Potensi Terapeutik Suplemen Carnosine/Anserine Terhadap Kemerosotan Kognitif: Kajian Sistematik Dengan Meta-Analisis

Sila hubungioscar.xiao@wecistanche.comuntuk maklumat lanjut

Abstrak:Carnosine ialah dipeptida endogen semulajadi yang dicadangkan sebagai agen anti-penuaan lebih daripada 20 tahun yang lalu. Carnosine boleh didapati pada kepekatan milimolar yang rendah di peringkat otak dan kajian praklinikal yang berbeza telah menunjukkan aktiviti antioksidan, anti-radang dan anti-pengumpulannya dengan kesan neuroprotektif dalam model haiwan penyakit Alzheimer (AD). Defisit terpilih carnosine juga telah dikaitkan dengan penurunan kognitif dalam AD. Kajian klinikal yang berbeza telah dijalankan untuk menilai kesan suplemen carnosine terhadap penurunan kognitif di kalangan warga tua dan subjek AD. Kami menjalankan semakan sistematik dengan meta-analisis, mengikut garis panduan PRISMA ditambah dengan pendekatan PICOS, untuk menyiasat potensi terapeutik carnosine terhadap penurunan kognitif dan gejala kemurungan dalam subjek warga emas. Kami mendapati lima kajian sepadan dengan kriteria pemilihan. Carnosine/anserine telah diberikan selama 12 minggu pada dos 1 g/hari dan meningkatkan fungsi kognitif global, manakala tiada kesan dikesan pada gejala kemurungan. Data-data ini mencadangkan bukti awal keberkesanan klinikal carnosine terhadap penurunan kognitif dalam kedua-dua subjek warga tua dan pesakit gangguan kognitif ringan (MCI), walaupun kajian klinikal yang lebih besar dan jangka panjang diperlukan dalam pesakit MCI (dengan atau tanpa kemurungan) untuk mengesahkan terapeutik. potensi carnosine.

Kata kunci:carnosine; fungsi kognitif; gejala kemurungan; penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia; Penyakit Alzheimer; keradangan saraf; tekanan oksidatif

Sila klik di sini untuk mengetahui lebih lanjut

1. Pengenalan

Carnosine adalah dipeptida endogen semulajadi yang ditemui oleh Gulewitsch dan Amiradzibi semasa analisis ekstrak daging lebih daripada 100 tahun yang lalu [1]. Sintesis molekul ini bermula daripada asid amino yang membentuknya, -alanine, dan L-histidine, melalui tindak balas bermangkin enzim yang memerlukan Mg tambah dan adenosin trifosfat (ATP) pertama kali diterangkan pada tahun 1950-an [2,3]. Carnosine telah ditemui dalam tisu dan organ vertebrata [4] serta dalam tisu beberapa spesies invertebrata [5,6].puritans vitamin cBerkenaan dengan mamalia, molekul yang diedarkan secara meluas ini terdapat dalam organ yang berbeza, seperti limpa dan buah pinggang [7], dan boleh didapati pada kepekatan milimolar rendah (mM) pada tahap otak [8], manakala ia mencapai kepekatan mM yang tinggi. (sehingga 20 mM) dalam otot jantung dan rangka [9]. Dalam kajian oleh Fonteh et al., defisit terpilih carnosine telah dikaitkan dengan penurunan kognitif dalam subjek kemungkinan penyakit Alzheimer (pAD)[10]. Dalam kajian ini, di mana perubahan asid amino dan dipeptida bebas dalam cecair badan subjek pAD dianalisis, paras carnosine jauh lebih rendah dalam pAD(328.4± 91.31 nmol/dl) berbanding dalam plasma subjek sihat(654.23± 100.61nmol/ dl); defisit carnosine ini dikaitkan dengan pengurangan fungsi kognitif global yang diukur oleh Mini-Mental State Examination (MMSE) dan subskala kognitif Skala Penilaian Penyakit Alzheimer (ADAS-cog).

Penurunan tahap carnosine dalam AD juga disukai oleh peningkatan berkaitan usia dalam aktiviti peredaran serum (CNDP1 atau CN1) di kawasan otak tertentu [11]. Malah, kepekatan carnosine dalam tisu manusia dan cecair biologi dikawal oleh aktiviti dua dipeptidases: CNDP1 [12] dan cytosolic(CNDP2 atau CN2) carnosinase [13], kedua-duanya ahli keluarga M20 metalloprotease [14]. ]. Seperti yang telah ditunjukkan buat pertama kali oleh Perry dan rakan sekerja, pesakit dengan kekurangan carnosinase, keadaan yang juga dikenali sebagai karnosinemia, menunjukkan lebihan karnosin dalam air kencing (carnosinuria) dan mengalami gangguan neurologi progresif yang dicirikan oleh kecacatan mental dan intelektual yang teruk. hilang upaya [15-17].

