen.2019, 43, 187–199. [CrossRef]

2. Chaturvedi, A.; Pierce, SK Bagaimana Lokasi Mentadbir Isyarat Reseptor seperti Tol.Trafik2009, 10, 621–628. [CrossRef]

3. Manicassamy, S.; Pulendran, B. Modulasi imuniti adaptif dengan reseptor seperti Tol.Semin. Immunol.2009, 21,185–193. [CrossRef]

4. Mahla, RS; Reddy, MC; Prasad, DV; Kumar, H. Sweeten PAMPs: Peranan PAMP Gula Kompleks dalam Imuniti Semula Jadi danBiologi Vaksin.Depan. Immunol.2013, 4, 248. [CrossRef]

5. Basith, S.; Manavalan, B.; Lee, G.; Kim, SG; Choi, S. Modulator reseptor seperti tol: Kajian semula paten (2006–2010).pakar. Pendapat.Di sana. Pat.2011, 21, 927–944. [CrossRef]

6. Li, N.; Shi-Yu, C.; Jian-Zhong, S.; Jiong, C. Reseptor Seperti Tol, Peranan Biologi Berkaitan dan Rangkaian Isyarat dalam BukanMamalia.Depan. Immunol.2018, 9, 1523. [CrossRef]

7. Kawasaki, T.; Kawai, T. Laluan isyarat reseptor seperti tol.Depan. Immunol.2014, 5, 461. [CrossRef]

8. Triantafifilou, M.; Gamper, FG; Haston, RM; Mouratis, MA; Morath, S.; Hartung, T.; Triantafifilou, K. Membran sorting ofreseptor seperti tol (TLR)-2/6 dan heterodimer TLR2/1 pada permukaan sel menentukan perkaitan heterotip dengan CD36 danpenyasaran intrasel.J. Biol. Kimia.2006, 281, 31002–31011. [CrossRef]

9. Hu, Y.; Zhang, Y.; Jiang, L.; Wang, S.; Lei, C.; Matahari, M.; Shu, H.; Liu, Y. WDFY1 mengantara isyarat TLR3/4 dengan merekrutTrif. EmboRep.2015, 16, 447–455. [CrossRef]

10. Lehmann, SM; Krüger, C.; Park, B.; Derkow, K.; Rosenberger, K.; Baumgart, J.; Trimbuch, T.; Eom, G.; Hinz, M.; Kaul, D.; et al.Peranan yang tidak konvensional untuk miRNA: Biarkan-7 mengaktifkan reseptor seperti Tol 7 dan menyebabkan kemerosotan saraf.Nat. Neurosci.2012, 15,827–835. [CrossRef]

11. Takeda, K.; Kaisho, T.; Akira, S. Reseptor seperti tol.Annu. Rev. Immunol.2003, 21, 335–376. [CrossRef]

12. Falck-Hansen, M.; Kasiteridi, C.; Monaco, C. Reseptor seperti tol dalam aterosklerosis.Int. J. Mol. Sci.2013, 14, 14008–14023. [CrossRef]

13. Deguine, J.; Barton, GM MyD88: Pemain utama dalam isyarat imun semula jadi.F1000Perdana Rep.2014, 6, 97. [CrossRef]

14. Tahoun, A.; Jensen, K.; Corripio-Miyar, Y.; McAteer, S.; Smith, DGE; McNeilly, TN; Gally, DL; Kaca, spesies Hos EJpenyesuaian isyarat TLR5 dan pengecaman flflagellin.Sci. Rep.2017, 7, 17677. [CrossRef]

15. Sasai, M.; Linehan, MM; Iwasaki, A. Bifurcation of Toll-like receptor 9 memberi isyarat oleh protein penyesuai 3.Sains2010, 329,1530–1534. [CrossRef]

16. Yamamoto, M.; Sato, S.; Hemmi, H.; Hoshino, K.; Kaisho, T.; Sanjo, H.; Takeuchi, O.; Sugiyama, M.; Okabe, M.; Takeda, K.; et al.Peranan TRIF penyesuai dalam MyD88-tol bebas seperti laluan isyarat reseptor.Sains2003, 301, 640–643. [CrossRef]

