Strategi Pengambilan Tigecycline dalam Ⅲ Pesakit Cacat Hati Secara Kritikal

Untuk mengetahui maklumat lanjut sila hubungidavid.wan@wecistanche.com

Abstrak: Kajian ini menyiasat pendedahan tigecycline dalamsakit kritikalpesakit daripada perspektif farmakokinetik populasi untuk menyokong dos yang rasional dalam pesakit unit rawatan rapi(ICU) dengan kerosakan hati akut dan kronik. Set data klinikal 39 pesakit berkhidmat sebagai asas untuk pembangunan model farmakokinetik populasi. Kelegaan tigecycline tipikal telah dikurangkan dengan kuat (8.6 L/j) berbanding populasi lain. Model yang berbeza telah dibangunkan berdasarkan kovariat berkaitan fungsi hati dan buah pinggang. Simulasi Monte Carlo digunakan untuk membimbing pelarasan dos dengan kovariat ramalan yang paling banyak: Skor Child-Pugh, jumlah bilirubin, dan skor MELD. Kovariat berprestasi terbaik, membimbing pengurangan dos kepada 25 mg q12j, ialah skor Child-Pugh C, manakala pesakit dengan skor Child-Pugh A/B menerima dos standard 50 mg q12h. Daripada makluman, kawasan keadaan mantap 24 jam yang diperolehi di bawah julat kepekatan vs. lengkung masa (AUC) menggunakan strategi dos ini diramalkan bersamaan dengan pendedahan tigecycline dos tinggi (100 mg q12j) dalam pesakit bukan ICU. Di samping itu, 26/39 peserta kajian meninggal dunia, dan kegagalan terapi paling banyak dikaitkan dengan penyakit hati kronik dan kegagalan buah pinggang, tetapi tiada korelasi antara pendedahan dadah dan kelangsungan hidup diperhatikan. Walau bagaimanapun, tigecycline dalam populasi pesakit khas memerlukan penyiasatan lanjut untuk meningkatkan hasil klinikal.

Kata kunci:farmakokinetik populasi; Skor Child-Pugh; pelarasan dos

Klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut tentang Cistanche

1. Pengenalan

Tigecycline, yang tergolong dalam kelas glycylcyclines, ialah antibiotik pilihan terakhir dan kini diluluskan untuk jangkitan kulit dan struktur kulit yang rumit (SSI, jangkitan intra-abdominal rumit(tanah liat), dan radang paru-paru yang diperoleh komuniti. Spektrum luasnya termasuk Gram- strain negatif dan Gram-positif, serta patogen tahan multidrug[1].Tigecycline is considered a bacteriostatic drug that inhibits the bacterial protein translation by binding to the 30S ribosomal subunit [2]. The 24 h steady-state area under the drug concentration vs. time curve(AUCs) to minimum inhibitory concentration (MIC) ratio (AUC/MIC) of >17.9 (SSI) and>6.96(cIAI) menerangkan sasaran farmakokinetik/farmakodinamik(PK/PD) tigecycline [3,4]. Pentadbiran Makanan dan Dadah AS (FDA) tidak mengesyorkan tigecycline sebagai terapi lini pertama untuk pesakit yang mengalami jangkitan teruk. Dalam analisis terkumpul yang membandingkan tigecycline dengan antibiotik lain dalam jangkitan serius, terdapat peningkatan risiko kematian (4 peratus (150}/3788) berbanding 3 peratus (110/3646)), mendedahkan kematian semua sebab sebanyak 0.6 peratus (95 peratus CI, 0.1 peratus hingga 1.2 peratus) mungkin disebabkan oleh perkembangan jangkitan [5]. Kematian yang meningkat ini dilihat kebanyakannya pada pesakit yang dirawat di luar label untuk radang paru-paru yang berkaitan dengan ventilator [5] dan membawa kepada amaran kotak hitam oleh FDA AS (1 September 2010; 27 September 2013). Walau bagaimanapun, dengan peningkatan rintangan terhadap antibiotik lini pertama dan/atau kekurangan pilihan rawatan lain, tigecycline selalunya merupakan salah satu daripada beberapa peluang terakhir untuk merawat jangkitan yang teruk. Sebagai tambahan kepada penilaian rasional petunjuk, dos optimum adalah penting untuk mengimbangi pembasmian mikrob dan kesan sampingan yang boleh diterima. Beberapa kajian telah melaporkan peningkatan pembasmian mikrobiologi dengan dos tigecycline yang lebih tinggi [6-10]. Di samping itu, kajian yang diterbitkan sebelum ini telah melaporkan farmakokinetik tigecycline yang diubah dalam pesakit ICU [6,11]. Oleh itu, dos standard mungkin tidak sesuai untuk pesakit ICU, berbanding pesakit tidak kritikal. Pelarasan dos untuk ubat, yang dimetabolismekan atau disingkirkan melaluihati, kebanyakannya dilakukan dengan menggunakan klasifikasi Child-Pugh Score(CPS), kerana tiada parameter makmal tunggal boleh menentukan fungsi hati dan kapasiti penyingkiran. CPS pada asalnya menilai prognosis dalam penyakit hati kronik dan secara amnya dikelaskan sebagai kemerosotan hepatik ringan, sederhana dan teruk, sepadan dengan skor A(CPSA), B(CPSB), dan C(CPSC). Dosis ubat tigecycline memaklumkan tentang dos dalam kekurangan hepatik, tidak membimbing pelarasan dos (100 mg dos awal, 50 mg q12j, iv) dalam pesakit cacat ringan atau sederhana (CPSA, CPSB), tetapi pengurangan dos penyelenggaraan kepada 25 mg q12j untuk teruk. pesakit terjejas dengan CPSC. Selain itu, pesakit sirosis mempunyai risiko yang lebih tinggi untuk jangkitan bakteria Gram-positif, yang juga boleh menyebabkan perkembangan kegagalan hati. Di samping itu, keterukan jangkitan pada pesakit ini sering meningkat dan dikaitkan dengan kematian yang lebih tinggi[12]. Namun begitu, keputusan dos sering dikaitkan dengan ketidakpastian. Sebaliknya, bilirubin sebelum ini berkaitan dengan pendedahan tigecycline tetapi belum dieksploitasi untuk pelarasan dos lagi [13,14].