Mekanisme yang berbeza telah dikenal pasti yang boleh menjelaskan aktiviti perlindungan hipotesis carnosine terhadap penurunan kognitif [18]. Malah, ia boleh bertindak sebagai neurotransmitter [19], penambah sistem imun [20], modulator metabolisme nitrik oksida [21,22], chelator logam berat [23,24], penambah metabolisme tenaga sel [25.26], anti-glikasi, dan agen anti-penuaan [27,28]. Carnosine juga telah ditunjukkan untuk memodulasi sistem glutamatergik dengan mengawal selia pengangkut glutamat 1 dan mengurangkan kepekatan glutamat dalam sistem saraf pusat (CNS) [29].

Cistanche boleh anti-penuaan

Ia menjadi semakin jelas bahawa keradangan saraf [30-32] dan tekanan oksidatif [33,34], bersama-sama dengan pengumpulan protein yang tidak normal pada tahap otak [35,36] secara signifikan menyumbang kepada penurunan kognitif yang berkaitan dengan patologi yang berbeza. SSP. Mengikut senario ini, aktiviti antioksidan, anti-radang dan anti-agregasi yang terkenal bagi carnosine telah dipertimbangkan semula baru-baru ini [37l, untuk lebih memahami potensi terapeutik peptida ini dalam rawatan gangguan kognitif. Dalam kajian praklinikal oleh Herculano et al., rawatan dengan carnosine (5 mg/hari selama enam minggu) dapat menyelamatkan defisit kognitif dan memulihkan tekanan oksidatif dan pengaktifan mikroglial yang disebabkan oleh diet tinggi lemak dalam hippocampus tikus transgenik. model AD[38]. Penyelamatan defisit kognitif oleh carnosine juga ditunjukkan dalam tikus diabetes yang disebabkan oleh streptozotocin [39], serta dalam demensia vaskular iskemik subkortikal 【40】 dan tikus transgenik 3 × Tg-AD, menunjukkan kedua-dua amyloid-beta （Aß）- dan patologi yang bergantung kepada tau [41]. Kajian praklinikal pada tikus telah menunjukkan bahawa dipeptida ini pada asasnya tidak toksik[42]; tambahan, ia diterima dengan baik pada manusia[43,44]tanpa interaksi dadah yang diketahui dan kesan sampingan yang berbahaya.

Bergerak daripada tikus kepada manusia, ujian klinikal yang berbeza telah dijalankan untuk meneroka kesan terapeutik carnosine dalam gangguan kognitif. Dalam kajian peningkatan dos mingguan kawalan plasebo dua buta secara rawak 12-, melibatkan 25 subjek penyakit Perang Teluk, carnosine (1500 mg/hari) memberikan kesan kognitif yang bermanfaat[45]. Dalam kajian yang dijalankan oleh Masuoka et al., potensi kesan perlindungan tambahan anserine/carnosine (3:1) terhadap kemerosotan kognitif dalam APOE4( ditambah )subiket gangguan kognitif ringan (MCI) telah ditunjukkan, mungkin dengan menghalang peralihan daripada MCI hingga AD [46]. Peningkatan dalam fungsi kognitif juga telah diperhatikan dalam dua kajian berbeza, menggunakan nutraseutikal berasaskan pil (NT-020) yang mengandungi carnosine pada orang dewasa yang lebih tua [47] atau formulasi (formula F) termasuk carnosine yang diberikan bersama-sama dengan donepezil hingga sederhana. kemungkinan subjek AD [48].

Carnosine telah dicadangkan sebagai agen anti-penuaan lebih daripada 20 tahun yang lalu [28]. Pada tahun-tahun berikutnya, beberapa kajian manusia telah dijalankan untuk menguji kemungkinan kesan positifnya terhadap orang tua. Telah ditunjukkan bahawa suplemen diet carnosine (250-350 mg/hari) digabungkan dengan anserine analog metilasinya(-alanyl-1-N-methyl-L-histidine)(650-750mg/ setiap hari) selama kira-kira 13 minggu dapat meningkatkan fungsi kognitif [49,50] dan aktiviti fizikal [50], untuk mengekalkan ingatan episodik lisan dan perfusi otak [49,51], dan untuk memodulasi perubahan sambungan rangkaian yang berkaitan dengan fungsi kognitif [49]. ] pada orang tua.

