Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 9

SOD1

Pengekodan gen Cu/Zn superoxide dismutase (SOD1) adalah mutasi pertama yang dikenal pasti yang menyebabkan faLS [62,254].

Superoxide dismutase (SOD) ialah enzim antioksidan penting yang memainkan peranan dalam mengekalkan keseimbangan redoks dalam sel. Penyelidikan menunjukkan bahawa terdapat hubungan rapat antara SOD dan ingatan.

Pertama sekali, SOD boleh menghapuskan radikal bebas dalam badan, mengurangkan kerosakan oksidatif pada membran sel, dan melindungi struktur dan fungsi neuron. Ini membantu meningkatkan prestasi ingatan, terutamanya pada orang dewasa yang lebih tua. Satu kajian mendapati bahawa tahap SOD dalam kalangan warga tua berkait rapat dengan kebolehan kognitif mereka, dengan tahap ekspresi SOD yang lebih tinggi dikaitkan dengan kebolehan kognitif yang lebih baik.

Kedua, SOD juga boleh menggalakkan penjanaan neuron dan meningkatkan keplastikan otak. Ini sangat penting untuk pengekalan dan peningkatan ingatan. Satu kajian menunjukkan bahawa SOD boleh merangsang percambahan sel stem saraf di kawasan hippocampus otak dan meningkatkan prestasi ingatan.

Selain itu, SOD juga boleh mengurangkan tindak balas keradangan dan menghalang kematian neuron. Ini juga mempunyai kesan positif dalam mencegah kemerosotan kognitif dan penyakit.

Kesimpulannya, terdapat hubungan rapat antara SOD dan ingatan. Dalam kehidupan seharian, kita boleh melindungi sel-sel otak dan meningkatkan prestasi ingatan dengan meningkatkan pengambilan SOD, seperti makan lebih banyak makanan kaya SOD, seperti blueberry, brokoli, dll. Pada masa yang sama, mengekalkan gaya hidup sihat, seperti sederhana. senaman dan kerja tetap dan rehat, juga bermanfaat untuk menggalakkan penjanaan dan penyelenggaraan SOD. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada banyak bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Majoriti mutasi SOD1 (18.9%) sepadan dengan faLS, manakala 1.2% bertepatan dengan kes sALS [334], kedua-duanya mempamerkan corak warisan yang dominan[6-8]. Kebanyakan mutasi SOD1 yang menyebabkan ALS tidak mendedahkan sebarang korelasi antara aktiviti enzimatik SOD1 dan keterukan penyakit ALS [48, 221, 269].

Kehilangan fungsi untuk Sod1 dalam tikus kalah mati gen Sod1 tidak menyebabkan kecacatan perse dalam pemanjangan akson motor [142] atau motoneurondegeneration [244]. Di samping itu, kehadiran atau ketiadaan tetikus endogen Sod1 tidak menjejaskan kemandirian tikus yang menyatakan transgen SOD1G85R manusia [36].

Ini berhujah untuk GOF toksik walaupun SOD1-LOF mungkin tidak dikecualikan sepenuhnya. Dalam kajian klinikal fasa 1/2/3 terkawal placebo baru-baru ini, SOD1 disasarkan oleh ASO Tofersen/BIIB067 (NCT02623699 8 Disember 2015 hingga 24 Mac 2021) untuk menyenyapkan mutan serta alel jenis liar [201, 20]. ].Ini ialah 3-kajian (A, B, C) untuk mengkaji keberkesanan, keselamatan dan toleransi BIIB067.

Pentadbiran BIIB067 mengakibatkan penindasan lebih kurang 36% SOD1 dalam CSF yang kelihatan selamat untuk pesakit SOD1-ALS[201]. Ia kekal terbuka, sama ada ini mencukupi untuk penindasan jangka panjang kesan toksik SOD1 mutan, walaupun pentadbiran kelihatan selamat.

Hanya beberapa kesan sampingan yang berkaitan dengan tusukan lumbar telah dilaporkan[201]. Dua bahagian pertama (fasa 1/2) terutamanya tidak direka bentuk untuk penilaian fungsi motor. Walau bagaimanapun, mereka mendedahkan bahawa rawatan ini mungkin melambatkan perkembangan penyakit dan membawa kepada prestasi yang lebih baik dalam kapasiti vital dan ujian dynamometri pegang tangan [201]. Kesan ini telah diteruskan dalam fasa 3 bermula pada Mei 2019 untuk menilai keberkesanan klinikal.