Oleh itu, data lanjut diperlukan untuk menjelaskan farmakokinetik tigecycline dalam pesakit kritikal yang cacat hati. Oleh itu, kami melakukan analisis farmakokinetik populasi (Popp K) tigecycline dalam populasi pesakit khas ini sambil menilai parameter makmal klinikal berkaitan hati (kovariat) menggunakan pemodelan kesan campuran tak linear. Berdasarkan model Popp K yang dibangunkan, simulasi Monte Carlo digunakan untuk menyiasat kovariat yang sesuai untuk pelarasan dos dan simulasi pencapaian sasaran.

2. Keputusan

2.1.Peserta Kajian

Kajian ini merekrut 39 pesakit, yang menyumbang 283 pengukuran plasma masa tigecycline kepadafarmakokinetik(PK) pembangunan model. Jadual 1 meringkaskan ciri pesakit, data makmal klinikal, patogen infektif, serta penyakit hati yang mendasari. Bakteria gram-positif atau pelbagai patogen terutamanya menyebabkan jangkitan. Dua pesakit sedang menjalani terapi penggantian buah pinggang (RRT), yang tidak dianggap sebagai keadaan bersama yang relevan, kerana kajian terdahulu tidak menunjukkan pengaruh RRT yang relevan pada tigecycline PK[13].

