Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 8

Strategi terarah otot

Mekanisme penyakit autonomi otot di SMA boleh menyumbang kepada perjalanan penyakit, khususnya pada peringkat akhir dalam pesakit SMA jenis 2 dan 3 [50]. Tahap SMN dalam otot dan tisu lain sangat rendah pada tikus SMA dewasa dan pesakit [50, 138].

Penyakit autonomi otot adalah gangguan sistem saraf dan tisu otot yang merangkumi pelbagai jenis keadaan, seperti multiple sclerosis, amyotrophic lateral sclerosis, myasthenia, dan lain-lain. Gangguan ini bukan sahaja menjejaskan pergerakan otot tetapi juga boleh menjejaskan fungsi kognitif secara negatif.

Walau bagaimanapun, sikap positif boleh memberi kesan positif kepada gangguan autonomi otot dan ingatan. Pertama, kajian menunjukkan bahawa sikap positif boleh mengurangkan keterukan dan tempoh penyakit. Apabila pesakit secara aktif menghadapi penyakit ini, mereka lebih bersedia untuk menerima rawatan dan pemulihan, yang membantu mempercepatkan proses pemulihan. Selain itu, sikap positif boleh mengurangkan kebimbangan dan kemurungan pesakit terhadap penyakit yang menjejaskan daya ingatan dan fungsi kognitif.

Di samping itu, pelarasan gaya hidup juga boleh memberi manfaat. Senaman fizikal yang betul boleh memperbaiki keadaan otot, dan menggalakkan peredaran darah dan bekalan oksigen, yang membantu menggalakkan fungsi kognitif otak. Selain itu, pemakanan yang sihat adalah faktor utama. Makanan berkhasiat boleh membekalkan sejumlah besar vitamin dan mineral, yang boleh membantu meningkatkan imuniti dan daya tahan tubuh, seterusnya mengurangkan risiko penyakit lain.

Dengan bantuan minda yang positif dan gaya hidup yang sihat, orang yang mengalami gangguan autonomi otot boleh hidup dengan lebih bertenaga dan bertenaga. Walaupun penyakit-penyakit ini tidak dapat dielakkan, gaya hidup sihat boleh membantu mengurangkan kesan negatifnya kepada kita dan pergi jauh dalam meningkatkan daya ingatan dan fungsi kognitif. Oleh itu, kita harus kekal optimistik, menghadapi cabaran, dan cuba hidup dengan sihat yang mungkin dan bergerak ke arah pembangunan positif. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan memori dengan ketara, kerana Cistanche deserticola juga boleh mengawal keseimbangan neurotransmitter, seperti meningkatkan tahap asetilkolin dan faktor pertumbuhan. Bahan-bahan ini sangat penting untuk ingatan dan pembelajaran. Selain itu, Cistanche deserticola juga boleh meningkatkan aliran darah dan menggalakkan penghantaran oksigen, yang dapat memastikan otak menerima nutrien dan tenaga yang mencukupi, seterusnya meningkatkan daya hidup dan daya tahan otak.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Untuk mengelakkan kehilangan jisim otot, perencatan myostatin telah dicadangkan sebagai anoption kerana faktor pertumbuhan/pembezaan yang dirembeskan ini bertindak sebagai pengawal selia negatif pertumbuhan gentian otot rangka dan saiz [169, 191, 332].

Aktiviti myostatin biasanya dihalang oleh follistatin dan myostatin propeptide [118]. Kajian pertama dengan perencatan myostatin dalam model SMA yang teruk tidak menunjukkan kesan yang ketara [248, 284].

Menariknya, kesan perencatan myostatin lebih kuat dalam model tetikus bentuk SMA yang lebih ringan. Khususnya, pada peringkat akhir penyakit ini, myostatininhibition nampaknya mempunyai kesan positif terhadap fungsi motor dan kelangsungan hidup serta atrofi otot dan tulang [86,179, 331].

SRK-015/Apitegromap ialah antibodi monoklonal terpilih yang menyekat myostatin [86, 236]. Ia sedang disiasat dalam kajian TOPAZ fasa 2 untuk 57 pesakit SMA jenis 2 dan jenis 3 yang sudah menerima Nusinersen (kohort ambulatori; 2–20 mg/kg).

Dalam kohort bukan ambulatori (20 mg/kg), ia diuji sebagai monoterapi dan dalam kombinasi dengan Nusinersen. Sepanjang baris yang sama, pengaktif troponin Reldesemtiv (CK-2127107) dianggap sebagai satu lagi modulator atrofi dan kehilangan otot daripada kekuatan otot. Molekul ini bertindak dengan memperlahankan pembebasan kalsium daripada kompleks troponin dan dengan itu memekakan tindak balas sarkomer kepada kalsium [130], mengakibatkan penguncupan yang dipertingkatkan.

Paling penting, ia menguatkan tindak balas frekuensi daya otot rangka apabila rangsangan saraf [9]. Reldesemtiv telah dikaji dalam kajian double-blind, rawak, terkawal plasebo, fasa 2 (NCT02644668) dalam dua kohort. Penggunaan lisan satu dos Reldesemtiv telah diterima dengan baik. Sama ada rawatan ini juga meningkatkan fungsi motor sedang disiasat dengan kohort pesakit SMA yang lebih besar [258].