Semua jenis mutasi SOD1 dan tahap keterukan pesakit ALS bergejala telah disertakan. Untuk meneroka kesan terapeutik BIIB067 dalam pesakit ALS pra-gejala, sekali lagi kajian fasa 3 terkawal plasebo (yang kini dalam status pengambilan) telah dimulakan pada 17 Mei 2021 (NCT04856982). Objektif utama adalah untuk menilai keberkesanan BII067 dalam pesakit ALS-SOD1 pra-gejala dengan tahap neurofilamen yang tinggi.

Objektif sekunder termasuk penilaian keselamatan, farmakodinamik, dan biomarker tindak balas rawatan. Anggaran tarikh tamat kajian ialah separuh kedua 2027.

C9ORF72

Sekurang-kurangnya di Eropah dan AS, punca genetik yang paling biasa bagi kedua-dua ALS dan Frontotemporal Dementia (FTD) ialah pengembangan ulangan heksanukleotida GGGGCC (G4C2) dalam gen bingkai bacaan terbuka 72 (C9ORF72) yang disetempatkan pada kromosom 9.

Mutasi itu membentuk kira-kira 34% daripada faLS dan hampir 25% daripada kes FTD keluarga (C9ALS/FTD) dalam populasi Eropah [302, 334]. Sehingga 25 ulangan G4C2 ditemui pada individu yang sihat, manakala pesakit C9ALS/FTD mempunyai ratusan hingga ribuan ulangan [60, 245, 253].

Pengembangan terletak di intron1 yang juga mengandungi kawasan promoter transkrip kedua untuk C9ORF72 [161, 204, 205]. Oleh itu, tahap pengurangan ekspresi kedua yang sepadan ditranskrip kepada penurunan tahap protein C9ORF72 dalam pesakit tersebut.

Walau bagaimanapun, kawasan pengembangan intronik ini juga diterjemahkan melalui bentuk biosintesis protein bukan kanonik (terjemahan bukan AUG [RAN] yang berkaitan berulang) [15, 212, 335]. Berdasarkan pemerhatian RNA-foci atau RNAsa yang menyimpang serta penghasilan protein ulangan dipeptida homopolimer toksik (DPR) melalui terjemahan RAN [94,163, 205, 212, 286, 290, 315], mekanisme GOF nampaknya berlaku.

Foci RNA antisense dikenali untuk mengasingkan protein pengikat RNA (RBP), yang membawa kepada LOF neuron RBPsin yang sepadan [163, 168, 189]. Pengurangan C9orf72 dalam motoneuron tetikus terpencil membawa kepada perubahan dalam pertumbuhan akson dan pembezaan presinaptik [278].

Fenotip ini juga diperhatikan dalam C9ORF72 ALSpatients' inducible pluripotent stem cell (iPSC) -derived motoneurons dan menyerupai beberapa perubahan yang diperhatikan dalam model kultur sel SMA. Berdasarkan penemuan ini, pendekatan terapeutik gabungan dengan menyenyapkan G4C2-RNA yang mengandungi berulang dan peningkatan serentak ekspresi C9ORF72 oleh terapi gen telah dicadangkan untuk pesakit C9ORF72 [101].

ASOBIIB078 yang menyasarkan untaian deria transkrip C9ORF72 yang mengandungi ulangan heksanukleotida G4C2 telah diuji untuk keselamatan dan toleransi dalam percubaan klinikal fasa 1 dengan pesakit dewasa C9ORF72 ALS (NCT03626012).

Kajian ini masih aktif dengan anggaran tarikh siap akhir 2021. Percubaan telah mula diikuti oleh kajian lanjutan fasa 1 (NCT04288856) untuk menilai keselamatan jangka panjang, toleransi, farmakokinetik dan kesan perkembangan penyakit terhadap aplikasi BIIB078 kepada pesakit C9ORF72 yang telah dirawat sebelum ini . Kajian ini masih mendaftar dengan anggaran siap pada pertengahan 2023.

FUS

Mutasi dalam FUS/TLS (Fused in Sarcoma/Translocatedin Liposarcoma) adalah punca genetik untuk bentuk jarang offALS dan FTD [35, 162, 303, 304]. Mutasi FUS terdapat dalam 4% pesakit faLS dan kurang daripada 1% pesakit ALS [61, 334] dengan corak pewarisan dominan autosomal.