2.2. Analisis Data Farmacommetrik 2.2.1.Model Asas

Untuk menganalisis farmakokinetik plasma, pemodelan kesan campuran tak linear telah digunakan. Model dua petak dengan pelupusan dan penyingkiran linear menerangkan farmakokinetik plasma tigecycline dan lebih unggul daripada model satu petak untuk menerangkan farmakokinetik plasma (perbezaan dalam Kriteria Maklumat Akaike (dAIC):-397). Kebolehubahan sisa yang tidak dapat dijelaskan telah diterangkan oleh model ralat berkadar dan ralat aditif (penurunan nilai fungsi objektif (DV): tambah 206) mahupun model ralat aditif dan berkadar gabungan tidak menyediakan model yang lebih baik fit(dOFV:-0.013). Kebolehubahan antara individu (IV) disokong pada kelegaan(CL)(dOFV:-442), volum pusat pengedaran(V.)(dOFV:-48), dan volum periferi pengedaran (Vp) (dOFV:-35). Pengecutan ETA adalah serendah 0 peratus untuk CL dan 13 peratus untuk V., menunjukkan bahawa kebanyakan individu menyumbang kepada anggaran pengecutan IIV. ETA ini lebih tinggi untuk Vp(43 peratus ), menunjukkan bahawa anggaran lIV ini tidak disokong oleh semua mata pelajaran. Analisis grafik penerokaan dan pemilihan kovariat berpandukan perkaitan klinikal untuk prosedur analisis kovariat secara berperingkat. Untuk aspartate aminotransferase(AST), alanine aminotransferase（ALT）, -glutamyltransferase（GGT）, kiraan platelet dan nisbah normal antarabangsa (INR), tiada trend parameter PK individu berbanding kovariat ini diperhatikan. Selain itu, kami tidak memasukkan kreatin serum dalam analisis kovariat, kerana anggaran kadar penapisan glomerular (eGFR) membawa lebih banyak maklumat mengenai fungsi buah pinggang. eGFR, jumlah bilirubin (bilirubin kepada), ujian kapasiti fungsi hati maksimum (ujian Limax), Model untuk Penyakit Hati Peringkat Akhir (MELDscore), dan CPS telah diuji pada CL, dan berat, jantina dan umur pada V.were dianggap sebagai kovariat berpotensi dalam model PK populasi. Dalam langkah pertama prosedur kemasukan ke hadapan, eGFR, bilirubin kepada, CPS, serta skor MELD pada CL, dan berat pada Ve adalah kovariat yang ketara dan mengurangkan IIV dengan ketara (Jadual 2). Dari titik permulaan ini, tiga model kovariat dibina menggunakan sama ada kovariat komposit (Model A dan B) atau kovariat mentah berterusan (Model C): Model A memasukkan CPS sebagai kovariat kategori pada CL untuk mewakili amalan klinikal. Model B termasuk skor MELD, dan Model C dibina mengikut prosedur penyingkiran ke belakang kemasukan ke hadapan biasa menggunakan kovariat mentah tidak termasuk kovariat komposit Skor Child-Pugh dan skor MELD.

Ford Model A, kemasukan CPS sebagai kovariat kategori adalah penting (dOFV:-11.7) dan menghasilkan tertib menurun bagi tigecycline CL berhubung dengan CPS. Pesakit CPSC menunjukkan pengurangan CL sebanyak 50.1 peratus berbanding pesakit dengan skor CPSA/B. Selain itu, berat pada V.adalah ketara (linear, dOFV:-9.9). Saya dikurangkan daripada 48.2 peratus kepada 41.8 peratus dan IIVv. daripada 85 peratus kepada 70 peratus . Jadual Tambahan S1 menunjukkan semua anggaran parameter akhir model tersebut.

Untuk Model B, skor MELD, sebagai ukuran komposit parameter fungsi hati dan buah pinggang, ialah kovariat yang ketara pada pelepasan (kuasa, dOFV:-5.45). Saya dikurangkan daripada 48.2 peratus kepada 37.9 peratus . Saya dikurangkan daripada 85 peratus kepada 69.1 peratus dengan berat pada parameter model V Akhir dipaparkan dalam Jadual Tambahan S2.

Untuk Model C, model akhir termasuk eGFR (linear, dOFV:{{0}}.9) dan bilirubin to (kuasa, dOFV:-13.5)pada CL dan berat (linear, dOFV :-10.1)pada Vc. Saya dikurangkan daripada 48.2 peratus kepada 38.3 peratus dan IIVv.daripada 85 peratus kepada 72.4 peratus. Pengurangan eGFR dan nilai bilirubin yang lebih tinggi sepadan dengan CL yang lebih rendah pada tahap yang berbeza. Daripada eGFR minimum kepada maksimum maksimum dan bilirubin kepada nilai, julat CL berjumlah 5.62-10.5 L/j dan 4.15-11.0 L/j, masing-masing. Jadual Tambahan S3 menunjukkan anggaran parameter model akhir model ini. Kedua-dua plot kebaikan dan semakan ramalan visual yang diperbetulkan ramalan (pc-PVC) menunjukkan kesesuaian keseluruhan yang baik (Angka Tambahan S1 dan S2). Ramalan dan pemerhatian pc-PVC median terbaik ditindih dalam Model A, dan Model B menunjukkan sedikit peningkatan dalam selang keyakinan pada persentil ke-95.

Model paling sesuai dari segi statistik ialah Model C dengan AIC -952 dan baki kebolehubahan tidak dapat dijelaskan (RUV) sebanyak 12.4 peratus , berbanding Model A:-913 dan Model B:-909. Namun begitu, skor MELD sebagai kovariat tunggal pada kelegaan (Model B) boleh mengurangkan IIVcu(-10 peratus) dengan terbaik dan, dengan itu, pada tahap yang sama seperti Model A, yang termasuk dua kovariat pada CL.

