Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 1

Abstrak

Latar Belakang: Usaha besar telah dibuat dalam dekad yang lalu untuk membangunkan dan menambah baik terapi untuk atrofi otot tulang belakang proksimal (SMA). Pengenalan Nusinersen/Spinraza™ sebagai terapi oligonukleotida antisense, Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™ sebagai terapi gen berasaskan AAV9-dan Risdiplam/Evrysdi™ sebagai pengubah kecil molekul penyambungan pra-mRNA telah menetapkan piawaian baharu untuk gangguan dengan neurodegenerasi.

Atrofi otot tulang belakang proksimal (SMA) adalah gangguan genetik biasa yang menjejaskan sistem saraf badan, menyebabkan otot badan menjadi atrofi dan menurun secara beransur-ansur. Orang yang mempunyai SMA sering menghadapi banyak cabaran fizikal dan kehidupan, tetapi ingatan mereka adalah baik seperti kebanyakan orang.

Tiada bukti bahawa SMA menjejaskan ingatan. Ramai pesakit SMA menunjukkan prestasi ingatan yang dipertingkatkan, mungkin kerana mereka terpaksa menghadapi pelbagai cabaran dalam hidup mereka. Pesakit SMA perlu mengingati maklumat seperti rekod perubatan, dos ubat, dan kontraindikasi untuk mengekalkan kesihatan dan kualiti hidup yang baik. Mereka juga perlu mengekalkan fikiran yang jernih untuk menangani cabaran kehidupan seharian, seperti menguruskan jadual dan mengendalikan hal ehwal kewangan.

Walaupun orang yang mempunyai SMA mungkin memerlukan sokongan dan bantuan tambahan untuk menghadapi cabaran hidup yang mereka hadapi, ini tidak bermakna kebolehan kognitif dan ingatan mereka akan terjejas. Keupayaan berfikir, tahap kecerdasan, dan kebolehan pembelajaran mereka adalah sama seperti populasi umum, dan mereka boleh menyelesaikan pelbagai tugas dan aktiviti melalui usaha dan sokongan yang sewajarnya.

Dalam keluarga dan komuniti pesakit SMA, kita harus memberi tumpuan kepada sokongan dan bantuan yang mereka perlukan untuk membantu mereka menghadapi pelbagai cabaran. Pada masa yang sama, kita juga harus melihat pesakit SMA secara positif, memahami keadaan mereka, dan menghormati pemikiran dan kehendak mereka. Orang yang mempunyai SMA mempunyai minda dan ingatan yang sama kuat, dan mereka juga perlu dihormati dan dihargai untuk merealisasikan impian dan keinginan mereka. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik tahu suplemen untuk meningkatkan ingatan

Badan utama: Terapi untuk SMA direka untuk mengganggu asas selular penyakit dengan mengubah suai penyambungan pra-mRNA dan meningkatkan ekspresi protein Survival Motor Neuron (SMN), yang hanya dinyatakan pada tahap rendah dalam gangguan ini.

Strategi yang sepadan juga boleh digunakan untuk mekanisme penyakit lain yang disebabkan oleh kehilangan fungsi atau mutasi fungsi mutasi toksik. Pembangunan terapi untuk SMA adalah berdasarkan penggunaan sistem kultur sel dan model tetikus, serta ujian klinikal inovatif yang termasuk bacaan yang pada asalnya telah diperkenalkan dan dioptimumkan dalam kajian praklinikal.

Ini diringkaskan dalam bahagian pertama ulasan ini. Bahagian kedua membincangkan perkembangan dan perspektif semasa mengenai sklerosis lateral amyotrophic, distrofi otot, Parkinson, dan penyakit Alzheimer, serta halangan yang perlu diatasi untuk memperkenalkan terapi berasaskan RNA dan terapi gen untuk gangguan ini.

Kesimpulan: Terapi berasaskan RNA menawarkan peluang untuk pembangunan terapi gangguan neurodegeneratif yang kompleks seperti sklerosis lateral amyotrophic, distrofi otot, Parkinson, dan penyakit Alzheimer.

Pengalaman yang dibuat dengan ubat-ubatan baharu untuk SMA ini, dan juga pengalaman dalam terapi gen AAV boleh membantu meluaskan spektrum pendekatan semasa untuk mengganggu mekanisme patofisiologi dalam neurodegenerasi.

Kata kunci: Penyakit Motoneuron, Penyakit neurodegeneratif, Penyakit otot, Atrofi otot tulang belakang, Sklerosis lateral amyotrophic, Distrofi otot, penyakit Alzheimer, penyakit Parkinson, Percubaan klinikal, Terapi gen.

