Tiga Kes Terapi Nivolumab Plus Ipilimumab dalam Pesakit Hemodialisis Dengan Karsinoma Sel Renal Metastatik

Abstrak.

Latar Belakang: Walaupun percubaan CheckMate 214 mengesahkan keberkesanan terapi kombinasi nivolumab-ipilimumab dalam karsinoma sel renal (mRCC) lanjutan atau metastatik, keselamatan dan keberkesanannya pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD) pada hemodialisis masih belum diterokai. Laporan Kes: Semua pesakit adalah lelaki dan menjalani rawatan mRCC dengan nefrektomi separa atau nefrektomi. Mereka menghidap ESRD dan sedang menjalani hemodialisis. Kes 1 dan 2 menunjukkan nodus limfa dan metastasis paru-paru selepas pembedahan awal dan menerima terapi nivolumab-ipilimumab.

Kes 1 mempunyai kekurangan adrenal gred 3 selepas empat kursus, yang dikawal dengan steroid. Kes 2 tidak mengalami kejadian buruk. Kedua-duanya dikawal dengan baik dengan tindak balas lengkap (CR) atau separa (PR). Kes 3 mengalami pengulangan tempatan selepas nefrectomy dan menerima terapi gabungan. Kekurangan adrenal gred 3 berlaku selepas tiga kursus, dan saiz tumor tidak berubah dengan ketara. Kesimpulan: Terapi gabungan Nivolumab– ipilimumab boleh merawat pesakit mRCC dengan ESRD yang menjalani hemodialisis dengan berkesan.

Rawatan karsinoma sel renal metastatik (mRCC) berubah dengan ketara dengan kedatangan perencat pusat pemeriksaan imun (ICI). Bagi pesakit yang diklasifikasikan sebagai mempunyai risiko sederhana dan rendah menurut Konsortium Pangkalan Data RCC Metastatik Antarabangsa (IMDC) (1), terapi gabungan nivolumab-ipilimumab menawarkan kadar survival keseluruhan (OS) yang jauh lebih tinggi daripada sunitinib seperti yang ditunjukkan dalam percubaan CheckMate 214 (2) . Walau bagaimanapun, percubaan klinikal ini mengecualikan pesakit dengan ESRD yang menjalani hemodialisis. Insiden RCC dalam pesakit hemodialisis adalah lebih tinggi daripada populasi umum (3). Di samping itu, pesakit dengan mRCC lebih kerap ditemui dalam amalan klinikal dunia sebenar. Walau bagaimanapun, terdapat kekurangan strategi rawatan yang ditetapkan untuk pesakit mRCC yang menjalani hemodialisis.

Di sini, kami melaporkan penemuan daripada tiga pesakit dengan mRCC yang menjalani hemodialisis yang dirawat dengan terapi gabungan nivolumab-ipilimumab.

Apabila penyakit buah pinggang berkembang, gejala berikut mungkin muncul. Loya dan muntah, kekejangan otot, hilang selera makan, bengkak kaki dan buku lali, kulit kering, gatal-gatal, sesak nafas, insomnia, kencing terlalu banyak atau terlalu sedikit. Gejala ini biasanya berlaku pada peringkat kemudian, walaupun ia juga boleh berlaku pada penyakit lain. Dalam penyelidikan kami, kami mendapati bahawa Cistanche boleh merawat penyakit buah pinggang kronik. Cistanche mengandungi pelbagai bahan aktif, seperti atractylide, Lycium, adenosine, adenine, deoxyadenosine, dll. Bahan-bahan ini boleh mengawal fungsi sistem imun, anti-pengoksidaan, anti-radang dan kesan lain untuk mencapai kesan merawat penyakit buah pinggang kronik .

Klik bila hendak mengambil cistanche

Laporan kes

Ciri-ciri dan hasil rawatan ketiga-tiga pesakit diringkaskan dalam Jadual I.

Kes 1. Seorang lelaki berumur 70-tahun telah didiagnosis dengan tumor buah pinggang kanan semasa pemeriksaan ultrasound abdomen dan telah dirujuk ke hospital kami untuk penilaian lanjut. Dia menghidap penyakit buah pinggang kronik (CKD) tahap 4 akibat sklerosis buah pinggang. Tomografi berkomputer (CT) yang dipertingkatkan mendedahkan RCC yang mencurigakan dengan diameter 55 mm terletak di kutub atas buah pinggang kanan. Dia telah menjalani nefrectomy separa bantuan robot pada Ogos 2018. Penemuan patologi mendedahkan RCC sel yang jelas, pT1b, dan margin pembedahan negatif. CT susulan pada September 2019 menunjukkan metastasis pada kulit belakang dan, seterusnya, metastasektomi dilakukan. Diagnosis patologi adalah RCC metastatik. Metastasis nodus limfa paraaortik (LN) berlaku pada Disember 2019, dan metastasis paru-paru diperhatikan pada Februari 2020. Fungsi buah pinggangnya bertambah teruk, dan hemodialisis dimulakan pada April 2020.