Walaupun banyak kajian praklinikal dan klinikal telah dijalankan, kesan suplemen carnosine dalam mencegah dan/atau mengatasi kemerosotan kognitif pada manusia masih belum difahami sepenuhnya. Ulasan terbaru memberikan gambaran menyeluruh tentang peranan carnosine dalam gangguan neurologi, neurodegenerative, dan psikiatri [52] walaupun tiada meta-analisis khusus telah dijalankan untuk menganalisis keberkesanan klinikal carnosine dalam ujian terkawal plasebo rawak dua buta yang berbeza.

Dengan kajian ini, kami berhasrat untuk menangani jurang khusus ini dalam pengetahuan tentang potensi terapeutik carnosine terhadap penurunan kognitif dengan menjalankan kajian sistematik dengan meta-analisis, selaras dengan garis panduan PRISMA ditambah dengan pendekatan PICOS, untuk menyiasat kesannya. peptida ini dengan profil farmakodinamik multimodal pada fungsi kognitif dan gejala kemurungan dalam subjek warga tua.

2. Kaedah

Reka bentuk, analisis dan pelaporan kajian ini mengikuti Item Pelaporan Pilihan untuk Kajian Sistematik dan Meta-Analisis(PRISMA) (Jadual Tambahan S1)[53]. Selain itu, kriteria kelayakan untuk carian dan analisis meta ditentukan menggunakan pendekatan PICOS: Penentuan populasi (P), intervensi (I), perbandingan (C), hasil (O), dan reka bentuk kajian (S) (Jadual 1). ).

2.1.Pemilihan Kajian

Carian sistematik di PubMed (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/(diakses pada 4 Mac 2021)), EMBASE(http://www.embase.com/(diakses pada 4 Mac 2021) ), dan Web of Science(www.webofknowledge.com (diakses pada 4 Mac 2021)) pangkalan data kajian yang diterbitkan sehingga April 2020 telah dilakukan menggunakan strategi carian berikut:(carnosine ORl-carnosine ATAU n-acetyl-carnosine ATAU n- acetyl-1-carnosine ATAU histidine ATAU beta-alanyl-1-histidine ATAU b-alanyl-1-histidine ATAU L-Histidine ATAU l-alpha-alanyl-1-histidine ATAU beta-alanine ATAU -alanine ATAU beta alanyl 3 methylhistidine ATAU 3-amino propionic-acid ATAU anserine)DAN (kognitif ATAU kognisi ATAU mental ATAU mood ATAU ingatan ATAU pembelajaran ATAU perhatian ATAU kemurungan ATAU kemurungan ATAU skizofrenia ATAU Alzheimer ATAU autisme ATAU tidur) DAN(cubaan klinikal rawak ATAU percubaan klinikal terkawal ATAU rawak ATAU plasebo ATAU percubaan klinikal ATAU percubaan ATAU secara rawak ATAU campur tangan ATAU didaftarkan). Pencarian adalah terhad kepada kajian yang dijalankan ke atas manusia. Kajian layak jika mereka memenuhi kriteria kemasukan berikut:(i) adalah kajian intervensi dengan kumpulan kawalan;(ii) dijalankan ke atas orang dewasa;(ii) menilai kesan suplemen karnosin ke atas fungsi kognitif dan/atau kemurungan; (iv) menilai kesan jangka panjang carnosine dan bukannya kesan akut. Kajian yang menilai kesan carnosine pada prestasi kognitif telah dikecualikan. Akhirnya, kajian yang menyediakan data statistik yang mencukupi telah dipertimbangkan selanjutnya untuk analisis meta.sistancheSenarai rujukan kajian yang layak telah diimbas untuk sebarang kajian tambahan yang tidak dikenal pasti sebelum ini. Jika lebih daripada satu kajian melaporkan keputusan pada individu yang sama, hanya kajian termasuk saiz sampel yang lebih besar, susulan terpanjang atau data statistik paling komprehensif dimasukkan dalam meta-analisis. Carian sistematik dan pemilihan kajian dilakukan oleh dua pengarang bebas (.G.dan GC).

