Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 11

Pemindahan gen mikro-dystrophin (µDys) berasaskan AAV

Terapi penyebab untuk DMD sebaiknya memulihkan ekspresi distrofin dalam otot rangka. Malangnya, gen distrofin panjang penuh terlalu besar untuk dimasukkan ke dalam zarah AAV yang berfungsi.

Hubungan antara kekurangan zat makanan dan ingatan telah menarik banyak perhatian. Tubuh manusia memerlukan pelbagai vitamin, mineral, dan tenaga untuk memastikan tubuh sihat dan otak berfungsi dengan baik. Malnutrisi boleh menyebabkan masalah seperti pening, keletihan, reaksi lambat, dan ketidakupayaan untuk menumpukan perhatian, yang boleh menjejaskan pembelajaran dan kehidupan seharian orang ramai.

Otak manusia adalah salah satu organ terpenting dalam tubuh manusia dan memerlukan sejumlah besar tenaga dan nutrien untuk berfungsi. Jika badan kekurangan vitamin dan mineral yang diperlukan, ia boleh menjejaskan perkembangan otak, menyebabkan kecerdasan berkurangan dan kehilangan ingatan. Pada masa yang sama, kekurangan zat makanan juga boleh menghalang kerja normal sistem saraf dan menjejaskan pemikiran dan tumpuan.

Oleh itu, tabiat pemakanan yang baik amat penting untuk kesihatan otak. Para saintis telah meneliti banyak nutrien dan makanan yang baik untuk otak, seperti minyak ikan, walnut, kacang tanah, beri biru, telur, tomato, dan sayur-sayuran gelap. Makanan ini boleh meningkatkan peredaran darah di otak dan meningkatkan daya ingatan dan pembelajaran.

Secara ringkasnya, kekurangan zat makanan boleh memberi kesan negatif kepada badan dan otak kita, jadi kita harus fokus pada diet kita untuk mendapatkan nutrien dan tenaga yang mencukupi. Dengan mengekalkan gaya hidup sihat, kita boleh meningkatkan ingatan, meningkatkan kebolehan kognitif, dan merealisasikan potensi penuh kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Strategi semasa cuba memintas kesesakan ini dengan menggunakan bentuk distrofin terpotong dengan fungsi sisa yang cukup untuk meredam penyakit [56]. Percubaan klinikal bebas pokok, menggunakan terapi gen dengan mikro-dystrophinconstructs sedemikian sedang dijalankan (diringkaskan dalam [52].

Keputusan awal daripada salah satu ujian klinikal yang berterusan dengan μDys ini menunjukkan bahawa lebih daripada 80% gentian otot adalah mikro-dystrophin positif dengan ekspresi ketara μDys dalam biopsi selepas rawatan (95.8% berbanding biasa) (Sarepta Therapeutics Announces Positive Updated Results from Micro-Dystrophin Percubaan untuk Rawat Pesakit dengan DMD https://investorrelations.sarepta.com/news-releases/news-release-details/sarepta-therapeutics-announces-23rd-internationalcongress-world), dan diringkaskan oleh [75, 306 ].
Di samping itu, terapi jangka panjang dengan μDys mempunyai kesan yang baik dalam model anjing [165]. MicroDys tidak mengandungi semua fungsi distrofin penuh yang penting untuk interaksi dengan protein lain untuk menyampaikan daya pada aktin kontraktil.

Untuk tujuan ini, varian baru domain rod pusat μDyswith diubah suai, yang dijangka mempamerkan aktiviti menyelamat selular yang lebih tinggi, telah dibangunkan [240, 241] dan kini diuji dalam ujian klinikal [178].

Pilihan lain yang sedang diikuti ialah penggunaan utrophin miniatur (μUtro), versi utrophin yang dioptimumkan kodon yang dipendekkan yang berbeza dalam beberapa interaksi protein-protein daripada distrofin. Ia menghalang patologi otot dan muncul dengan cara bukan imunogenik dalam model anjing besar. Walau bagaimanapun, kesan positif terhadap fenotip penyakit belum disahkan [280].

