Perkembangan Terapi Untuk Atrofi Otot Tulang Belakang: Perspektif Untuk Distrofi Otot Dan Gangguan Neurodegeneratif Bahagian 3

Patologi otot di SM

Motoneuron dan kematangan otot rangka bersesuaian rapat dan bergantung pada sentuhan selular antara satu sama lain.

Neuron motor adalah neuron dalam sistem saraf manusia yang bertanggungjawab untuk mengawal pergerakan otot. Terdapat hubungan yang tidak dapat dipisahkan antara neuron motor dan ingatan. Penyelidikan menunjukkan bahawa senaman yang sesuai boleh meningkatkan ingatan, manakala kekurangan senaman boleh menjejaskan perkembangan ingatan.

Senaman boleh membantu otak membentuk sambungan neuron baru, yang boleh menjadikan pemikiran dan ingatan lebih cekap. Sebagai contoh, satu kajian mendapati bahawa kawasan otak selepas senaman boleh melepaskan bahan kimia yang dipanggil BDNF, yang menggalakkan pertumbuhan dan sambungan neuron dan memainkan peranan penting dalam meningkatkan ingatan.

Selain itu, senaman juga boleh meningkatkan bekalan oksigen ke otak, yang seterusnya menggalakkan fungsi normal otak. Satu kajian menunjukkan bahawa orang yang berlari untuk tempoh yang lama menghabiskan lebih sedikit masa belajar dan mempunyai ingatan dan pelaksanaan yang lebih baik.

Bersenam boleh menjadikan badan lebih sihat, dan kesihatan yang baik juga akan membantu otak berfungsi dengan baik. Sebagai contoh, senaman boleh membantu menurunkan tekanan darah dan kolesterol, faktor yang boleh menjejaskan otak dan ingatan secara negatif.

Sebagai kesimpulan, terdapat hubungan rapat antara neuron motor dan ingatan. Senaman yang sesuai boleh meningkatkan daya ingatan dan membantu kita berfikir dan belajar dengan lebih baik. Oleh itu, kita harus melakukan senaman yang lebih sederhana dalam kehidupan seharian kita untuk mengekalkan kesihatan fizikal dan mental dan menjadikan otak kita berfungsi dengan lebih fleksibel dan cekap. Dapat dilihat bahawa kita perlu meningkatkan daya ingatan, dan Cistanche deserticola dapat meningkatkan daya ingatan dengan ketara kerana Cistanche deserticola adalah bahan perubatan tradisional Cina yang mempunyai banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal dari pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, glikosida flavonoid, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak melalui pelbagai laluan.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Walaupun atrofi otot dalam SMA disebabkan terutamanya oleh denervasi, terdapat bukti yang semakin meningkat bahawa perubahan autonomi otot juga berlaku dalam SMA dan boleh menyumbang secara langsung kepada patogenesis penyakit. Kompleks Smn disetempatkan pada cakera z sarkomerik dalam myofibril berjalur [311].

Inmice kalah mati Smn khusus otot tanpa mengurangkan ekspresi Smn dalam motoneuron mengakibatkan distrofi otot besar-besaran [47], membayangkan fungsi aselular protein Smn juga dalam otot rangka.

Pemerhatian yang sama baru-baru ini dilaporkan oleh Kim et al. [151], kerana pengurangan Smn spesifik otot menyebabkan perubahan morfologi dalam myofbersand NMJs. Ini berkorelasi dengan pengurangan daya ex vivo dan fungsi motor terjejas pada usia 6-7 bulan dan jangka hayat yang berkurangan [151].

Kajian lain mengenai pemulihan terpilih ekspresi protein Smn sebanyak 50% dalam sel satelit otot menunjukkan peningkatan ketara SMAphenotype pada tikus [219]. Hipotesis mekanisme penyakit khusus otot juga telah dibincangkan berdasarkan kajian morfometrik sampel otot rangka kekurangan SMN manusia [22, 87, 187].

Kajian awal yang dilakukan lebih daripada 20 tahun yang lalu, telah mencadangkan bahawa jenis 1 dan 2 (tetapi bukan jenis 3) miofibers yang berasal dari pesakit SMA merosot selepas satu hingga tiga minggu dalam kultur dengan eksplan saraf tunjang tikus janin jenis liar [30]. Ini menunjukkan bahawa myoblasts dan myofibers daripada pesakit SMA jenis 1 dan jenis 2 mempunyai kerentanan dan kecenderungan yang lebih tinggi untuk menjalani kematian sel.

Ekspresi abnormal penanda untuk perkembangan otot rangka seperti myosin perlahan dan cepat [186] dan gabungan myoblast yang rosak juga telah dilaporkan [12, 31, 114, 190, 271]. Oleh itu, penemuan ini menunjukkan bahawa miogenesis tertunda dalam SMA. Diambil bersama, data ini menunjukkan bahawa ekspresi SMN dalam otot rangka adalah penting untuk pembangunan dan penyelenggaraan yang betul dan bahawa tahap SMN tidak sepatutnya jatuh di bawah ambang yang setakat ini tidak ditakrifkan dengan baik.

Data daripada Braun et al. [30] mencadangkan bahawa tahap protein SMN mungkin mencukupi dalam SMA jenis 3 tetapi bukan jenis 1SMA, walaupun kajian lain mengenai SMN dalam otot melaporkan kesan bercanggah [99, 137].

Ekspresi berlebihan khusus otot bagi Smn dalam Smn−/− teruk; Model tetikus SMN2 tidak menunjukkan kesan fenotip yang bermanfaat [99]. Kedua, Smn knockdown khusus otot-melalui Myf5-Buat sistem penggabungan semula Cre-loxP-pada latar belakang SMN2/SMNΔ7 tidak menyebabkan sebarang gejala SMA[137]. Otot extensor digitorum longus telah disiasat untuk kajian ini [137], otot yang biasanya tidak denervasi dalam model tetikus SMNΔ7 [174].