Faktor pertumbuhan seperti Insulin Manusia 1 (IGF1), yang telah menunjukkan potensi neuroprotektif dalam model tetikus untuk SMA, juga telah diuji dalam model tetikus SMARD1/DSMA1 (tikus Nmd2J). Tikus Nmd2J kekurangan IGF-1-dan menunjukkan peningkatan regulasi reseptor IGF-1 dalam otot gastrocnemius dan diafragma, yang tidak diperhatikan dalam saraf tunjang [159].

Kekurangan IGF-1 boleh dikompensasikan dengan aplikasi farmakologi manusia pegylatedIGF-1. Aplikasi luaran ini menormalkan pembezaan gentian otot dalam diafragma dan membawa kepada penyelamatan separa dalam otot gastrocnemius [159]. Malangnya, kesan pampasan PEG-IGF-1 tidak dapat mengatasi atrofi. Badan sel dan kehilangan akson motoneuron tidak berkurangan dengan rawatan IGF-1 dalam tikus Nmd2J [159].

Oligonukleotida dan terapi gen di luar SMA untuk gangguan neurodegeneratif dan otot yang lain

Kebanyakan terapi oligonukleotida memberi tumpuan kepada pembungkaman gen dan modulasi transkrip dan sambatan. Oleh kerana oligonukleotida biasanya berinteraksi dengan molekul sasarannya melalui pasangan asas pelengkap, sebatian plumbum khusus gen boleh diperoleh daripada jujukan utama gen sasaran.

Juga pengubahsuaian untuk meningkatkan bioavailabiliti, seperti untuk melepasi membran plasma dengan betul dan peningkatan rintangan kepada nuklease adalah boleh dilaksanakan dan telah berjaya diperkenalkan [182].

Di samping itu, alat bioinformatik membolehkan untuk mengelakkan kesan sasaran yang boleh diramal. Dari segi aplikasi ASO untuk terapi individu, ia juga mungkin untuk menyasarkan jujukan khusus pesakit dalam alel tertentu seperti nukleotidepolimorfisme tunggal (SNP) atau transkrip mutan yang mengandungi ulangan yang diperluaskan yang menjadi penyebab penyakit jarang berlaku. Ini kelihatan sebagai kelebihan berbanding pemeriksaan konvensional untuk molekul kecil berdasarkan kesan pada mekanisme sasaran selular yang ditentukan.

Walaupun molekul kecil juga mempunyai kelebihan penggunaan sistemik, ia biasanya memerlukan analisis toksikologi yang meluas dan pengoptimuman kimia untuk mengurangkan kesan luar sasaran. ASO dikelaskan kepada ASO kompeten RNase H dan ASO blok sterik tanpa aktiviti RNase H.

Oligonukleotida sterik boleh mengganggu interaksi transkripRNA-RNA dan / atau RNA-protein dan urutan khusus topeng dalam transkrip sasaran [250]. Mereka kebanyakannya digunakan untuk modulasi penyambungan alternatif untuk mengecualikan (langkau ekson) atau mengekalkan ekson tertentu (eksonklusi). Dalam kes-kes ini, isyarat bersambung 'topeng' oligonukleotida menukarnya tidak kelihatan kepada spliceosome.

Ini akhirnya membawa kepada perubahan dalam peristiwa penyambungan contohnya untuk pengekalan SMN2 exon 7 [277]. Dalam perkara berikut, kami akan memberikan gambaran keseluruhan aplikasi ASO semasa dalam gangguan neurodegeneratif dan otot di luar SMA.

Terapi ASO dalam amyotrophic lateral sclerosis (ALS)Amyotrophic lateral sclerosis ialah gangguan motoneuron yang membawa maut, terutamanya dengan permulaan dewasa. 10% daripada kes ALS adalah keluarga (fALS), manakala kes yang selebihnya dianggap ''sporadis'' (sALS) tanpa sejarah keluarga yang jelas[150]. Analisis genetik lanjutan menemui semua majorgenes untuk bentuk monogenetik ALS [42].

Walau bagaimanapun, persoalan mengenai bagaimana mutasi yang berkaitan mempengaruhi fungsi produk gen yang sepadan adalah hampir semua kes tidak dijawab dengan sewajarnya. Ini mempunyai akibat ke atas pembangunan strategi terapeutik berasaskan genetik. Sekiranya mutasi sedemikian menyebabkan kehilangan fungsi (LOF), pendekatan yang berkaitan perlu direka bentuk untuk mewujudkan semula fungsi ini.

Mutasi Gain of Function (GOF) memerlukan sekatan/perencatan gen bermutasi dan produknya. Walau bagaimanapun, penurunan regulasi ekspresi gen yang bermutasi biasanya juga mempengaruhi ekspresi alel yang tidak terjejas. Kebanyakan mutasi yang diterangkan untuk bentuk keluarga ALS menunjukkan corak pewarisan yang dominan dan membayangkan mekanisme GOF seperti agregat protein atau sifat protein yang diubah yang mempengaruhi proses selular penting [290]. ].

Walau bagaimanapun, terdapat bukti bahawa GOF dan LOF bersatu dalam beberapa mutasi gen yang menyebabkan ALS seperti pengembangan intronik C9ORF72 [278, 290]. Keadaan ini kemudiannya memerlukan strategi yang hanya mempengaruhi mutantgene dan transkrip. Di sini kami akan memberikan contoh aplikasi ASO dalam kes pengubah suai SOD1, C9ORF72 dan FUS dan geneticALS.

For more information:1950477648nn@gmail.com