Latar belakang

Atrofi otot tulang belakang (SMA) adalah bentuk yang paling biasa bagi gangguan neuromuskular pediatrik yang boleh membawa maut dengan pewarisan resesif autosomal. Ia disebabkan oleh mutasi kehilangan fungsi homozigot (LOF) gen SurvivalMotor Neuron 1 (SMN1) [170] pada kromosom manusia 5(5q13.2).

Oleh itu, pendekatan terapeutik setakat ini memberi tumpuan kepada pemulihan ekspresi SMN. Seni bina khusus pada kromosom manusia 5 dengan gen SMN kedua (SMN2) bertanggungjawab untuk pengeluaran selular tahap rendah protein SMN yang tidak mencukupi untuk mengekalkan struktur dan fungsi motoneuron. SMN2 berbeza daripada SMN1 oleh satu peralihan C ke T dalam ekson 7 , membawa kepada peningkatan melangkau exon 7 [180,206].

Oleh itu, pendekatan untuk menyekat penyambungan alternatif ekson ini, dan terapi gen berasaskan AAV9-untuk mempertingkatkan ekspresi protein SMN dalam motoneuron telah membawa kepada kejayaan dalam merawat degenerasi motoneuron dalam penyakit ini. Pemulihan ekspresi protein juga merupakan matlamat utama untuk terapi pembangunan dalam Duchenne-dan Becker-typemuscular dystrophies [52, 72, 155].

Tus, terapi berasaskan oligonukleotida serta terapi gen kini diuji dalam gangguan ini. Pengalaman dengan terapi sedemikian berkembang pesat, dan ini juga mempunyai perkembangan terapi impak untuk gangguan neurodegeneratif lain seperti amyotrophic lateral sclerosis (ALS).

Terapi oligonukleotida tidak secara eksklusif menawarkan peluang untuk meningkatkan ekspresi protein seperti SMN, tetapi juga untuk menindas ekspresi protein mutan dengan fungsi patologi dalam gangguan neurodegeneratif yang lain.

Ini menawarkan peluang teknikal selanjutnya untuk campur tangan dengan mekanisme neurodegeneratif lain. Kajian kami meringkaskan pembangunan antisense oligonucleotide (ASO) dan terapi gen untuk SMA, berdasarkan carian literatur melalui PubMed.gov dan mengeluarkan data daripada https://clinicaltrials.gov.

Bahagian kedua menangani peluang dan cabaran yang berkaitan dengan pembangunan lanjut pendekatan ini untuk rawatan gangguan neurodegeneratif lain dan distrofi otot.

Atrofi otot tulang belakang (SMA): mekanisme penyakit dan pengenalpastian sasaran untuk terapi

Persembahan penyakit dan klasifikasi muskularatrofi tulang belakang (SMA)

Bentuk atrofi otot tulang belakang proksimal yang teruk, juga dipanggil penyakit Werdnig-Hofmann [122, 123, 316], adalah gangguan neuromuskular pediatrik maut monogenetik yang paling biasa.

Bentuk atrofi otot tulang belakang proksimal yang lebih ringan juga wujud yang pada asalnya telah dianggap sebagai penyakit neurologi yang berbeza [160]. Walau bagaimanapun, selepas mengenal pasti kecacatan gen yang mendasari [170], menjadi jelas bahawa kedua-dua penyakit adalah disebabkan oleh penghapusan homozigot gen Survival Motor Neuron 1(SMN1) pada kromosom manusia 5q13.2.

Semua bentuk 5q-SMA (jenis 1–4) mempunyai kejadian 1/6000–10,000 di seluruh dunia [77, 229, 231, 305].

SMA mengikuti warisan resesifautosomal. Disfungsi dan kehilangan motoneuron tulang belakang adalah ciri patologi yang paling ketara yang menyebabkan kelemahan dan atrofi, terutamanya dalam kumpulan otot proksimal, dan kegagalan pernafasan. Bergantung pada permulaan dan keterukan penyakit, SMA dikelaskan kepada empat jenis dari jenis yang paling teruk1 hingga jenis pertengahan 2 dan lebih ringan. jenis 3 dan 4 (withadult-onset) [69, 70, 78, 230].