Walau bagaimanapun, penemuan ini menyokong hipotesis bahawa ambang SMN boleh memainkan peranan penting dalam jenis otot yang berbeza bergantung kepada keparahan penyakit. Masih tidak jelas bagaimana tahap ekspresi SMN mengubah kehidupan dalaman.

Mungkin tahap ekspresi dalam otot juga jatuh di bawah ambang kritikal apabila ekspresi SMN berkurangan semasa perkembangan selepas bersalin kemudian. Ini boleh membawa kepada situasi di mana mekanisme penyakit miopati boleh menyumbang kepada fenotip penyakit malah atrofi otot neurogenik pra-dominan dalam jenis SMA yang lebih ringan. Tahap protein SMN dalam otot, secara amnya, jauh lebih rendah daripada saraf tunjang atau otak [50, 138], dan tahap ini juga dijangka berkurangan sepanjang hayat.

Data yang berkaitan daripada pesakit SMA untuk menilai sejauh mana ekspresi protein SMN yang diubah semasa hidup hilang.

Ini menimbulkan titik bahawa regulasi SMN di mana-mana melalui pendekatan terapeutik dengan molekul kecil seperti Risdiplam mungkin mengatasi fenotip miopati dengan lebih baik pada usia yang lebih tinggi daripada pendekatan terapeutik yang menyampaikan ubat melalui pentadbiran intratekal hanya kepada saraf tunjang dan otak.

Patologi otot dalam bukan‑5q‑SMA

Atrofi otot tulang belakang dengan kesusahan pernafasan type1 (SMARD1) juga dirujuk sebagai DSMA1 (distal spinalmuscular atrophy type 1), adalah gangguan motoneuron maut yang biasanya bermula pada masa bayi dan awal kanak-kanak [23, 109].

SMARD1 dicirikan oleh disfungsi dan degenerasi progresif motoneuron dalam tanduk ventral saraf tunjang, mengakibatkan atrofi neurogenik gentian otot striatal dan rangka [107]. Di samping itu, diafragma dan otot jantung dipengaruhi terutamanya dalam model tetikus. Ini menghasilkan fenotip bercampur yang terdiri daripada degenerasi otot primer dan neurogenik.

Kelemahan otot dalam pesakit SMARD1 kebanyakannya menjejaskan kumpulan otot distal, biasanya bermula pada anggota bawah. Simptom SMARD1 yang paling menonjol dan menentukan ialah gangguan pernafasan yang mengancam nyawa akibat lumpuh teruk diafragma [107, 108, 259]. Tikus kemudian degenerasi otot (Nmd2J) ialah sistem model untuk bentuk remaja SMARD1 [51].

Ciri-ciri patologi tetikus Nmd2J adalah tohuman yang setanding. Walau bagaimanapun, degenerasi gentian otot dalam diafragma tidak berkaitan dengan kehilangan akson motor dalam saraf frenik [106, 158, 307]. Ini bermakna terdapat perbezaan yang jelas antara degenerasi motoneuron dan miopati dalam bentuk atrofi otot tulang belakang ini.

Terapi yang diluluskan untuk SMA

Kemajuan ketara dalam penyelidikan asas dan kajian klinikal membuka jalan untuk terapi SMA yang diluluskan oleh FDA- (Pentadbiran Makanan dan Ubat, AS) serta EMA- (Agensi Ubat-ubatan Eropah, EU).

Kesemua terapi yang diluluskan ini menumpukan pada strategi yang menyasarkan peningkatan ekspresi protein SMN, sama ada melalui modulasi penyambungan SMN2 untuk meningkatkan kemasukan ekson 7 melalui Antisense Oligonucleotides (ASOs: Nusinersen/Spinraza™) atau molekul kecil (Risdiplam/Evrysdi™), atau melalui pemindahan gen virus untuk pengenalan cDNAcopy SMN1 tambahan utuh (Onasemnogene abeparvovec/Zolgensma™) (Rajah 2).

Rajah 2 meringkaskan semua kajian yang diterangkan dan dibincangkan dengan lebih terperinci selepas ini. Maklumat lanjut boleh diperolehi daripada https://clinicaltrials.gov. Semua terapi telah dibangunkan dalam model tetikus untuk SMA, dan keberkesanannya telah dioptimumkan dengan model kultur sel yang mantap.

Oleh itu, mereka berdiri sebagai kisah kejayaan untuk penyelidikan terjemahan daripada model asas neurosains selular dan molekular ke arah terapi baharu untuk rawatan penyakit neurodegeneratif. Pada masa ini, tiga terapi berbeza untuk SMA yang diluluskan oleh FDA dan EMA menggunakan strategi yang berbeza untuk meningkatkan fungsi SMN penuh. tahap protein.

Antisense Oligonucleotides (ASOs), yang dikenali dengan nama Spinraza™, disuntik secara intratekal dan direka bentuk untuk menghalang ekson 7 langkau dalam transkrip SMN2. Molekul kecil seperti Evrysdi™ digunakan secara lisan dan memodulatkan kemasukan exon 7 sama seperti ASO.

Pilihan rawatan ketiga ialah terapi gen melalui aplikasi intravena sistemik virus 9 (scAAV9) pelengkap diri pelengkap diri yang tidak mereplikasi yang memperkenalkan cDNA (Zolgensma™) SMN1 ke dalam sel yang dijangkiti.

For more information:1950477648nn@gmail.com