2.3. Simulasi Monte Carlo

Standard-(100 mg pemuatan dos (LD), 50 mg g12h dos penyelenggaraan (MD) dan dos rendah tigecycline (100 mg LD, 25 mg q12j MD) telah disimulasikan (n =1000). Hasil simulasi digunakan untuk terokai strategi pelarasan dos dan kebarangkalian pencapaian sasaran (PTA). Dalam populasi kajian kami, nilai AUCss simulasi selepas dos standard menggunakan model kovariat paling sesuai (Model C) ialah 12.4 mg·h/L dalam median (ke-2.5 hingga 97.5). persentil ke:4.10-27.1 mg:h/L) dan dengan itu dalam julat nilai AUC rujukan median selepas tigecycline dos tinggi (100 mg q12j MD) dalam pesakit tidak kritikal(10.1 mg:h /L, 5.28-17.1 mg:h/L)(AUCss-yw dalam Rajah 1), namun lebih berubah-ubah, menunjukkan keperluan untuk pelarasan dos. Sesungguhnya, jika pesakit dengan CPSC menerima dos standard 50 mg q12h, mereka memaparkan 44.4 peratus peningkatan AUCss dan 117.5 peratus peningkatan Cmin keadaan mantap berbanding CPSA/B. Oleh itu, hanya 33 peratus daripada pesakit akan terletak dalam julat rujukan AUCss kerana pendedahan yang berlebihan (Rajah 1).

Rajah 1. Pesakit AUCssin simulasi dengan Child-Pugh A/B dan C dan tigecycline dos standard (50 mg q12h MD) berbanding rujukan AUCss-yw simulasi tigecycline dos tinggi (100 mg q12h MD) dalam pesakit tidak kritikal pesakit.

Menggunakan CPSC untuk membimbing pelarasan dos kepada dos penyelenggaraan 25 mg q12h MD memberikan penjajaran terbaik dengan julat rujukan'AUCs, kedua-duanya dari segi persetujuan median AUCss dan pecahan pesakit simulasi yang terletak dalam tempoh ke-2.5 dan selang AUCss ke-97.5 (Rajah2). Untuk skor MELD kovariat, bilirubin dan eGFR, potongan optimum untuk pengurangan dos didapati pada Lebih daripada atau sama dengan 30, Lebih daripada atau sama dengan 10 mg/dL, atau<30 ml/min,="">

Walau bagaimanapun, persetujuan kedua-dua median AUCss dan pecahan pesakit yang terletak dalam julat 'rujukan' adalah jauh lebih rendah berbanding ketika menggunakan CPSC untuk membimbing pelarasan dos, dan eGFR didapati berprestasi paling teruk (Rajah 2).

Rajah 2. AUC daripada kumpulan tigecycline dos rendah terlaras dos (25 mg q12j MD) berbanding kumpulan tidak terlaras yang menerima tigecycline dos standard (50mg q12j MD) dalam kohort kami, berbanding dengan selang 95 peratus 100 mg q12j MD tigecycline daripada van Wart et al. dalam pesakit bukan ICU tanpa gangguan hepatik (AUCss-VW, garis menegak). Potongan optimum untuk penyiasatan pelarasan dos ialah CPSC, jumlah bilirubin Lebih besar daripada atau sama dengan 10mg/dL, skor MELD Lebih besar daripada atau sama dengan 30, dan eGFR Kurang daripada atau sama dengan 30mL/min. Kuantiti[ peratus ] individu simulasi dalam 95 peratus selang paparan AUCss dipaparkan.

2.4.Kebarangkalian Pencapaian Sasaran

The alignment of the probability of PK/PD target attainment vs. MIC curve was highest when using the CPS-guided dosing. Nonetheless, all evaluated dose adjustment strategies pro-vided a high (>90 peratus ) kebarangkalian untuk mencapai sasaran untuk cIAI(PTAgoy, AUCss/MIC Lebih besar daripada atau sama dengan 6.96[4)untuk patogen dengan MIC Kurang daripada atau sama dengan 0.5. Untuk sasaran SSI yang lebih tinggi (AUCss/MIC Lebih besar daripada atau sama dengan 17.9[3]), PTA90 peratus telah dicapai untuk patogen dengan MIC Kurang daripada atau sama dengan 0.25(Rajah 3). 2.5.Hasil Kajian