2.2. Pengekstrakan Data

Data diekstrak menggunakan borang pengekstrakan piawai. Maklumat berikut telah dikumpul:(i) Nama pengarang pertama dan tahun penerbitan;(ii) reka bentuk kajian dan negara;(i) saiz sampel dan tempoh intervensi;(iv) jantina dan umur min peserta;(v) jenis intervensi dan ciri utamanya;(vi) skor hasil, termasuk min dan sisihan piawai atau ralat piawai atau 95 peratus selang keyakinan(Cis) untuk setiap skor pada garis dasar dan selepas susulan bagi setiap kumpulan (campur tangan dan kawalan) atau nilai-p untuk kepentingan perubahan ini (daripada ujian-t berpasangan atau ujian Wilcoxon).

2.3. Kualiti Kajian dan Risiko Penilaian Bias

Kualiti setiap kajian yang layak dinilai mengikut Penilaian Kualiti NIH Kajian Intervensi Terkawal (Jadual Tambahan S2). Alat ini membenarkan penilai untuk menetapkan skor kualiti tiga peringkat("baik", "adil", atau "kurang"), berdasarkan pertimbangan 14 item. Alat untuk kajian intervensi terkawal menilai yang berikut: rawak yang mencukupi, peruntukan rawatan, dan pembutaan, persamaan kumpulan pada garis dasar, kadar keciciran, pematuhan kepada rawatan, mengelakkan campur tangan lain, penilaian ukuran hasil, saiz sampel dan pengiraan kuasa , hasil yang telah ditetapkan dan analisis niat untuk merawat. Risiko bias merentas kajian yang disertakan telah dinilai menggunakan alat risiko berat sebelah Cochrane untuk ujian rawak (RoB-2)[54].

2.4. Analisis statistik

Semua kajian yang dikenal pasti semasa carian sistematik mempunyai reka bentuk ujian pra-ujian-pasca kumpulan bebas (iaitu, hasil diukur sebelum dan selepas intervensi, dan kumpulan yang berbeza menerima campur tangan eksperimen atau berkhidmat sebagai kumpulan kawalan)[55] . Kami menggunakan perbezaan min piawai (SMD) kerana keperluan untuk mengharmonikan skor berbeza yang mengukur hasil yang sama dengan alat yang berbeza. Kami menggunakan apa yang dipanggil metrik skor mentah untuk memberi tumpuan kepada perbezaan kumpulan (iaitu, saiz kesan untuk SMD dalam setiap kumpulan intervensi ditakrifkan sebagai perubahan pra-ujian-pasca-ujian dibahagikan dengan sisihan piawai ujian pra, disebabkan keserupaan. menjadi lebih konsisten merentas kajian kerana tidak dipengaruhi oleh manipulasi eksperimen)[56]. Mengubah saiz kesan kepada metrik skor mentah memerlukan anggaran korelasi populasi antara ujian pra dan pasca, iaitu [55]. Model kesan tetap digunakan untuk melaksanakan semua meta-analisis tanpa mengira heterogeniti disebabkan oleh sebilangan kecil percubaan. Untuk membandingkan alat dengan perbezaan dalam arah skala, nilai min daripada satu set kajian telah didarabkan dengan -1. Akhir sekali, untuk menguji sama ada variasi antara kajian dalam saiz kesan dikaitkan dengan perbezaan dalam metodologi kajian atau dalam ciri-ciri peserta, analisis meta-regresi dilakukan dengan mengambil kira umur, jantina, saiz sampel, tempoh percubaan, dan garis dasar. nilai markah. Nilai p dua belah 0.05 telah ditetapkan sebagai tahap kepentingan untuk perbandingan SMD. Data dianalisis menggunakan perisian R versi 3.6.1 (Pasukan Teras Pembangunan, Vienna. Austria).

3. Keputusan

3.1. Pengenalpastian Kajian dan Proses Pemilihan

Carian sistematik menghasilkan 516 kajian, yang mana 403 dan 77 telah dikecualikan berdasarkan tajuk dan penilaian abstrak, masing-masing. Tiga puluh enam artikel telah dinilai berdasarkan versi teks penuh, dan 31 kajian tidak memenuhi kriteria kemasukan yang telah ditetapkan. Khususnya, kajian dikecualikan kerana mereka (i) melaporkan kesan akut suplemen karnosin, (ii) melaporkan keputusan ke atas kanak-kanak, (iii) melaporkan hasil lain, seperti kualiti hidup prestasi kognitif, (iv) melakukan tidak meneroka hasil yang diminati, dan (v) telah dijalankan pada pesakit yang sebahagiannya sama (oleh itu, hanya laporan terkini disertakan). Akhirnya, lima kajian [4648,50,57,58] telah dimasukkan dalam kajian sistematik,

