Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 7

Pendekatan bukan SMN

Sintesis dipertingkatkan protein SMN berfungsi melalui ASO, molekul kecil atau vektor AAV9 ialah pilihan rawatan semasa untuk pesakit SMA.

Protein SMN adalah protein neuron penting yang memainkan peranan yang sangat penting dalam pertumbuhan dan perkembangan neuron. Penyelidikan menunjukkan bahawa protein SMN berkait rapat dengan ingatan manusia.

Protein SMN memainkan peranan penting dalam pembentukan dan pengekalan ingatan jangka panjang dengan mengambil bahagian dalam penghantaran endokrin neuron dan proses penghantaran sinaptik. Beberapa kajian juga menunjukkan bahawa protein SMN berkait rapat dengan fungsi kognitif seperti ingatan spatial, kepekaan kognitif, dan keupayaan pembelajaran.

Di samping itu, protein SMN juga boleh menggalakkan percambahan dan penjanaan semula neuron, dan melindungi neuron daripada pelbagai kecederaan dan keadaan patologi, dengan itu meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif manusia.

Oleh itu, mengekalkan tahap protein SMN yang mencukupi adalah bermanfaat untuk mengekalkan pertumbuhan normal dan perkembangan neuron dan menggalakkan peningkatan kebolehan pembelajaran dan ingatan. Walaupun protein SMN kekurangan dalam beberapa penyakit neurologi seperti atrofi otot tulang belakang, kita boleh meningkatkan tahap protein SMN kita melalui gaya hidup sihat dan senaman yang sesuai.

Oleh itu, kita harus secara aktif memberi perhatian kepada tahap protein SMN kita, mengambil langkah yang relevan untuk meningkatkan daya ingatan dan kebolehan kognitif kita, mengekalkan sistem saraf yang sihat, dan menikmati kehidupan yang lebih baik. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan dengan ketara, kerana Cistanche deserticola mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan sistem saraf. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, sekali gus meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, pembelajaran, dan kelajuan pemikiran, dan mungkin juga menghalang perkembangan disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu Memori Jangka Pendek cara menambah baik

Walau bagaimanapun, mengenai keperluan sementara untuk terapi berasaskan SMN, ramai pesakit SMA yang tidak boleh menerima terapi ini dalam tempoh masa yang ideal tidak akan pulih sepenuhnya dan gejala akan kekal atau berkembang walaupun terapi, terutamanya apabila rawatan bermula pada peringkat gejala kemudian. Walau bagaimanapun, walaupun terapi bermula pada peringkat pra-gejala, tidak semua pesakit SMA bertindak balas dengan baik dan gejala berkembang.

Dalam kes sedemikian, pendekatan bukan SMN mungkin menyokong strategi rawatan berasaskan SMN. Kebanyakan bukan SMN ini mendekati otot sasaran, akson, dan terminal presinaptik pada plat hujung neuromuskular.

Plat hujung neuromuskular

Plat hujung neuromuskular terjejas teruk dalam SMA. Bukan sahaja mengurangkan pelepasan asetilkolin [157, 260, 292] tetapi juga mekanisme isyarat yang diubah antara motoneuron dan otot menyumbang kepada proses degeneratif yang akhirnya mengakibatkan atrofi otot.

Mengatasi kecacatan isyarat tersebut bergantung pada (1) perkembangan awal yang betul bagi plat hujung neuromuskular, termasuk struktur presinaptik untuk pelepasan vesikel terkawal, dan (2) mekanisme homeostatik yang mengekalkan akson dan terminal presinaptik dalam motoneuron.

Motoneuron kultur utama daripada model tetikus kekurangan Smn telah digunakan untuk pencirian petak presinaptik yang rosak. Selain perubahan pemanjangan akson, pemasangan F-aktin yang rosak dan pembentukan kluster Cav2.2 yang berkurangan, saluran kalsium berpagar voltan yang kebanyakannya dinyatakan dalam motoneuron embrio, menjadi jelas, yang membawa kepada penurunan transien kalsium spontan [139, 211].

Kemasukan kalsium yang tidak terkawal akibat pembentukan gugusan Cav2.1 yang terganggu yang mendominasi dalam plat hujung neuromuskular juga telah diperhatikan dalam vivo dalam model tetikus SMA [291, 292].

Untuk mengekalkan tahap kalsium presinaptik yang diperlukan untuk pembezaan selular dan/atau penghantaran neuro dalam motoneuron kekurangan Smn, molekul yang memanjangkan kinetik penutupan Cav2.2 dan Cav2.1 boleh digunakan sebagai ascandidat.