Ekspresi berlebihan b1,4-N-acetylgalactosaminyltransferase (GALGT2) ialah kemungkinan ketiga. GALGT2 merangsang pengawalseliaan protein pengikat sitoskeletal utama yang boleh bertindak sebagai pengganti distrofin [43, 328].

Selepas menunjukkan keselamatan dalam model pra-klinikal, terapi ini kini sedang diuji dalam percubaan fasa I/IIa untuk menilai keselamatannya pada manusia. (Gene Transfer Clinical Trial to deliverrAAVrh74.MCK. GALGT2 for Duchenne MuscularDystrophy-NCT03333590. https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03333590 48).

Pemindahan gen AAV dalam penyakit Parkinson (PD)

Penyakit Parkinson adalah gangguan degeneratif jangka panjang yang menjejaskan pelbagai sistem neuron, khususnya sistem motor. Gejala yang paling biasa termasuk gegaran, kekakuan, pergerakan perlahan digabungkan dengan kesukaran berjalan.

Apabila penyakit itu berlanjutan, gejala bukan motor seperti perubahan kognitif dan tingkah laku juga menjadi jelas. Gejala motor disebabkan oleh degenerasi neuron dopaminergik dalam substantia nigra. Kehilangan neuron dopaminergik ini mengakibatkan pengujaan berlebihan nukleus subthalamic (STN) yang membawa kepada peningkatan perencatan talamus [203].

Oleh itu, pesakit Parkinson mengalami kecacatan dalam permulaan pergerakan. Rangsangan otak dalam nukleusappear subthalamic sebagai pilihan terapeutik yang menarik kerana Levodopa [80] dan rawatan farmakologi lain tidak dapat menghentikan proses degeneratif dalam penyakit ini. Oleh itu, strategi gen menggunakan vektor AAV muncul sebagai pilihan untuk rawatan PD, juga dalam kombinasi dengan rangsangan otak yang mendalam.

Pada masa ini, terdapat beberapa ujian yang melibatkan PD dan terapi gen disenaraikan di clinicaltrials.gov. Pendekatan menyeluruh terapi gen untuk PD adalah untuk mengekalkan pengeluaran dopamin dalam sel neuron yang tidak terjejas, untuk mengekalkan litar ganglia basal secara berfungsi.
Untuk tujuan ini, penghantaran langsung intraparenchymal melalui pentadbiran berpandukan MRI untuk mengekodkan cDNA cDNA untuk asid L-amino decarboxylase (VY-AADC01) aromatik telah ditubuhkan [46].

Lima belas subjek dengan PD sederhana maju dan turun naik motor refraktori dadah menerima VY-AADC01. Pentadbiran berpandukan MRI mencapai liputan putaminal sebanyak 20-40% dengan peningkatan aktiviti enzim yang dinilai oleh PET dan penambahbaikan klinikal berkaitan dos.

Pengurangan serentak antiparkinson yang diubat untuk mengurangkan gejala dyskinesia [46]. Strategi yang sama ialah penghantaran AAV2-GAD (Glutamatdecarboxylase) dipandu MRI ke dalam STN untuk meningkatkan perencatan GABA setempat dan membetulkan hiperaktif patologi dalam struktur otak ini. Percubaan fasa 1 dan 2 telah dilakukan dengan penghantaran AAV2-GAD melalui Penghantaran dipertingkatkan perolakan (CED) kepada STN pesakit PD[146, 171].

Pesakit ini menunjukkan peningkatan dalam gejala motor mereka, tetapi tidak setakat yang boleh dicapai oleh rangsangan otak mendalam STN [171].

Pendekatan terapi gen dalam penyakit Alzheimer (AD)

Penjanaan peptida amiloid- (A) patologi dipercayai sebagai peristiwa awal dalam proses AD. Memandangkan beberapa ujian klinikal sebelum ini termasuk terapi imun untuk mengurangkan beban dengan plak amiloid gagal atau hanya menunjukkan kesan kecil [228], FDA kini telah meluluskan Aducanumab dipasarkan di bawah nama Aduhelm™ sebagai antibodi terarah A.