apa itu cistanche

Satu kajian telah dijalankan di Amerika Syarikat [48], tiga di Asia [46,57,58], dan satu di Eropah [50]. Ukuran hasil yang diterokai dalam kajian termasuk Mini-Mental State Examination (MMSE)[46,48,50,57], Alzheimer's Disease Assessment Scale(ADAS)[46,57lClinical Dementia Rating (CDR)[46,50], Geriatric Depression Skala (GDS)[46,50], Inventori Kemurungan Beck(BDI)[57], Memori Logikal Skala Memori Wechsler (WMS-LM)[46,49], Profil Skala Mood (POMS)[58], Komponen kesihatan mental Ringkasan (MCS)[57], dan Ujian Pendek Status Mental(STMS)[50]. Saiz sampel dan panjang percubaan adalah antara 48 hingga 72 individu dan enam hingga 13 minggu, masing-masing.

Cistanche anti penuaan

3.2. Penilaian Kualiti Kajian

Berdasarkan Penilaian Kualiti NIH bagi Kajian Intervensi Terkawal, empat daripada kajian mencapai skor kualiti "baik", manakala satu mendapat markah sebagai kualiti "adil". Batasan utama ialah kajian tidak menggunakan analisis niat untuk merawat dan dalam beberapa kes, saiz sampel tidak cukup besar untuk dapat mengesan perbezaan dalam hasil utama antara kumpulan dengan sekurang-kurangnya 80 peratus kuasa.

3.3. Risiko Bias

Menurut Cochrane RoB-2, kebanyakan kajian mempunyai risiko rendah pemilihan dan kecenderungan pergeseran (Rajah 2, Rajah Tambahan S1).

Walau bagaimanapun, satu kajian menunjukkan risiko berat sebelah prestasi yang tinggi disebabkan oleh kekurangan penyimpangan [58], dan satu kajian berat sebelah pelaporan yang tinggi kerana beberapa data tidak dilaporkan dalam manuskrip [48].

3.4. Suplemen Carnosine dan Fungsi Kognitif dan Memori

Empat kajian individu meneroka sama ada suplemen carnosine mempengaruhi fungsi kognitif [46,48,50,57]. Kajian Cornelli[48] melibatkan 52 pesakit (min umur kira-kira 75 tahun) yang terjejas dengan penyakit Alzheimer berkemungkinan sederhana yang telah dirawat dengan donepezil (5 mg/hari selama sekurang-kurangnya dua bulan); penulis melaporkan bahawa MMSE kekal stabil dalam kumpulan yang dirawat dengan terapi standard dan plasebo, manakala peningkatan yang ketara didapati dalam kumpulan intervensi dengan donepezil ditambah formula yang mengandungi 100 g carnosine (antara antioksidan lain). Dalam kajian Szczesniak et al. [50],56 subjek sihat (umur 65 tahun ke atas) diberi ekstrak daging ayam yang mengandungi 40 peratus komponen anserin dan carnosine atau plasebo selama 13 minggu suplemen; nilai min skor Ujian Pendek Status Mental (STMS) menunjukkan peningkatan yang ketara dalam kumpulan intervensi, khususnya dalam subskor pembinaan/penyalinan, pengabstrakan, dan ingat kembali. Kajian Katakura et al.[57] melibatkan 60 sukarelawan warga emas yang sihat memberikan 1 g carnosine/anserine atau plasebo selama tiga bulan; pemeliharaan ingatan lisan, yang dinilai oleh WMS-LM, diperhatikan dalam kumpulan intervensi (terutama di kalangan peserta yang lebih tua), manakala tiada perubahan ketara diperhatikan dalam ukuran fungsi kognitif yang lain. Korelasi yang ketara juga didapati antara pemeliharaan ingatan lisan dan penindasan CC Motif Chemokine Ligand 24 (CCL24; kemokin radang) dalam kumpulan yang berumur 70-an. Percubaan terakhir yang diterbitkan daripada Masouka et al. [46] pada 54 subjek dengan MCI, rawak kepada kumpulan aktif yang menerima dos 1 g sehari carnosine/anserine atau plasebo selama 12 minggu, menunjukkan peningkatan dalam Penilaian Demensia Klinikal global dalam kumpulan aktif, berbanding plasebo , tetapi tiada keputusan yang ketara dalam ujian psikometrik lain, termasuk MMSE dan ADAS. Pengarang tidak mengesan peningkatan dalam ingatan episod lisan, tetapi, menariknya, apabila mereka memisahkan subjek APOE4 positif(APOE4(tambah) atau negatif(APOE4(-)), perubahan yang berkaitan secara klinikal telah diperhatikan dalam subjek APOE4(tambah) kedua-duanya. dalam MMSE dan dalam skor gloCDR.