Protein pengikat DNA-/RNA yang dinyatakan di mana-mana, FUS menyetempatkan sebahagian besarnya ke nukleus di bawah keadaan fisiologi [333]. FUS terlibat dalam pembaikan DNA [313] tetapi juga bertindak sebagai protein pengikat RNA dalam beberapa aspek metabolisme RNA termasuk peraturan transkrip [188, 288], splicing alternatif [121, 135, 164, 252], pengangkutan mRNA [96],mRNA kestabilan [145, 297, 327], dan biogenesis mikroRNA [105, 213].

GOF dan LOF toksik akibat pengagregatan FUS dan mislokalisasi sitoplasma memainkan peranan dalam patogenesis FUS-ALS/FTD [150]. Pendekatan terapeutik berasaskan ASO telah dimulakan untuk ALS yang disebabkan oleh mutasi FUS yang spesifik (P525L) yang dikaitkan dengan bentuk ALS yang agresif dengan permulaan juvana. Pokok pesakit FUS-ALS tersebut telah menerima Jacifusen, ASO yang diperibadikan [13].

Pesakit FUS-ALS yang telah mengalami masalah pernafasan menerima rawatan ASO peribadi ini dan meninggal dunia setahun kemudian [14]. Keputusan awal daripada kes ini membabitkan, bahawa kesan buruk mungkin juga muncul dengan merobohkan FUStranskrip jenis liar. FUS berinteraksi sebagai protein pengikat RNA dengan transkrip daripada kira-kira 5500 gen [164].

Oleh itu, menjatuhkan FUS melalui pendekatan ASO boleh mengganggu perolehan RNA dengan intron panjang, kebanyakannya mengekod untuk protein sinaptik [164]. Penurunan regulasi transkrip tersebut dan protein yang sepadan dengan neuron primer inroden menyebabkan perubahan morfologi seperti kon pertumbuhan yang diperbesar [225], neurit yang lebih pendek [134, 225], duri dendritik yang tidak normal [95, 327], dan neurotransmisi yang diubah [297].
Dalam vivo, kejatuhan FUS dalam neuron hippocampal murine menyebabkan peningkatan pengumpulan fosfo-tau serta penurunan neurogenesis, dan dengan itu fenotip seperti FTD [134, 297]. Data ini akhirnya memerlukan usaha yang dipertingkatkan dalam penerokaan terapeutik yang secara khusus menyasarkan ekspresi FUS.

Jacifusen dijadualkan akan diberikan kepada lapan pesakit tambahan dengan mutasi FUS (Figueiredo, M. (2020)-Colaboration Funds Experimental Therapy for RareFUS-ALS, diakses 3.28.20. https://alsnewstoday.com/2020/03/16/jacifusen -dana-kolaborasi-terapi-eksperimen-untuk-pesakit-dengan-rarefus-als/). Percubaan tambahan dirancang dengan ION3763-CS1 yang turut menyasarkan mutasi FUS ini.

Pengambilan untuk percubaan ini akan bermula pada Jun2021, dan setakat ini tiada data klinikal tersedia. Terapi gen yang berkaitan untuk SOD1-, C9ORF72- dan FUSAL digambarkan dalam Rajah 4.

Pengubah suai genetik dalam ALS

Ataxin-2 ialah protein yang dikodkan oleh gen ATXN2. Pengembangan saluran poliglutamin dalam gen ATXN2 manusia membawa kepada spinocerebellar ataxia jenis 2 (SCA2) [131,238, 262]. SCA2 dicirikan oleh degenerasi neuron dalam otak kecil dan zaitun inferior yang menyebabkan ataxia, parkinsonisme, dan demensia. Lebih daripada sepuluh tahun yang lalu, didapati bahawa pengembangan ulangan CAG ini dikaitkan dengan risiko yang lebih tinggi untuk ALS [76].

Sejak 2017, telah diketahui bahawa pengurangan tahap Ataxin-2 melalui pendekatan ASO memanjangkan jangka hayat dan mengurangkan kecacatan fungsian dan tingkah laku dalam model tetikus-43-ALS TDP[21].

Pada September 2020, pengambilan untuk kajian Pesakit ALS dengan atau tanpa pengembangan CAG dalam gen ATXN2 telah dimulakan untuk menilai keselamatan, toleransi dan farmakokinetik Ataxin-2 ASO yang dinamakan BIIB105. Anggaran tarikh siap kajian ialah Februari 2023. kajian disenaraikan dihttps://clinicaltrials.gov.

For more information:1950477648nn@gmail.com