Kesan terapi ini nampaknya kurang daripada yang dijangkakan, dan ini menarik perhatian kembali kepada terapi gen yang berpotensi yang mengganggu disfungsi sinaptik dan degenerasi.

Cabaran teknikal untuk pendekatan ini adalah serupa dengan yang terdapat dalam PD. Penghantaran dipertingkatkan perolakan berpandukan MRI intervensi tidak relevan secara eksklusif untuk rawatan pesakit PD. Begitu juga, pesakit AD boleh mendapat manfaat daripada pemindahan gen virus dan pendekatan teknikal ini. Beberapa perkembangan terapeutik memberi tumpuan kepada protein tau [49, 329]. Tau patologi dalam otak AD adalah lazim dalam keadaan hiperfosforilasi (iaitu terfosforilasi di beberapa tapak dalam protein tau). Pengubahsuaian pascatranslasi ini sepadan dengan pengagregatan tau dan pembentukan kusut neurofibrillary [133].

Pemindahan gen pengantara AAV daripada kinase-p38 yang aktif secara konstitutif telah ditunjukkan untuk mengurangkan demensia yang berkaitan dengan tau dalam model tetikus demensia pra-klinikal walaupun terdapat kecacatan kognitif lanjutan [136]. Strategi ini belum lagi memasuki peringkat ujian klinikal untuk pesakit AD. Walau bagaimanapun, ia mungkin boleh dilaksanakan memandangkan pemindahan gen virus BDNF telah memasuki klinik.

Percubaan ini berdasarkan kajian praklinikal yang menunjukkan bahawa penghantaran BDNF (melalui ekspresi transgenik atau infusi) dalam model tikus membalikkan kehilangan sinaptik selepas serangan penyakit sepadan dengan pembelajaran yang lebih baik dan prestasi kognitif. BDNF juga menghalang kematian entorhinalneuronal yang disebabkan oleh lesi dalam model primat. Dalam monyet tua, BDNF meningkatkan prestasi dalam tugas diskriminasi visuospatial yang sepadan dengan peningkatan saiz neuron entorhinal min [216]. Berdasarkan data ini, percubaan klinikal fasa1 telah bermula pada Februari 2021.

Percubaan ini menilai kesan suntikan langsung AAV2-BDNFke dalam otak pesakit AD atau pesakit dengan Kemerosotan Kognitif Ringan (MCI) (Scott LaFee, percubaan First-in-Humanclinical untuk menilai terapi gen untuk Penyakit Alzheimer, UC San Diego Pusat Berita 18 Februari 2021).

Kesimpulan

SMA proksimal kanak-kanak ialah penyakit homogen secara genetik yang disebabkan oleh hilang atau bermutasi SMN1 dan dimodulasi oleh salinan SMN2 yang berubah-ubah. Ini adalah keadaan yang ideal untuk mengenal pasti kecacatan selular yang mendasari dan untuk membangunkan strategi terapeutik mengimbangi kekurangan protein SMN, yang merupakan kunci kepada patofisiologi SMA. Penyelidikan yang meluas mengenai keadaan ini membenarkan pengenalan terapi dengan oligonukleotida dan molekul yang memodulasi penyambungan pra-mRNA.

Selain itu, terapi gen berasaskan AAV memasuki peringkat klinikal untuk rawatan penyakit neurodegeneratif. Memandangkan kebanyakan kes SMA didiagnosis pada awal kehidupan dan terapi biasanya bermula sejurus selepas diagnosis, tindak balas imunologi terhadap AAV adalah kurang bermasalah berbanding pesakit usia lanjut yang terdedah kepada virus tersebut sepanjang hayat mereka.

Pengalaman klinikal dengan aplikasi ini boleh membantu membangunkan dan mengoptimumkan pendekatan analog di luar SMA. Pada masa ini, pembangunan strategi terapeutik sedang berjalan dan diharapkan akan membuat perubahan dalam rawatan gangguan neurodegeneratif lain seperti amyotrophic lateral sclerosis, Parkinson, dan penyakit Alzheimer serta musculardystrophies.