Dalam kajian ini, 8/39 pesakit (20} peratus )menunjukkan penyembuhan klinikal,5/39(13 ​​peratus) penyembuhan pertengahan dan kegagalan diperhatikan untuk 26/39 (67 peratus) pesakit. Untuk menilai hasil klinikal, analisis ini menggunakan nisbah kemungkinan. Korelasi paling kuat antara kegagalan terapi diperhatikan untuk penyakit hati kronik (OR:14.2 CI95 peratus :8.89-24.3), diikuti oleh kreatinin serum(ATAU:4.55, Cl95 peratus :3.34-6. 37), di mana kebarangkalian kegagalan terapi meningkat dengan peningkatan kreatinin serum. eGFR, dikira oleh formula CKD-EPI, adalah kurang ketara (ATAU:0.98, Cly59;0.95-0.99), berbanding kreatinin serum semata-mata.INR dengan ATAU daripada 0.36 (CIg5 peratus :0.25-0.51), bilirubin kepada (ATAU:1.30, CI95 peratus ; 1.22-1.39) dan skor MELD(ATAU: 13,CI95 peratus :1.16) adalah peramal kematian yang ketara. CPSC, AUC24n tigecycline, mahupun patogen yang menyebabkan jangkitan atau data makmal lain tidak meramalkan kegagalan terapi atau kematian.

Figure 3. Probability of target attainment (PTA) analysis of AUCs/MICratio>17.9 and>6.96 melebihi kepekatan perencatan minimum (MIC). Pelarasan dos (25 mg q12j MD) telah digunakan untuk individu dengan bilirubin Lebih besar daripada atau sama dengan 10 mg/dL, MELDscore Lebih besar daripada atau sama dengan 30, dan eGFR Kurang daripada atau sama dengan 30 mL/min dan dibandingkan kepada kumpulan tidak diselaraskan (50 mg q12h MD), serta pelarasan dos berasaskan skor Child-Pugh. Garis putus-putus mendatar menandakan 90 peratus PTAg0 peratus .

3. Perbincangan

Kajian ini bertujuan untuk menilai kesan kovariat yang berbeza pada pendedahan tigecycline untuk menilai potensi penggunaannya sebagai peramal untuk nilai AUC yang tinggi dan berpotensi supraterapeutik dan keupayaan mereka untuk membimbing pelarasan dos dalam kemerosotan hati yang teruk. Kohort pesakit ini mempunyai nilai AUC yang sangat berubah-ubah, tetapi keputusannya bersetuju dengan penemuan sebelumnya, bahawa CPSC dapat membimbing pengurangan dos penyelenggaraan daripada 50 mg kepada 25 mg setiap 12 jam.

Kajian ini merekrut kohort yang sangat terdedah dengan rawatan tigecycline, yang tidak diwakili dengan baik dalam kesusasteraan setakat ini. Pesakit mempunyai tahap kerosakan hati akut dan kronik yang berbeza, dicontohkan oleh CL tipikal yang sangat berkurangan sebanyak 7.52 L/j dalam kohort kami berbanding sukarelawan yang sihat, pesakit ICU lain (cth, 18.3 L/j[13],22.1 L/j [ 15], 13.5 L/j [16]), dan pesakit bukan ICU (cth, CL sebanyak 16.8L/j[17] dan 18.6 L/j[18]). Oleh itu, nilai AUCss simulasi telah meningkat dengan kuat pada dos tigecycline standard . Tidak dinafikan, rawatan yang selamat dan berkesan adalah wajib bagi pesakit ini. Walau bagaimanapun, pelarasan dos untuk ubat yang disingkirkan secara hepatik adalah mencabar, kerana pelepasan hepatik tidak boleh ditentukan semata-mata oleh satu penanda endogen, seperti pelepasan kreatinin sebagai pengganti untuk pelepasan ubat buah pinggang [19]. Dalam dataset kami, pengurangan CL untuk pesakit dengan kerosakan hati yang teruk dengan CPSC adalah 50.1 peratus dan oleh itu selaras dengan penemuan Korth-Bradley et al. yang mendapati pengurangan CL sebanyak 50.6 peratus [20]. Oleh itu, keputusan kami mengesahkan cadangan oleh Korth-Bradley et al. untuk menggunakan CPSC untuk membimbing pelarasan dos. Tambahan pula, analisis kovariat kami mengenal pasti bilirubin, eGFR, dan skor MELD sebagai kovariat CL. Tigecycline tidak dimetabolisme secara eksklusif, tetapi sebahagian besarnya dikumuhkan bilier, menerangkan korelasi bilirubin dan skor MELD kepada pelepasan tigecycline [21]. Lebih-lebih lagi, skor MELD baru-baru ini dicadangkan untuk pelarasan dos dalam pesakit kritikal, pesakit dekompensasi hati, tetapi tidak secara langsung dibandingkan dengan CPS [22]. Tambahan pula, eGFR adalah kovariat yang sangat penting dalam populasi kajian kami. Fungsi buah pinggang juga dipengaruhi oleh perkembangan penyakit hati [23], yang boleh menjelaskan korelasi yang kuat ini dengan pembersihan tigecycline. Korth-Bradley et al.memerhatikan penurunan pelepasan tigecycline sebanyak 20 peratus dalam subjek yang benar-benar terjejas, tetapi tiada perubahan dos disyorkan, kerana pelepasan buah pinggang hanya menyumbang 20 peratus daripada jumlah pelepasan badan [24]. Keputusan kajian kami adalah selaras dengan penemuan ini, bahawa pengurangan eGFR yang kuat bukanlah isyarat untuk melaraskan dos. Oleh itu, CPS melakukan yang terbaik untuk menyamakan pendedahan tigesiklin dalam pelarasan dos (25 mg q12j MD) berbanding pesakit yang tidak diselaraskan (50 mg q12j MD), sambil mengekalkan pendedahan yang bersamaan dengan 100 mg q12j tigecycline yang diperhatikan pada pesakit yang tidak kritikal [ 18]. Walau bagaimanapun, CPS menanggung beberapa batasan untuk digunakan dalam amalan klinikal, kerana ia adalah komposisi pembolehubah klinikal dan status penyakit yang ditentukan secara subjektif [16,25]. Sekiranya CPS tidak tersedia, skor bilirubin atau MELD mungkin berfungsi sebagai alternatif untuk membimbing pelarasan dos.