Daripada empat kajian, tiga menyediakan data yang mencukupi untuk layak untuk perbandingan kuantitatif hasil kognitif. Meta-analisis termasuk dua kajian menguji fungsi kognitif melalui MMSE [46,50] dan satu melalui alat ADAS [57]. Walaupun keputusan daripada kajian individu tidak menunjukkan perbezaan yang ketara antara kumpulan intervensi dan kawalan, hasil daripada meta-analisis (yang dibentangkan dalam Rajah 3) mendedahkan bahawa suplemen dengan carnosine membawa kepada SMD sebanyak -0.25 (95 peratus CI =-0.46,-0.04)memihak kepada campur tangan berbanding kumpulan kawalan, menunjukkan peningkatan dalam fungsi kognitif.

Tiada penemuan perlu dilaporkan mengenai analisis meta-regresi mengenai peranan penyederhana berpotensi pada keputusan (Jadual Tambahan S3).

3.6. Suplemen Carnosine dan Mood

Satu-satunya kajian yang layak meneroka kesan suplemen carnosine pada mood (diukur menggunakan soal selidik POMS). Kajian itu mendaftarkan 72 pekerja pejabat sepenuh masa yang sihat dan secara rawak mereka ke dalam sama ada kumpulan rawatan, yang menerima minuman tambahan harian dengan 200 g carnosine bersama-sama dengan rawatan tingkah laku kognitif komputer (CCBT), atau kumpulan plasebo. Selepas tempoh susulan enam minggu, kajian menunjukkan bahawa kumpulan carnosine dan CCBT menunjukkan peningkatan yang ketara dalam keletihan [58].

4. Perbincangan

Carnosine ialah dipeptida semula jadi dan makanan tambahan di kaunter yang telah ditunjukkan untuk melakukan aktiviti multimodal dan neuroprotektif, termasuk detoksifikasi radikal bebas [59], pengawalan ke bawah penanda pro-radang [60], sebagai serta modulasi sel imun (cth, makrofaj dan mikroglia [25,26,61,62]), termasuk sintesis dan pembebasan neurotropin seperti mengubah faktor pertumbuhan beta-1 (TGF- 1 ) [62].

Menariknya, carnosine dapat mengatasi faktor-faktor yang berbeza, seperti neuroinflammation, tekanan oksidatif, dan defisit faktor neurotropik yang berkait rapat dengan penurunan kognitif yang berkaitan dengan penuaan dan risiko untuk mengalami demensia [37] (Rajah 6).

cistanche beefícios

Terdapat bukti bahawa faktor pemakanan boleh memodulasi tekanan oksidatif, yang seterusnya memainkan peranan dalam penurunan kognitif dengan penuaan pada orang dewasa yang sihat [63]. Kajian telah ditulis oleh Gore-lick, termasuk kajian epidemiologi pemerhatian dan ujian klinikal, yang sangat mencadangkan bahawa keradangan juga menyumbang dengan ketara kepada gangguan kognitif dan demensia ]64. Terakhir, di latar belakang, telah ditunjukkan bahawa disfungsi sistem imun dan kemerosotan isyarat neurotropin, seperti faktor neurotropik yang berasal dari otak (BDNF) dan TGF- 1, boleh menggalakkan penurunan kognitif [65] dan neurogenesis [66l , manakala pengaktifan sel imun (cth, kumpulan 2 sel limfoid semula jadi) mengurangkan penurunan kognitif yang berkaitan dengan penuaan [67].

Bermula dari bukti praklinikal yang kukuh, potensi terapeutik carnosine untuk meningkatkan kognisi pada orang tua serta pada pesakit yang mengalami gangguan berkaitan otak telah dipertimbangkan baru-baru ini [52], tetapi persoalan tentang kesan klinikal carnosine terhadap penurunan kognitif masih tetap terbuka.