Singkatan

3,4-DAP: 3,4-Diaminopyridine; 4-AP: 4-Aminopyridine; AAV: Virus berkaitan Adeno; AD: Penyakit Alzheimer; ALS: Amyotrophic lateral sclerosis; ASO: Antisense oligonucleotide; ATXN2: Ataxin 2; ATP: Adenosin trifosfat; BBB:Penghalang darah-otak; BDNF: Faktor neurotropik yang berasal dari otak; BMD: Distrofi otot becker; bp: Pasangan asas; CED: Penghantaran dipertingkatkan perolakan;CHIP1: Protein 1 tangan EF seperti Calcineurin; CHOP INTEND: Ujian bayi hospital kanak-kanak Philadelphia untuk gangguan neuromuskular; CMAP: Potensi aksi otot kompaun; CNTF: Faktor neurotropik ciliary; CSF: Cerebrospinal fuid;DMD: Duchenne muscular dystrophy; DPR: Protein ulangan dipeptida homopolimer; DSB: Pecah helai berganda; DSMA: Atrofi otot tulang belakang distal; E:Hari embrio; EAP: Program akses diperluaskan; EMA: European MedicinesAgency; faLS: Sklerosis sisi amyotropik keluarga; FDA: Makanan dan pentadbiran ubat; GABA: Gamma aminobutyric acid; GAD: Glutamat dekarboksilase; GDNF: Faktor neurotropik yang berasal dari sel glial; GOF: Keuntungan fungsi; gRNA:panduan-RNA; HFMSE: Skala motor berfungsi Hammersmith dikembangkan; hIGF-1:Rumit dengan rhIGFBP-3; HINE-2: Pemeriksaan neurologi bayi Hammersmith-2; IGF1: Faktor pertumbuhan seperti insulin 1; iPSC: Sel stem pluripoten teraruh; ISS: Penyenyap sambatan intronik; JNK: kinase terminal C-Jun N; kb: Kilo asas; LOF:Kehilangan fungsi; LTFU: Susulan jangka panjang; MCI: Kemerosotan kognitif ringan;MMD: Kemerosotan makula mikrocystoid; MRI: Pengimejan Resonans Magnetik;NCALD: Neurocalcin delta; NMJ: Persimpangan Neuromuskular; OLE: Sambungan label terbuka; ORF: Bingkai bacaan terbuka; P: Hari selepas bersalin; PD: Penyakit Parkinson;PLS3: Plastin 3; PMO: Phosphorodiamidate morpholino oligomer; Larian: Terjemahan bukan AUG berulang yang dikaitkan; RBP: protein pengikat RNA; RULM: Modul Anggota Badan Atas yang disemak; sALS: Sklerosis sisi amyotropik sporadis; scAAV: AAV pelengkap sendiri; SMA: Atrofi otot tulang belakang; SMARD1: Muscularatrophy tulang belakang dengan gangguan pernafasan jenis 1; SMN: Survival Motor Neuron; SNP: Polimorfisme nukleotida tunggal; snRNP: Zarah ribonuklear nuklear kecil;SOD1: Superoxid dismutase 1; STN: Nukleus subthalamic; TrkB: Kinase yang berkaitan dengan Tropomiosin.

Ucapan terima kasih

Kami mengucapkan terima kasih kepada Dr. Michael Briese untuk refleksi kritis terhadap manuskrip.

Sumbangan penulis

SJ dan MS mengandung dan menulis ulasan. LH menyumbang untuk memikirkan semakan dan mencipta angka. LH menggunakan seni perubatan Servier untuk ilustrasi (https://smart.servier.com). Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Pembiayaan

Kerja dalam makmal pengarang disokong oleh Deutsche Forschungsgemeinschaft (DFG), Geran JA 1823/3-1, 2-1 kepada SJ dan SE 697/6-1, 4-2, { {6}}, dan 7-1 toMS, melalui geran daripada Picoquant, BMBF melalui Rangkaian CalsER, dan sokongan daripada Hermann dan Lilly Schilling Stiftung im Stifterverband derDeutschen Wissenschaft dan oleh Cure SMA (JAB1920) kepada SJ.