Kerana pembesaran LN dan metastasis paru-paru, dia telah dirawat dengan terapi nivolumab (240 mg) ditambah ipilimumab (1 mg/kg) setiap 3 minggu untuk mRCC risiko perantaraan IMDC pada Mei 2020. Selepas 4 kursus terapi nivolumab-ipilimumab, LN (Rajah 1A) dan lesi paru-paru menunjukkan CR.

Selepas itu, menurut Kriteria Istilah Biasa untuk Kejadian Buruk (CTCAE) versi 5.0 kekurangan adrenal pusat gred 3, yang merupakan kejadian buruk berkaitan imun (irAE), telah berlaku. Kekurangan adrenal dikawal menggunakan steroid oral. Dia dirawat dengan nivolumab (480 mg) setiap 4 minggu. Dia berulang kali mengalami kekurangan adrenal akibat jangkitan saluran kencing. Oleh itu, terapi nivolumab telah dihentikan. Walau bagaimanapun, penyakit itu masih terkawal, dan status CRnya kekal selama tujuh bulan selepas menghentikan nivolumab.

Kes 2. Seorang lelaki 63-tahun telah dirujuk ke hospital kami untuk tumor buah pinggang dua hala yang didiagnosis menggunakan CT dipertingkatkan secara tetap. Dia telah menjalani hemodialisis untuk ESRD akibat glomerulonephritis kronik sejak 1994. Nefrectomy laparoskopi kiri dilakukan pada April 2011, dan nefrectomy kanan dilakukan pada Jun 2011. Penemuan patologi menunjukkan RCC papillary (pT1a) pada RCC sel kiri dan jelas ( pT1a) di sebelah kanan; kedua-dua margin pembedahan adalah negatif.

Selepas pembedahan, pesakit menghentikan lawatan ke hospital. Pada September 2020, dia melawat hospital kami dengan metastasis paru-paru dan LN yang didiagnosis pada CT di hospital dialisis penyelenggaraan. Dia dirawat dengan nivolumab (240 mg) dan ipilimumab (1 mg/kg) setiap 3 minggu untuk mRCC risiko perantaraan IMDC. Metastasis paru-paru dan LN berkurangan dalam saiz (PR) tanpa sebarang kejadian buruk (Rajah 1B). Mengikuti 4 kursus terapi gabungan, terapi nivolumab dimulakan setiap 4 minggu. Setakat ini, dia telah menerima lima kursus nivolumab. Pertumbuhan tumornya kekal terkawal dengan status PR, dan tiada kejadian buruk telah diperhatikan sehingga menulis laporan ini.

Kes 3. Seorang lelaki 40-tahun telah menjalani hemodialisis untuk penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESRD), yang etiologinya tidak diketahui, sejak 2008. Dia telah menjalani nefrektomi laparoskopi untuk tumor sista buah pinggang kiri di hospital lain pada tahun 2018, dan sista buah pinggang telah pecah semasa pembedahan. Diagnosis patologi adalah RCC sel yang jelas (pT1a), dan margin pembedahan adalah negatif. CT susulan pada Disember 2019 mendedahkan jisim tisu lembut di ruang retroperitoneal kiri.

Tumor ini membesar menjelang Januari 2021, dan dia dirujuk ke hospital kami untuk rawatan. Dia dimulakan dengan nivolumab (240 mg) dan ipilimumab (1 mg/kg) setiap 3 minggu untuk mRCC risiko perantaraan IMDC. Mengikuti tiga kursus terapi kombinasi, dia dimasukkan ke jabatan kecemasan kerana demam panas dan keletihan. Kekurangan adrenal pusat gred 3 didiagnosis semasa pemeriksaan lanjut, dan pesakit menerima terapi steroid. Saiz tumor berulang tempatan tidak berubah dengan ketara, mencadangkan penyakit yang stabil (SD). Selepas mengawal kekurangan adrenal menggunakan steroid, kami memulakan monoterapi nivolumab (480 mg/4 minggu). Dia telah dirawat dengan tiga kursus nivolumab dan telah mencapai status SD tanpa AE tambahan.