Kami menjalankan kajian sistematik semasa dengan meta-analisis, mengikut garis panduan PRISMA ditambah dengan pendekatan PICOS, untuk mengkaji keberkesanan klinikal carnosine pada fungsi kognitif dan gejala kemurungan dalam subjek warga tua. Kami mula-mula mengkaji kesan carnosine pada fungsi kognitif. Apabila mempertimbangkan semua kajian yang ada menilai kesan suplemen carnosine pada fungsi kognitif, kami mendapati bahawa hanya tiga ujian memberikan data yang mencukupi untuk layak untuk perbandingan kuantitatif penurunan kognitif (Rajah 1).

Kajian yang termasuk dalam meta-analisis kami melibatkan sebahagian pesakit tua dengan penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia dan pesakit MCI, populasi berisiko tinggi untuk membangunkan AD [46,50,57l. Semua kajian melaporkan, dalam pelbagai tahap, peningkatan dalam pengukuran tertentu daripada status kognitif. Dua lagi kajian [49,51] yang dijalankan pada sampel subkumpulan Masuoka et al., tidak termasuk dalam meta-analisis kami, menunjukkan hasil yang sama seperti untuk kajian utama. Perlu diperhatikan untuk menggariskan bahawa apabila mengehadkan analisis kepada alat psikometrik untuk penilaian fungsi kognitif global (iaitu, MMSE dan ADAS, khususnya), kajian individu gagal melaporkan perubahan ketara, manakala kesan keseluruhan boleh diperhatikan apabila menggabungkan keputusan. Pemerhatian ini mungkin mempunyai penjelasan yang berbeza. Pertama, ada kemungkinan bahawa carnosine mungkin menjejaskan fungsi kognitif tertentu, mungkin boleh diperhatikan dalam konteks klinikal dengan alat yang lebih khusus dan bukannya penilaian umum status kognitif. Walau bagaimanapun, kami tidak dapat mengesan kesan karnosin yang berkaitan secara klinikal pada ingatan lisan seperti yang dinilai oleh WMS-LM dalam 2 ujian klinikal yang berbeza (Katakura et al. [57], Masuoka et al. [46]). Defisit ingatan lisan dikaitkan dengan penurunan kognitif yang berkaitan dengan usia dan, yang paling penting, dengan MCI [68]. Jika kita mempertimbangkan peningkatan kesan yang dikesan oleh Masuoka et al.dalam APOE4(tambah) MCIsubjek [69], jangka panjang yang lebih besar (iaitu, enam bulan) ujian double-blind, rawak, terkawal plasebo dalam pesakit MCI amnestic diperlukan untuk mengesahkan bukti awal ini tentang keberkesanan klinikal carnosine. Kedua, kerana kajian individu melaporkan peningkatan dalam fungsi kognitif individu dalam kumpulan intervensi berbanding plasebo, tetapi gagal menunjukkan hasil yang ketara, mungkin saiz sampel yang lebih besar diperlukan untuk mencapai kepentingan statistik dalam ujian intervensi individu.

Dalam kebanyakan kajian yang dipilih dalam meta-analisis sekarang pesakit tua menerima formula yang mengandungi 500 mg carnosine/anserine atau 1 g carnosine/anserine. Anserine adalah terbitan semula jadi carnosine, biasanya diterima pakai kerana ia tidak dibelah oleh carnosinase manusia, yang banyak terdapat dalam serum manusia dan diketahui dapat mengurangkan bioavailabiliti carnosine [70]. Anserine dan carnosine mempunyai fungsi fisiologi yang dilaporkan setara [7l, tetapi bukti praklinikal yang tinggi mengenai kesan prokognitif carnosine mencadangkan bahawa kajian klinikal lanjut dengan carnosine sahaja(1 g/die) vs. plasebo diperlukan untuk lebih memahami potensi terapeutik carnosine terhadap penurunan kognitif.