Klasifikasi ini tertumpu terutamanya pada pencapaian motor yang dicapai dengan kelemahan pertindihan yang kerap antara jenis yang berbeza. Oleh itu, klasifikasi tambahan telah diperkenalkan kepada perubahan dinamik dalam fenotip klinikal selepas terapi juga. Klasifikasi baharu ini membezakan bukan pengasuh (jenis 1–2), pengasuh (jenis 2–3), dan pejalan kaki (jenis 3–4)[197], diringkaskan dalam Jadual 1.

genetik SMA

Dua gen neuron motor survival: SMN1 dan SMN2

Manusia membawa dua gen SMN (SMN1 dan SMN2) dalam kawasan pendua pada kromosom 5q. Kehilangan homozigot atau mutasi SMN1 menyebabkan SMA, manakala kehilangan SMN2 biasanya tidak dikaitkan dengan penyakit ini. Semasa evolusi, pertindihan gen SMN berlaku pada peringkat primata bukan manusia [251]. Dalam tikus makmal dan tikus lain, gen Smn tidak diduplikasi[263, 264].

SMN1 dan SMN2 berbeza hanya dalam beberapa nukleotida. Yang paling penting ialah peralihan C ke T inexon 7 daripada centromeric SMN2 yang menyebabkan penyambungan alternatif exon 7. Kebanyakan transkrip daripada gen SMN2 kekurangan exon 7-domain berkod, menghasilkan hanya 5–10% protein SMN penuh dalam perbandingan dengan 100% protein SMN penuh dari transkrip SMN1 (Rajah 1).

Oleh itu, SMN2 hanya boleh mengimbangi sebahagian kerugian SMN1 [180, 206, 207]. Kebanyakan pesakit SMA membawa 2–3SMN2 salinan. Ini membolehkan pengeluaran selular kira-kira 10-30% protein SMN penuh dalam perbandingan dengan kawalan sihat dengan salinan gen SMN1 yang utuh. Oleh itu, nombor salinan SMN2 adalah pengubah genetik yang paling penting bagi keterukan penyakit SMA [85, 319].

Majoriti pesakit SMA yang terjejas teruk menanggung penghapusan homozigot SMN1 manakala kebanyakan pesakit SMA jenis2 dan 3 menunjukkan ketiadaan homozigot SMN1 disebabkan oleh penukaran gen SMN1 kepada SMN2 [37, 318].

Penukaran gen adalah punca biasa untuk variasi nombor salinan gen SMN2, meningkatkan nombor salinan gen SMN2 daripada 2 kepada 3 atau 4 [40]. Empat salinan SMN2 biasanya menghasilkan protein SMN berfungsi yang mencukupi untuk fenotip penyakit ringan [85, 185] dalam pesakit SMA jenis 3. Dalam kira-kira 5% pesakit SMA, mutasi titik dikesan dalam gen SMN1 kebanyakannya dalam ekson 6 dan 7 [320].

Kes sedemikian dipanggil "heterozigot kompaun" -dengan pemadaman/penukaran dalam satu alel dan mutasi titik pada yang lain.

Selain daripada 5q-SMA, wujud lain bentuk muskularatrofi tulang belakang yang boleh dikelaskan kepada kategori berikut berdasarkan fenotip penyakit dan warisan genetik: atrofi otot distal distal autosomal resesif dan dominan autosomal (DSMA); atrofi otot tulang belakang proksimal dominan autosomal;autosomal resesif bukan-5q otot tulang belakang dan bulbar; SMA resesif berkaitan X.

Pengubah suai genetik dalam SMA

Analisis ekspresi pembezaan seluruh transkriptom bagi jumlah RNA daripada sel limfoblastoid, yang diperolehi daripada SMN{1}}adik-beradik yang kekurangan dengan fenotip penyakit sumbang, mendedahkan perkaitan yang signifikan antara kesulitan penyakit dan ekspresi Plastin 3 (PLS3) [224].

PLS3 memetakan Xq23 [282]. Gen tersebut terletak pada kromosom X dan muncul sebagai pengubah khusus jantina SMA. Plastinsare dipelihara secara evolusi dan berfungsi sebagai modulator sitoskeleton aktin.

Tus memainkan peranan penting dalam penghijrahan sel, lekatan, dan exo- dan endositosis[321]. Pengubah suai genetik tambahan dalam SMA termasuk Neurocalcin delta (NCALD) dan EF-handProtein 1 (CHP1) seperti Calcineurin.

Kedua-dua protein bertindak sebagai Ca2+-sensor dan Ca{1}}protein pengikat [124, 143, 246].

Ketiga-tiga pengubah suai SMAprotektif tidak aktif dalam pemasangan snRNPs spliceosomal. Memandangkan mereka terlibat dalam memodulasi pelbagai proses selular termasuk penyelamatan endositosis yang terjejas dalam sel kekurangan Smn dan model haiwan [64, 124, 143, 246], pengubahsuai SMA ini bertukar menjadi sasaran terapeutik yang berpotensi.

For more information:1950477648nn@gmail.com