Perbincangan

Percubaan CheckMate 214 pada tahun 2018 menunjukkan keberkesanan rawatan lini pertama dengan terapi gabungan nivolumab–ipilimumab untuk RCC sel jelas lanjutan atau metastatik. Terapi gabungan juga boleh membantu untuk RCC sel tidak jelas (4), walaupun dengan metastasis jantung (5). Sebaliknya, terapi gabungan untuk RCC papillary mempunyai kadar penyakit progresif (PD) yang tinggi dan kelangsungan hidup tanpa perkembangan yang lebih lemah daripada RCC sel jernih (6). Walau bagaimanapun, kedua-dua kajian mengecualikan pesakit hemodialisis. Oleh itu, tiada strategi rawatan yang ditetapkan untuk pesakit mRCC dengan ESRD yang menjalani hemodialisis.

Terdapat beberapa laporan kes pesakit ESRD dengan mRCC yang dirawat menggunakan ICI. Seorang lelaki 68-tahun dengan mRCC yang menerima hemodialisis selama 20 tahun dilaporkan mempunyai penyakit terkawal dengan penggunaan jangka panjang nivolumab tanpa kesan buruk berkaitan imun (irAE) selepas sunitinib dianggap tidak berkesan (7). Dalam kes lain, seorang lelaki 77-tahun dengan mRCC menjalani hemodialisis, nivolumab digunakan sebagai rawatan baris keempat. Dia mengalami kegagalan pernafasan dua minggu selepas memulakan nivolumab dan memerlukan intubasi. Kesnya dianggap sebagai pseudoprogression tumor, dan keadaannya bertambah baik dengan antibiotik dan diuresis, membenarkan extubation selepas 2 hari. Lapan bulan selepas memulakan nivolumab, kanser pesakit mencapai status PR (8). Cavalcante et al. melaporkan dua kes pesakit hemodialisis dengan melanoma metastatik yang dirawat menggunakan ipilimumab (9).

Walaupun gatal gred 1 muncul, terapi ipilimumab membantu mencapai status PR dalam kes pertama, dan dalam kes lain mencapai status CR dengan pemfigoid bullous gred 3. Dikatakan bahawa irAE dikaitkan dengan prognosis pesakit dengan ICI yang dirawat mRCC. Selain itu, pesakit dengan irAEs mempunyai OS yang jauh lebih lama dan kelangsungan hidup tanpa perkembangan berbanding mereka yang tidak (10).

Dalam kes kami, tumor dikawal dengan baik dalam setiap pesakit dengan status CR, PR, atau SD. Oleh kerana kes kami adalah sel jernih atau RCC papillary, keberkesanan terapi kombinasi untuk pesakit yang menghidapi penyakit sista yang berkaitan dengan RCC, yang berlaku pada pesakit hemodialisis juga, adalah tidak jelas. Selain itu, kita perlu mempertimbangkan bahawa tindak balas khusus tapak kepada nivolumab mungkin berbeza-beza bergantung pada organ yang telah bermetastasis (11).

Walau bagaimanapun, dari segi kejadian buruk, dua daripada tiga pesakit mengalami kekurangan adrenal pusat gred 3, yang boleh dikawal menggunakan terapi steroid. Kekurangan adrenal berulang pada pesakit pertama akibat jangkitan.

Kajian sistematik literatur mendapati bahawa pesakit yang menerima ICI gabungan mempunyai insiden kekurangan adrenal yang lebih tinggi daripada mereka yang menerima monoterapi ICI (12-14). Bagaimanapun, ulasan ini tidak membincangkan kes pesakit hemodialisis. Beberapa pesakit dengan kekurangan adrenal pusat yang disebabkan oleh ipilimumab dilaporkan perlu meneruskan terapi steroid kerana kekurangan adrenal pusat yang berterusan (15). Pesakit dengan ESRD boleh mempunyai insiden jangkitan yang lebih tinggi daripada populasi umum kerana kekurangan imun yang diperolehi (16), dan steroid boleh meningkatkan lagi risiko jangkitan (17). Memandangkan pemerhatian ini, pesakit hemodialisis mempunyai risiko jangkitan yang besar apabila menggunakan steroid.

Berdasarkan penemuan kes kami, jangkitan dianggap telah menyebabkan kekurangan adrenal relatif, seperti dalam kes pertama kami. Pada pesakit yang menjalani hemodialisis dan menerima kombinasi ICI, jangkitan atau sebarang tekanan mungkin menyebabkan kekurangan adrenal relatif. Walau bagaimanapun, membandingkan AE dalam pesakit hemodialisis masih mencabar kerana bilangan laporan kes yang terhad.