17. Fang, W.; Bi, D.; Zheng, R.; Cai, N.; Xu, H.; Zhou, R.; Lu, J.; Wan, M.; Xu, X. Pengenalpastian dan pengaktifan TLR4-diantaralaluan isyarat oleh oligosakarida guluronat yang berasal dari alginat dalam makrofaj RAW264.7.Sci. Rep.2017, 7, 1663. [CrossRef]

18. Jacobs, MD; Harrison, SC Struktur kompleks IkappaBalpha/NF-kappaB.sel1998, 95, 749–758. [CrossRef]

19. Collins, SE; Noyce, RS; Mossman, KL Tindak balas selular semula jadi terhadap kemasukan zarah virus memerlukan IRF3 tetapi bukan replikasi virus.J. Virol.2004, 78, 1706–1717. [CrossRef]

20. Galea, I.; Bechmann, I.; Perry, VH Apakah keistimewaan imun (bukan)?Trend Immunol.2007, 28, 12–18. [CrossRef]

21. McKimmie, CS; Fazakerley, JK Sebagai tindak balas kepada patogen, sel glial secara dinamik dan berbeza mengawal reseptor seperti Tolekspresi gen.J. Neuroimmunol.2005, 169, 116–125. [CrossRef]Sains Otak.2021, 11, 13739 daripada 10

22. Kurt-Jones, EA; Chan, M.; Zhou, S.; Wang, J.; Reed, G.; Bronson, R.; Arnold, MM; Pisau, DM; Finberg, RW Herpesinteraksi virus simplex 1 dengan reseptor seperti Toll 2 menyumbang kepada ensefalitis maut.Proc. Natl. Acad. Sci. USA2004, 101,1315–1320. [CrossRef]

23. Prehaud, C.; Megret, F.; Lafage, M.; Lafon, M. Jangkitan virus menukar TLR-3-neuron manusia yang positif untuk menjadi pengeluar yang kuatdaripada beta interferon.J. Virol.2005, 79, 12893–12904. [CrossRef]

24. Wadachi, R.; Hargreaves, KM Trigeminal nociceptors mengekspresikan TLR-4 dan CD14: Mekanisme untuk kesakitan akibat jangkitan.J. Dent.Res.2006, 85, 49–53. [CrossRef]

25. Lafon, M.; Megret, F.; Lafage, M.; Prehaud, C. Aspek imun semula jadi otak: Neuron manusia mengekspresikan TLR-3 dan merasakan virusdsRNA.J. Mol. Neurosci.2006, 29, 185–194. [CrossRef]

26. Jackson, AC; Rossiter, JP; Lafon, M. Ekspresi reseptor seperti Tol 3 dalam korteks serebelar manusia dalam rabies, herpes simplexensefalitis, dan penyakit saraf lain.J. Neurovirol.2006, 12, 229–234. [CrossRef]

27. Flo, TH; Halaas, O.; Torp, S.; Ryan, L.; Lien, E.; Dybdahl, B.; Sundan, A.; Espevik, T. Ekspresi pembezaan reseptor seperti Tol 2dalam sel manusia.J. Leuk. biol.2001, 69, 474–481.

28. Goethals, S.; Ydens, E.; Timmerman, V.; Janssens, S. Ungkapan reseptor seperti tol dalam saraf periferi.Glia2010, 58,1701–1709. [CrossRef]

29. Barajon, I.; Serrao, G.; Arnaboldi, F.; Opizi, E.; Ripamonti, G.; Balsari, A.; Rumio, C. Reseptor seperti tol 3, 4, dan 7 dinyatakandalam sistem saraf enterik dan ganglia akar dorsal.J. Histochem. Cytochem.2009, 57, 1013–1023. [CrossRef] [PubMed]

30. Rietdijk, CD; Wezel, RJA; Garssen, J.; Kraneveld, reseptor seperti tol Neuronal AD dan imuniti neuro dalam penyakit Parkinson,Penyakit Alzheimer dan strok.Neuroimmunol. Neuroinflamm.2016, 3, 27–37. [CrossRef]