Ketersediaan data dan bahan

Tidak berkaitan.

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

Tidak berkaitan.

Persetujuan untuk penerbitan

Tidak berkaitan.

Kepentingan yang bersaing

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

Rujukan

1. Aartsma-Rus, A., Straub, V., Hemmings, R., Haas, M., Schlosser-Weber, G., Stoyanova-Beninska, V., Mercuri, E., Muntoni, F., Sepodes, B., Vroom, E., &Balabanov, P. (2017). Pembangunan terapi ekson skipping untuk distrofi otot Duchenne: Kajian kritikal dan perspektif tentang isu-isu tertunggak [Semakan]. Terapi Asid Nukleik, 27(5), 251–259.https://doi.org/10.1089/nat.2017.0682

2. Ahn, AH, & Kunkel, LM (1993). Kepelbagaian struktur dan fungsi distrofin. Genetik Alam Semula Jadi, 3(4), 283–291.https://doi.org/10.1038/ng0493-283

3. Al-Zaidy, SA, & Mendell, JR (2019). Daripada ujian klinikal kepada amalan klinikal: Pertimbangan praktikal untuk terapi penggantian gen dalam SMA Type1. Neurologi Pediatrik, 100, 3–11.https://doi.org/10.1016/j.pediatrneurol.2019.06.007

4. Alami, NH, Smith, RB, Carrasco, MA, Williams, LA, Winborn, CS,Han, SSW, Kiskinis, E., Winborn, B., Freibaum, BD, Kanagaraj, A., Clare,AJ, Badders , NM, Bilican, B., Chaum, E., Chandran, S., Shaw, CE,Eggan, KC, Maniatis, T., & Taylor, JP (2014). Pengangkutan akson bagi butiran mRNA-43TDP terjejas oleh mutasi yang menyebabkan ALS [Sokongan Penyelidikan, NIH, Sokongan Penyelidikan Ekstramural, Kerajaan Bukan AS]. Neuron, 81(3),536–543.https://doi.org/10.1016/j.neuron.2013.12.018

5. Alrafah, A., Karyka, E., Coldicott, I., Iremonger, K., Lewis, KE, Ning, K.,& Azzouz, M. (2018). Plastin 3 menggalakkan pertumbuhan akson neuron motor dan memanjangkan kemandirian dalam model tetikus atrofi otot tulang belakang. Kaedah Terapi Molekul & Pembangunan Klinikal, 9, 81–89.https://doi.org/10.1016/j.omtm.2018.01.007

6. Andersen, PM, Forsgren, L., Binzer, M., Nilsson, P., Ala-Hurula, V., Keranen, ML, Bergmark, L., Saarinen, A., Haltia, T., Tarvainen, I ., Kinnunen,E., Udd, B., & Marklund, SL (1996). Sklerosis sisian autosomal resesif dewasa-onsetamiotropik yang dikaitkan dengan homozigositi untuk mutasi dismutase Asp90Ala CuZn-superoksida. Kajian klinikal dan genealogi 36 pesakit [Sokongan Penyelidikan, Kerajaan Bukan AS]. Otak,119(Pt 4), 1153–1172.https://doi.org/10.1093/brain/119.4.1153

7. Andersen, PM, Nilsson, P., Ala Hurula, V., Keranen, ML, Tarvainen, I.,Haltia, T., Nilsson, L., Binzer, M., Forsgren, L., & Marklund, SL (1995). Sklerosis lateral amyotrophic yang dikaitkan dengan homozigositi untuk mutasi anAsp90Ala dalam CuZn-superoxide dismutase. Genetik Alam Semula Jadi, 10,61–66.

For more information:1950477648nn@gmail.com