Algoritma pelarasan dos yang dinilai dalam kajian ini bertujuan untuk mencapai profil pendedahan yang setara dengan tigecycline dos tinggi (100 mg q12h MD) dalam pesakit bukan ICU, kerana beberapa kajian telah melaporkan bahawa rejimen dos standard 50 mg q12h MD tidak mencukupi untuk mencapai kejayaan rawatan yang boleh dipercayai 6,10,26-28]. Titik putus EUCAST MIC semasa untuk Enterobacterales dan Staphylococcus yang terdedah ialah<0.5 mg/l="" (http://www.="" eucast.org/clinical="" breakpoints/,="" accessed="" on="" 21="" march="" 2022).="" our="" simulations="" challenge="" this="" breakpoint="" as="" the="" ptaoo%results="" indicate="" sufficient="" target="" attainment="" at="" a="" micof="" 0.5="" mg/l="" only="" for="" the="" clay="" target,="" but="" insufficient="" target="" attainment="" for="" the="" ssi="" target="" even="" under="" high-dose="" tigecycline="" conditions.="" this="" is="" in="" line="" with="" the="" findings="" of="" kispal="" et="" al.,="" who="" concluded="" by="" escalating="" the="" dose="" to="" 150="" mg.v.q12h="" in="" patients="" with="" higher="" mics="">

Data klinikal mendedahkan skor MELD dan komponennya (bilirubin dan SCR) sebagai ramalan kelangsungan hidup dalam kolektif kami. Sebaliknya, nilai AUC24 atau AUCmh yang lebih tinggi tidak dikaitkan dengan kadar penyembuhan yang lebih tinggi, menunjukkan bahawa faktor lain seperti penyakit (hati) yang mendasari, disfungsi organ dan jangkitan kebanyakannya mempengaruhi hasil pesakit. Menurut itu, kajian terdahulu penggunaan tigecycline dalam pesakit kritikal mengaitkan skor Penilaian Kegagalan Organ Berurutan (SOFA) dengan kegagalan klinikal [6,30]. Akhir sekali, ujian lanjut adalah wajar untuk meningkatkan keselamatan dan keberkesanan rawatan tigecycline.

Kajian ini menyumbang secara signifikan kepada pemahaman farmakokinetik tigecycline pada pesakit dengan tahap kerosakan hati yang berbeza. Sebagai kekuatan kajian ini, individu kajian kami menunjukkan sebaran luas dalam nilai kovariat: Nilai kovariat teragih dengan baik diperlukan untuk terbitan perhubungan yang boleh dipercayai bagi kovariat pesakit dengan parameter PK. Walau bagaimanapun, pemodelan kovariat berperingkat diketahui mempunyai masalah dengan berat sebelah pemilihan dan ujian berbilang [31], menyebabkan ketidakpastian dalam anggaran parameter kovariat. Walaupun kajian ini mewakili yang terbesar dalam kolektif pesakit cacat hati dengan monoterapi tigecycline, pesakit yang lebih tinggi akan diperlukan untuk meningkatkan ketepatan anggaran untuk mengukuhkan lagi kesimpulan. Sebagai satu lagi batasan kajian ini, dokumentasi kajian tidak termasuk penilaian ensefalopati, dan oleh itu, pembolehubah ini diabaikan dalam pengiraan CPS. Beberapa pesakit telah diventilasi secara mekanikal, dan oleh itu, penilaian ensefalopati adalah sukar dalam pesakit ICU dengan kehadiran komorbiditi yang tidak berkaitan dengan hati. Sebaliknya, pelarasan dos yang disiasat dengan CPS telah terbukti sebagai kovariat yang teguh walaupun dengan ketidakpastian yang berkaitan.