R-Roscovitine, perencat Cdk5 dengan sifat modulasi saluran kalsium muncul sebagai calon yang baik untuk tujuan ini [193, 324]. Aplikasi R-Roscovitine akut mendorong Ca2+-sementara secara in vitro dan meningkatkan kandungan kuantal ex vivo. Ia meningkatkan kelangsungan hidup motoneuron dan memperluaskan jangka hayat model tetikus yang terjejas teruk selepas rawatan sistemik [291].

Analisis histopatologi SMAmice yang dirawat R-Roscovitine mendedahkan bahawa penggunaan dengan bahan ini menyokong sinaps dalam saraf tunjang dan mengatasi degenerasi plat hujung neuromuskular [291].

Dalam motoneuron kekurangan Smn berbudaya, penggunaan R-Roscovitine juga menyelamatkan pemanjangan akson yang diubah. Kesan ini juga diperhatikan dengan penggunaan GV-58, satu lagi pembuka saluran kalsium [291]. GV-58 lebih kuat pada Cav2.1/2 dan kurang aktiviti perencatan untuk Cdk5 pada tahap ATP fisiologi [289]. Ia telah pun diuji dalam model tetikus SMA di mana ia menunjukkan manfaat yang ketara dari segi penghantaran neuromuskular dan kekuatan otot [222].

Walau bagaimanapun, kedua-dua ubat juga perlu diberikan semasa tempoh kritikal pembangunan NMJ [308]. Oleh itu, memulihkan homeostasis Ca2+ intraselular melalui rangsangan luar mungkin menjadi pilihan terapeutik untuk SMA, bersama-sama dengan terapi ASO semasa, molekul kecil atau pemindahan gen adenoviralSMN1-. Terapi sebegini juga perlu digunakan semasa tetingkap masa kritikal dan awal.

Kesan pemulihan utama tidak akan diperolehi apabila rawatan bermula dengan kelewatan dan selepas timbulnya gejala. Bahan dengan sifat menyekat saluran kalium berpagar voltan seperti 3,4-aminopyridine (3,4-DAP) dan 4- aminopyridine (4-AP) juga telah dibincangkan sebagai calon untuk meningkatkan kemasukan kalsium presinaptik. Pada peringkat anatomi, mereka meningkatkan bilangan sinaps proprioseptif yang menonjol ke badan sel motoneuron dalam saraf tunjang, serta bilangan NMJ dalam model tetikus kekurangan Smn.

Walau bagaimanapun,4-rawatan AP tidak menjejaskan kemandirian motoneuron[273]. Percubaan klinikal untuk kedua-dua bahan sedang dijalankan(3,4-DAP, NCT03781479, NCT03819660 dan 4-AP,NCT01645787).Selain daripada kedua-dua molekul ini yang memodulasi kinetik Ca berpagar voltan presinaptik{{9 }}, kesan Pyridostigmine, perencat acetylcholinesterase telah diuji dalam SMA.

Ubat ini telah dilaporkan meningkatkan kecergasan/ketabahan dalam 2 daripada 4 pesakit SMA jenis 2 dan 3 [310] (Clinicaltrials.gov: NCT02941328). Keputusan daripada tiga ujian klinikal terakhir masih belum selesai.

Pengubah suai genetik Plastin 3 dan NCAL juga bertindak secara{1}}bergantung kepada Ca dalam motoneuron. NCALMerupakan sensor kalsium neuron dan berfungsi sebagai pengatur negatif endositosis. NCALL knockdown meningkatkansendocytosis dalam fibroblas pesakit SMA serta axonelongation dan morfologi neuromuskular dan berfungsi dalam tikus SMA [246, 293].

Walau bagaimanapun, potensi terapeutik pengetahuan NCAL perlu disiasat lebih lanjut, khususnya mengenai ketoksikan dan kesan sampingan. Ini kelihatan penting kerana MAP3K10 berinteraksi dengan NCAL sebagai pengaktif c-Jun N-terminal kinase(JNKs). Aktiviti JNK dikawal dengan ketara dalam NCALD−/− tikus, mungkin menjejaskan pembezaan selular, kerana morfologi neuron hippocampal yang kekurangan NCALD diubah dengan ketara [298].

Plastin 3 (PLS3), [224, 282] dan ahli keluarga Plastin yang lain dipelihara secara evolusi dan bertindak sebagai modulator sitoskeleton theaktin. Mereka memainkan peranan penting dalam migrasi sel, lekatan, dan exo- dan endositosis [321].

Model ikan zebra kekurangan Smn, tahap protein Pls3 dikurangkan. Walau bagaimanapun, penyambungan mRNA Pls3 tidak terjejas. Pemulihan selain Pls3 dalam haiwan ini mengimbangi kecacatan presinaptik, bebas daripada ekspresi SMN[113].