Pesakit hemodialisis yang menerima steroid akibat irAE mesti disusuli dengan teliti. Terapi gabungan nivolumab–ipilimumab untuk pesakit mRCC dengan ESRD boleh membantu menguruskan penyakit dengan berkesan.

Kesimpulan

Kami melaporkan kes tiga pesakit dengan mRCC yang menjalani hemodialisis yang dirawat menggunakan terapi gabungan nivolumab-ipilimumab. Kami menganggap bahawa pengesanan awal irAE dan rawatan yang betul adalah kritikal, terutamanya dalam pesakit hemodialisis yang dirawat dengan terapi gabungan. Terapi gabungan nivolumab–ipilimumab boleh dianggap berkesan walaupun dalam pesakit hemodialisis dengan mRCC.

Konflik Kepentingan

Semua Pengarang tidak mempunyai konflik kepentingan untuk diisytiharkan tentang kajian ini.

Sumbangan Pengarang

YK menulis manuskrip ini dan menyediakan jadual dan rajah. YK, KY, JI, TK, HI, KT dan TT menjaga pesakit dan memberikan terapi gabungan. Semua Pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Rujukan

1 Heng DY, Xie W, Regan MM, Harshman LC, Bjarnason GA, Vaishampayan UN, Mackenzie M, Wood L, Donskov F, Tan MH, Rha SY, Agarwal N, Kollmannsberger C, Rini BI dan Choueiri TK: Pengesahan dan perbandingan luaran dengan model lain model prognostik Pangkalan Data Karsinoma Sel Renal Metastatik Antarabangsa Konsortium: kajian berasaskan populasi. Lancet Oncol 14(2): 141-148, 2013. PMID: 23312463. DOI: 10.1016/S1470-2045(12)70559-4.

2 Motzer RJ, Tannir NM, McDermott DF, Arén Frontera O, Melichar B, Choueiri TK, Plimack ER, Barthélémy P, Porta C, George S, Powles T, Donskov F, Neiman V, Kollmannsberger CK, Salman P, Gurney H, Hawkins R, Ravaud A, Grimm MO, Bracarda S, Barrios CH, Tomita Y, Castellano D, Rini BI, Chen AC, Mekan S, McHenry MB, Wind-Rotolo M, Doan J, Sharma P, Hammers HJ, Escudier B dan Penyiasat CheckMate 214: Nivolumab ditambah ipilimumab berbanding sunitinib dalam karsinoma sel renal lanjutan. N Engl J Med 378(14): 1277-1290, 2018. PMID: 29562145. DOI: 10.1056/NEJMoa1712126.

3 Kondo T, Sasa N, Yamada H, Takagi T, Iizuka J, Kobayashi H, Yoshida K, Fukuda H, Ishihara H, Tanabe K dan Tsuzuki T: Karsinoma sel renal yang berkaitan dengan penyakit sista yang diperolehi adalah subjenis yang paling biasa dalam pesakit dialisis jangka: keputusan patologi pusat mengikut klasifikasi WHO 2016 dalam kajian pelbagai institusi. Pathol Int 68(10): 543-549, 2018. PMID: 30187581. DOI: 10.1111/pin.12718.

4 Gupta R, Ornstein MC, Li H, Allman KD, Wood LS, Gilligan T, Garcia JA, Merveldt DV, Hammers HJ dan Rini BI: Aktiviti klinikal ipilimumab ditambah nivolumab pada pesakit dengan karsinoma sel renal sel tidak jelas metastatik. Kanser Clin Genitourin 18(6): 429-435, 2020. PMID: 32800717. DOI: 10.1016/j.clgc.2019.11.012

5 Shirotake S, Umezawa Y, Okabe T, Kaneko GO, Kanao K, Nishimoto K dan Oyama M: Keberkesanan nivolumab ditambah ipilimumab dalam pesakit dengan karsinoma sel renal bersamaan dengan metastasis jantung: laporan kes. Dalam Vivo 34(3): 1475-1480, 2020. PMID: 32354949. DOI: 10.21873/invivo.11932

6 Tachibana H, Kondo T, Ishihara H, Fukuda H, Yoshida K, Takagi T, Izuka J, Kobayashi H dan Tanabe K: Keberkesanan sederhana nivolumab ditambah ipilimumab pada pesakit dengan karsinoma sel renal papillary. Jpn J Clin Oncol 51(4): 646-653, 2021. PMID: 33212488. DOI: 10.1093/jjco/hyaa229