Batasan lain ialah tigecycline sendiri boleh menyebabkan hepatotoksisiti. Walau bagaimanapun, pesakit yang termasuk dalam kajian ini menunjukkan kerosakan hati yang sedia ada sebelum rawatan dengan tigecycline dimulakan. Selain itu, kekerapan hepatotoksisiti yang disebabkan oleh tigecycline adalah rendah kerana peningkatan sementara paras aminotransferase serum berlaku dalam hanya 2-5 peratus daripada pesakit[32], dan farmakokinetik tigecycline adalah stabil sepanjang kursus terapeutik. Oleh itu, sangat tidak mungkin bahawa pendedahan tinggi tigecycline dalam kumpulan kami adalah akibat dan bukan punca kerosakan hati.

4. Bahan dan Kaedah

4.1.Pesakit dan Reka Bentuk Kajian

Pesakit dari ICU pembedahan Hospital Universiti Charite, Berlin, Jerman telah diambil selepas kelulusan etika (EA4/022/13). Sebahagian daripada data mentah klinikal telah pun diterbitkan sebelum ini [33], tetapi tidak digunakan untuk pemodelan PK populasi mahupun untuk pembangunan algoritma pelarasan dos. Kohort kajian termasuk pesakit dewasa yang berumur lebih dari 18 tahun dengan disfungsi hati akut akibat sepsis, serta pesakit dengan disfungsi hati kronik. Selain itu, patogen yang berkaitan dengan jangkitan dan hasil klinikal telah didokumenkan. Penawar itu ditakrifkan sebagai penyelesaian atau penambahbaikan ketara tanda dan gejala jangkitan indeks, supaya tiada antimikrob atau campur tangan tambahan diperlukan. Kegagalan klinikal ditakrifkan sebagai kematian akibat jangkitan sebelum tamat terapi, jangkitan berterusan atau berulang yang memerlukan campur tangan tambahan, atau rawatan dengan antimikrob tambahan untuk gejala jangkitan yang berterusan. Selain itu, penawar perantaraan ditakrifkan sebagai data percubaan, yang termasuk kematian yang tidak berkaitan dengan jangkitan indeks, atau keadaan peringan yang menghalang pengelasan sebagai penawar atau kegagalan.

Secara ringkasnya, pesakit menerima dos pemuatan 100 mg yang diberikan sebagai infusi selama 30 minit, diikuti dengan dos penyelenggaraan 50 mg setiap 12 jam. Berdasarkan penilaian doktor yang merawat, lapan pesakit menerima tigecycline dos tinggi dengan 100 mg setiap 12 jam. Kakitangan perubatan mengambil sampel pada 0.3,2,5,8, dan 11.5 jam selepas infusi sekurang-kurangnya 36 jam selepas permulaan terapi. Kuantifikasi bioanalitik kepekatan plasma tigecycline telah dilakukan, seperti yang diterangkan sebelum ini [34]. Sebagai tambahan kepada ciri pesakit, parameter makmal klinikal termasuk AST, ALT, GGT, SCR, dan eGFR mengikut formula CKD-EPI [35], albumin, bilirubin kepada, kiraan platelet, dan INR. AST dan ALT dihidangkan untuk pengiraan nisbah De-Ritis. Kajian ini juga menilai skor MELD, serta ujian Limax, yang menyediakan ukuran langsung kapasiti metabolik hati melalui fenotaip metabolisme CYP1A2 [36] Tambahan pula, umur, jantina, berat badan, dan status asites, telah didokumenkan. CPS dikira dengan parameter bilirubineot, albumin, INR, dan asites yang diberikan. Ascites digredkan sebagai tiada, ringan (Gred 1), dan sederhana (Gred 2). Pengiraan skor Child-Pugh mengandaikan tiada ensefalopati semasa, kerana data yang hilang. Selain itu, tiada interaksi ubat tigecycline hadir dan keseimbangan cecair tidak dipertimbangkan. Untuk penilaian hasil klinikal, analisis ini mengira nisbah kemungkinan menggunakan regresi logistik untuk semua parameter hati makmal, AUC tigecycline dan jenis Gram patogen.