Carnosine boleh menghalang dan/atau mengatasi penurunan kognitif yang diperhatikan pada pesakit MCI dan AD melalui aktiviti anti-agregasinya [71,72]. Agregat protein tidak larut telah ditemui dalam otak MCI dan AD [73], dan carnosine mungkin memberikan kesan prekognitifnya dengan menghalang peralihan daripada monomer A kepada oligomer A[37]. Tambahan pula, tidak boleh dikecualikan bahawa carnosine boleh menggunakan potensi terapeutiknya terhadap penurunan kognitif, dengan menyelamatkan isyarat BDNF dan TGF- 1 [62,74], dua neurotropin yang kemerosotannya telah dikaitkan dengan penurunan kognitif berkaitan usia dan MCI [ 65,75,76]. Sebagai tambahan kepada aktiviti antioksidan, anti-radang dan anti-agregasi yang terkenal, ia juga telah menunjukkan bahawa carnosine mampu mengurangkan tahap produk akhir glikasi lanjutan (AGEs) dan faktor nekrosis tumor- (TNF-) pada pesakit dengan diabetes mellitus jenis 2 (T2DM) [77]. T2DM diketahui sebagai faktor risiko untuk MCI dan AD [78], dan pautan neurobiologi yang berbeza telah dikenal pasti antara T2DM dan AD seperti rintangan insulin, keradangan gred rendah, peningkatan tekanan oksidatif, dan pengumpulan AGEs [79,80] . Apabila mempertimbangkan bukti awal keberkesanan klinikal carnosine dalam pesakit T2DM pada rintangan insulin, AGEs, dan TNF-, kajian klinikal masa depan harus dijalankan dalam pesakit T2DM dengan MCI untuk lebih memahami potensi terapeutik carnosine terhadap penurunan kognitif.

Dalam kajian sistematik dan meta-analisis sekarang, kami juga mengkaji kesan carnosine pada gejala kemurungan, bermula dari bukti yang besar yang menunjukkan hubungan kuat antara kemurungan dan defisit kognitif kedua-dua pesakit tua yang tertekan dan pesakit MCI [81]. Dalam kajian ini, kami gagal menemui sebarang kesan suplemen carnosine pada gejala kemurungan, seperti yang dinilai oleh alat psikometrik yang berbeza dan disahkan pada orang tua, seperti Skala Kemurungan Geriatrik (GDS). Keputusan ini boleh dijelaskan dengan mempertimbangkan heterogeniti tinggi alat psikometrik yang diterima pakai dalam kajian terpilih, serta pengecualian daripada ujian pesakit dengan gangguan kemurungan utama (MDD). Disfungsi kognitif mewakili dimensi biologi dan klinikal yang berbeza dalam MDD yang sangat mempengaruhi fungsi psikososial dalam pesakit MDD [82]. Kajian terbaru yang dijalankan oleh Araminia et al. [83] mendapati bukti pertama keberkesanan klinikal L-Carnosine (400 mg dua kali sehari) terhadap gejala afektif sebagai terapi tambahan dalam pesakit MD, tetapi penulis tidak menganalisis kesan peptida pada gejala kognitif. Ujian double-blind, rawak, terkawal plasebo diperlukan dalam pesakit MD yang lebih tua atau pesakit MCI yang tertekan untuk menilai keberkesanan klinikal carnosine kedua-duanya pada gejala kognitif dan afektif dalam MDD.

5. Kesimpulan

Defisit selektif carnosine telah dikaitkan dengan penurunan kognitif dalam AD, juga didorong oleh peningkatan berkaitan usia dalam aktiviti CN1 di otak. Sepanjang garis ini, kajian praklinikal yang berbeza telah menunjukkan kesan neuroprotektif dan prokognitif carnosine dalam model eksperimen AD. Ia adalah; Oleh itu, menjangkakan bahawa suplemen carnosine dapat meningkatkan fungsi kognitif dalam subjek warga tua dengan penurunan kognitif berkaitan usia serta pesakit MCI yang berisiko tinggi untuk mengembangkan AD. Kami menjalankan kajian sistematik sekarang dengan meta-analisis untuk menyiasat potensi terapeutik carnosine terhadap penurunan kognitif dan gejala kemurungan dalam subjek warga tua. Kami mendapati bahawa carnosine/anserine yang diberikan selama 12 minggu, pada dos 500 mg-l g/hari meningkatkan fungsi kognitif global dan ingatan lisan dalam empat ujian double-blind, rawak, terkawal plasebo yang dipilih, manakala tiada kesan dikesan pada gejala kemurungan. Data ini mencadangkan bukti awal keberkesanan klinikal carnosine terhadap penurunan kognitif, baik dalam subjek warga tua dan pesakit MCI, walaupun kajian klinikal yang lebih besar dan jangka panjang diperlukan dalam pesakit MCI (dengan atau tanpa kemurungan) untuk mengesahkan potensi terapeutik carnosine.

Artikel ini diekstrak daripada Biomedicines 2021, 9, 253. https://doi.org/10.3390/biomedicines9030253 https://www.mdpi.com/journal/biomedicines