7 Morinaga R, Kawahara T, Miyoshi Y, Yao M dan Uemura H: Kawalan lebih lama nivolumab dalam pesakit karsinoma sel renal metastatik dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir pada dialisis. Perwakilan Kes Oncol 12(2): 608-612, 2019. PMID: 31543776. DOI: 10.1159/000501768

8 Carlo MI dan Feldman DR: Tindak balas kepada nivolumab dalam pesakit dengan karsinoma sel renal sel jernih metastatik dan penyakit buah pinggang peringkat akhir pada dialisis. Eur Urol 70(6): 1082-1083, 2016. PMID: 27311362. DOI: 10.1016/j.eururo.2016.05.040

9 Cavalcante L, Amin A dan Lutzky J: Ipilimumab selamat dan berkesan dalam dua pesakit dengan melanoma metastatik dan penyakit buah pinggang peringkat akhir. Cancer Manag Res 7: 47-50, 2015. PMID: 25632239. DOI: 10.2147/CMAR.S73389

10 Fiala O, Sorejs O, Sustr J, Kucera R, Topolcan O dan Finek J: Kesan buruk yang berkaitan dengan imun dan hasil pesakit kanser yang dirawat dengan perencat pusat pemeriksaan imun. Antikanser Res 40(3): 1219-1227, 2020. PMID: 32132018. DOI: 10.21873/ anticanres.14063

11 Negishi T, Furubayashi N, Nakagawa T, Nishiyama N, Kitamura H, Hori Y, Kuroiwa K, Son Y, Seki N, Tomoda T, Okajima E dan Nakamura M: Tindak balas khusus tapak kepada nivolumab dalam karsinoma sel renal. Antikanser Res 41(3): 1539-1545, 2021. PMID: 33788747. DOI: 10.21873/anticanres.14913

12 Brahmer JR, Lacchetti C dan Thompson JA: Pengurusan kejadian buruk yang berkaitan dengan imun pada pesakit yang dirawat dengan terapi perencat pusat pemeriksaan imun: Ringkasan garis panduan amalan klinikal American Society of Clinical Oncology. J Oncol Pract 14(4): 247-249, 2018. PMID: 29517954. DOI: 10.1200/JOP.18. 00005

13 Salinas C, Renner A, Rojas C, Samtani S dan Burotto M: Kekurangan adrenal utama semasa rawatan perencat pusat pemeriksaan imun: Laporan kes dan kajian literatur. Perwakilan Kes Oncol 13(2): 621-626, 2020. PMID: 32595473. DOI: 10.1159/000507652

14 Corsello SM, Barnabei A, Marchetti P, De Vecchis L, Salvatori R dan Torino F: Kesan sampingan endokrin yang disebabkan oleh perencat pusat pemeriksaan imun. J Clin Endokrinol Metab 98(4): 1361- 1375, 2013. PMID: 23471977. DOI: 10.1210/jc.2012-4075

15 Mahzari M, Liu D, Arnaout A dan Lochnan H: Terapi perencat pusat pemeriksaan imun hipofisis yang berkaitan. Clin Med Insights Diabetes Endokrinol 8: 21-28, 2015. PMID: 25861234. DOI: 10.4137/CMED.S22469

16 Sarnak MJ dan Jaber BL: Kematian yang disebabkan oleh sepsis pada pesakit dengan penyakit buah pinggang peringkat akhir berbanding dengan populasi umum. Int Buah Pinggang 58(4): 1758-1764, 2000. PMID: 11012910. DOI: 10.1111/j.1523-1755.2000.00337.x

17 Youssef J, Novosad SA dan Winthrop KL: Risiko jangkitan dan keselamatan penggunaan kortikosteroid. Rheum Dis Clin North Am 42(1): 157-76, ix-x, 2016. PMID: 26611557. DOI: 10.1016/j.rdc.2015. 08.004

YUKI KOBARI 1, KAZUHIKO YOSHIDA1, JUNPEI IIZUKA1, TSUNENORI KONDO2, HIDEKI ISHIDA1, KAZUNARI TANABE1 dan TOSHIO TAKAGI 1.

1Jabatan Urologi, Hospital Universiti Perubatan Wanita Tokyo, Tokyo, Jepun; 2Jabatan Urologi, Pusat Perubatan Universiti Perubatan Wanita Tokyo Timur, Tokyo, Jepun.

For more information:1950477648nn@gmail.com