4.2.Analisis Farmakometrik

4.2.1.Model Asas

Kajian ini menggunakan program pemodelan kesan campuran bukan linear NONMEM[ICON, Gaithersburg, MD, USA, versi 7.5), dikawal oleh PsN 5.0 (Uppsala University, Sweden), untuk analisis farmakokinetik populasi [37]. Model PK populasi telah dibangunkan dengan anggaran bersyarat urutan pertama dengan interaksi (FOCE tambah I). Semasa pembangunan model, petak yang berbeza, dan model ralat sisa (tambahan, berkadar dan gabungan) telah diuji. Kebolehubahan antara individu diandaikan sebagai log-normal diedarkan dan diuji pada semua parameter farmakokinetik, iaitu tigecycline CL, V. kelegaan antara petak(Q), dan isipadu pengedaran persisian (Vp). 4.2.2.Analisis Kovariat

Analisis grafik penerokaan digabungkan dengan pemilihan kovariat berpandu perkaitan klinikal. Kaedah berperingkat, berdasarkan ujian nisbah kemungkinan log (masukan ke hadapan: nilai-p<0.05, backward="" elimination:="" p-value="" of=""><0.01), was="" applied.="" this="" study="" tested="" continuous="" covariate="" relationships="" such="" as="" power,="" linear,="" and="" exponential="" relationships="" on="" the="" respective="" pharmacokinetic="" parameters.="" in="" addition="" to="" the="" pure="" statistical="" criteria,="" we="" defined="" a="" strong="" iivcl="" reduction="">10 peratus sebagai spesifikasi lanjut kovariat untuk dipertimbangkan untuk penilaian kemungkinan pelarasan dos.

4.2.3. Penilaian Model Akhir

Kami menilai model calon mengikut kriteria grafik dan berangka (plot kesesuaian, semakan ramalan visual yang diperbetulkan ramalan, penurunan nilai fungsi objektif dan perbezaan dalam Kriteria Maklumat Akaike antara dua model yang bersaing (AIC bawah menunjukkan model unggul)). Ketidakpastian parameter dinilai menggunakan rutin pensampelan semula kepentingan profil berasaskan log-kemungkinan (LLP-SIR), satu teknik untuk menilai ketidakpastian parameter dalam dataset kecil [38].

4.2.4.Simulasi

Simulasi Monte Carlo (n=1000) telah digunakan untuk mensimulasikan tigecycline rendah (100 mg LD, 25 mg q12j MD) dan dos piawai (100 mg LD, 50 mg q12j MD). Kovariat telah disampel semula dengan penggantian daripada peserta kajian untuk mengakui potensi korelasi kovariat dalam populasi kajian kami. Model kovariat calon telah dieksploitasi untuk pelarasan dos. Julat sasaran untuk pelarasan dos telah ditakrifkan oleh julat AUC24h(10.12,5.3-17.4(persentil ke-50, ke-2.5-95). Julat ini dicapai dengan mensimulasikan tigecycline(100) dos tinggi mg LD;100 mg q12h MD) dalam pesakit tidak kritikal yang menggunakan maklumat farmakokinetik yang diterbitkan daripada kajian klinikal van Wart et al. [18]. Kami memilih untuk menyasarkan pendedahan selepas tigecycline dos tinggi, kerana ia dikaitkan dengan hasil klinikal yang lebih baik daripada dos standard [6-9].

Selain itu, kami melakukan kebarangkalian analisis pencapaian sasaran (peratus PTAoo ) menggunakan sasaran untuk tuntutan (peratus PTA9o , AUC24h/MIc keadaan mantap Lebih daripada atau sama dengan 6.96[4]) dan sasaran SSI yang lebih tinggi (AUC24h keadaan mantap/ MIC Lebih besar daripada atau sama dengan 17.9 [3]).

5. Kesimpulan

Untuk meringkaskan, pengurangan dos dalam kerosakan hati yang teruk kepada dos penyelenggaraan 25 mg q12j adalah CPS berpandu terbaik yang membawa kepada nilai AUCs, yang bersamaan dengan yang terdapat pada pesakit bukan ICU yang menjalani tigecycline dos tinggi (100 mg q12h MD), yang sebelum ini berkaitan dengan peningkatan hasil. Skor Bilirubintot dan MELD mungkin berfungsi sebagai alternatif untuk membimbing pelarasan dos tetapi lebih rendah daripada CPS. Oleh itu, penilaian prospektif strategi dos tigecycline pada pesakit yang mengalami kerosakan hati yang teruk adalah wajar.