Ortolog Pls3 oleh itu juga dianggap sebagai gen Smnmodifier dalam Caenorhabditis elegans, Drosophila, dan model tetikus [5, 65]. PLS3 muncul sebagai calon yang menarik untuk pembangunan terapeutik selanjutnya, kerana peraturannya oleh ion Ca2+-dalam terminal presinaptik motoneuron dan kesannya terhadap penggabungan aktin.

Data ini dan pemerhatian Ca2+-disregulasi kon pertumbuhan ke dalam motoneuron kekurangan Smn dalam kultur sel [139] dan in vivo dalam plat hujung neuromuskular [260,291, 292] menyokong hipotesis bahawa Ca2+-F-actin penggabungan boleh menjadi sasaran khusus untuk pembangunan terapi di SMA, khususnya semasa peringkat awal/pranatal pembangunan plat hujung neuromuskular.

Perlindungan saraf

Pembezaan selular motoneuron bergantung pada kehadiran dan tindak balas yang betul kepada faktor neurotropik. Ia telah diiktiraf secara meluas bahawa isyarat neurotrophicfactor menyumbang kepada kelangsungan hidup motoneuron [11,116, 129, 234, 235, 265, 268].

Penggunaan faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF), ciliary neurotrophicfactor (CNTF) dan/atau glial-derived neurotrophic factor (GDNF) kepada motoneuron primer yang diasingkan daripada anak ayam, manusia, tikus, dan Xenopus menggalakkan kemandirian mereka [116,172, 266, 267]. ], mengawal selia pembezaan kolinergik dan pengeluaran pemancar [148, 322], dan membawa kepada peningkatan pelepasan asetilkolin dalam paket kuantal [175].

BDNF, sebagai ahli keluarga neurotropin, bertindak melalui keluarga kinase reseptortirosin kinase (TrkB) thetropomiosin [152-154, 200, 281]. Isyarat BDNF/TrkB memacu transien kalsium tempatan dalam motoneuron tetikus yang dikultur pada laminin khusus sinaps-221 [67].

Pengaktifan TrkB isyarat hiliran melantun seterusnya menggalakkan penstabilan -aktin melalui kinasepathway LIM dan fosforilasi Proflin di Tyr129 [67]. Kesan khusus isyarat BDNF/TrkB pada pembentukan kluster saluran Ca presinaptik2+ menunjukkan bahawa molekul yang mengubah suai isyarat ini secara positif boleh bertindak pada aspek patologi ini dan meningkatkan penghantaran neuro dalam SMA.

Faktor neurotropik dan molekul kecil yang mengaktifkan laluan tertentu juga boleh melakukan pada aspek lain motoneuronpathology di SMA. Smn-kekurangan membawa kepada downregulation laluan isyarat Akt [295]. Loganin, glikosida iridoid neuroprotektif, telah diterangkan untuk mengawal selia isyarat BDNF dan Akt, menghasilkan fungsi motor yang lebih baik dan tikus SMNΔ7 jangka hayat yang sedikit bertambah baik [295].

IGF-1, faktor trofik yang bertindak pada otot, perkembangan motoneuron dan kemandirian, dikurangkan dalam model tetikus SMA yang teruk [215]. Pentadbiran sistemik IPLEX, kompleks hIGF-1 rekombinan dengan rhIGFBP-3, mengatasi degenerasi motoneuron dan kehilangan fungsi motor dalam tikus SMNΔ7, dengan kesan kecil terhadap kemandirian [215].

Ekspresi berlebihan IGF-1 melalui AAV sistemik1-ekspresi berlebihan pengantara menyebabkan sedikit peraturan jangka hayat dan koordinasi motor yang lebih baik bagi tikus SMNΔ7 [294]. Ekspresi berlebihan khusus otot IGF-1 melalui tikus promoterin rantai ringan myosin SMNΔ7 mempunyai kesan positif pada saiz myofiber. Ia juga meningkatkan kemandirian haiwan tetapi tidak menunjukkan kesan berfaedah yang ketara pada fungsi motor [26].

Namun begitu, IGF-1 masih dianggap sebagai pendekatan terapeutik tambahan bebas SMN. Begitu juga, Olesoxime(OLEOS, NCT02628743), molekul kecil seperti kolesterol aktif secara lisan yang menyasarkan komponen kompleks kebolehtelapan mitokondria, dengan itu menghalang laluan kematian theapoptosis, telah diuji. Walau bagaimanapun, calon ubat ini tidak menunjukkan kesan yang meyakinkan dalam ujian klinikal.

Pada peringkat praklinikal, Olesoxime mengekalkan homeostasis mitokondria dan dengan itu integriti motoneuron dan mengurangkan denervasi otot, astrogliosis, dan pengaktifan mikroglial [25, 285]. Walau bagaimanapun, ujian klinikal OLEOS dengan pesakit SMA jenis 2-3 tidak menunjukkan hasil yang berfaedah yang ketara.

For more information:1950477648nn@gmail.com