Peranan Sel Th17/IL-17A dalam AD, PD, ALS Dan Sasaran Terapi Strategik Pada IL-17A Bahagian 3

gangguan BBB

Dalam pesakit PD, gangguan BBB telah dilaporkan [122], dan peningkatan permeabilisasi BBB membenarkan infltasi sel imun periferi ke dalam CNS [129]. Model haiwan InPD, BBB telah terganggu dan tahap IL-17A telah dinaikkan dalam SN [68].

Sistem saraf pusat adalah pusat kawalan penting tubuh manusia. Ia bertanggungjawab untuk mengawal dan mengawal pelbagai fungsi badan, seperti pernafasan, degupan jantung, penghadaman, dll. Selain itu, ia juga memainkan peranan penting dan berkait rapat dengan ingatan manusia.

Otak sistem saraf pusat terdiri daripada dua hemisfera, masing-masing bertanggungjawab untuk fungsi yang berbeza. Otak kiri bertanggungjawab terutamanya untuk aktiviti seperti bahasa dan pemikiran logik, manakala otak kanan bertanggungjawab untuk aktiviti seperti ruang, kreativiti, dan imaginasi. Jika sambungan antara dua hemisfera tidak lancar, pelbagai penyakit saraf akan berlaku, seperti kehilangan ingatan, gangguan kognitif, dan gejala lain.

Memori adalah yang paling penting dalam fungsi kognitif manusia, dan sistem saraf pusat memainkan peranan penting di dalamnya. Hippocampus dalam otak adalah kawasan yang berkait rapat dengan proses pembentukan memori, penyimpanan, kognisi, dan pengambilan semula. Ia boleh mengekod, menyimpan dan mengekalkan maklumat terperinci seperti maklumat deria, situasi dan bahasa dalam kehidupan harian untuk membentuk ingatan jangka panjang.

Di samping itu, korteks visual primer, lobus temporal, amigdala, dan lain-lain juga tidak dapat dipisahkan daripada fungsi ingatan sistem saraf pusat. Sekiranya fungsi kawasan ini tidak normal, ia akan menjejaskan ingatan orang, yang boleh menyebabkan kekurangan kognisi dan identiti diri.

Kajian telah menunjukkan bahawa senaman sistem saraf pusat boleh meningkatkan daya ingatan dengan berkesan. Sebagai contoh, latihan kognitif, permainan bahasa, pembelajaran mendalam dan aktiviti lain boleh merangsang aktiviti otak dan mengukuhkan hubungan antara neuron, dengan itu meningkatkan daya ingatan manusia dan keupayaan pembelajaran. Rehat dan tidur yang betul juga boleh membantu memulihkan dan meningkatkan fungsi ingatan otak.

Ringkasnya, sistem saraf pusat adalah asas ingatan manusia, dan perlindungan dan pelaksanaan fungsinya adalah sangat penting. Selagi kita sentiasa memberi perhatian kepada kesihatan ingatan kita dan meningkatkan daya hidup otak melalui kognisi aktif, pembelajaran, rehat, dan kaedah lain, kita akan dapat mengekalkan ingatan yang baik dan meletakkan asas yang kukuh untuk masa depan kita. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche boleh meningkatkan ingatan kita dengan ketara kerana Cistanche mempunyai kesan antioksidan, anti-radang dan anti-penuaan, yang boleh membantu mengurangkan pengoksidaan dan tindak balas keradangan dalam otak, dengan itu melindungi kesihatan daripada sistem saraf. Selain itu, Cistanche juga boleh menggalakkan pertumbuhan dan pembaikan sel saraf, dengan itu meningkatkan ketersambungan dan fungsi rangkaian saraf. Kesan ini boleh membantu meningkatkan ingatan, keupayaan pembelajaran, dan kelajuan berfikir, dan juga boleh mencegah berlakunya disfungsi kognitif dan penyakit neurodegeneratif.

Klik Tahu untuk meningkatkan ingatan jangka pendek

Radang saraf sistemik

Kajian terdahulu telah menemui peningkatan sel T17 yang beredar dalam pesakit PD pada peringkat awal penyakit [84,104], menunjukkan peranan penting keradangan yang didorong oleh T17-dalam PD. '

Tambahan pula, dalam tikus ulangan kaya leucine 2 (LRRK2)R1441G yang dirawat Porphyromonas gingivalis (Pg), neuron dopaminergik dalam SN telah dikurangkan, tetapi serum IL-17A, otak IL-17 reseptor A, dan diaktifkan. sel mikroglial meningkat; penemuan ini menunjukkan bahawa neuroinflammation mungkin memainkan peranan penting dalam patofisiologi LRRK2-associatedPD [130].

Kajian terdahulu menunjukkan bahawa rawatan rangsangan vagusnerve aurikular (aVNS) mengurangkan sel T17, dan mengurangkan tahap sitokin keradangan, termasuk TNF- dan IL-1 dalam 6-OHDA merawat tikus, menunjukkan bahawa aVNS boleh menyekat evolusi keradangan dan memodulasi tindak balas imun semula jadi untuk memainkan peranan neuroprotektif terhadap kerosakan dopaminergik [131].

Dalam tikus PD, pemberian racun lebah (BV) fosfolipase A2 (bvPLA2) yang telah dimurnikan menghalang kehilangan neuron dopaminergik dalam SN dalam cara yang bergantung kepada dos, dan tindakan yang bergantung kepada kepekatan ini nampaknya berkaitan dengan perencatan polarisasi T17; keputusan ini mencadangkan bahawa bvPLA2 piawai mungkin mempunyai kesan neuroprotektif terhadap PD melalui modulasi neuroinflammation [132].

JKAP, pengawal selia imuniti dan keradangan, juga didapati berkorelasi dengan sel T17 dan keterukan penyakit dalam PD [133]. Rangsangan magnet transkranial berulang (rTMS) telah terbukti mempunyai kesan terapeutik pada keradangan saraf melalui mengurangkan pengeluaran sitokin pro-radang IFN dan IL{3}}A [134].

Pengaktifan mikroglia

Penambahan IL-17A kepada kultur bersama mikroglia dan neuron membawa kepada pengaktifan sel mikroglia dan kematian sel saraf TH+. Menariknya, IL-17Kehilangan neuron dopaminergik yang lebih teruk hanya dengan kehadiran mikroglia.

Tambahan pula, perencatan IL-17Areceptor pada mikroglia adalah mencukupi untuk melemahkan kesan ini [68]. Rangkaian komunikasi mungkin wujud antara sel glial dan sel T17, pemahaman yang lebih besar tentang interaksi ini boleh memberikan pendekatan terapeutik baru [135].

Kajian terdahulu mendapati bahawa Protein kumpulan mobiliti tinggi B1 (HMGB1) Sebuah kotak menghalang pengaktifan pengantaraan mikroglia oleh HMGB1, menghalang penyusupan sel T17 dan menurunkan perkadaran T17 dalam CD4+ sel T, menunjukkan bahawa HMGB1 A boxmay memainkan peranan yang berbeza dalam melindungi neuron dalam PD melalui mempengaruhi pengaktifan sel mikroglia, penyusupan sel T17, dan pembezaan sel T kepadaT17 [136].

Perubahan mikrobiota usus

Mikrobiota usus yang diubah telah diterangkan dalam pesakit PD, dan ia juga mempunyai potensi yang kuat untuk menengahi kecacatan motor dan neuroinflammation dalam model PD [137]. Tambahan pula, mikrobiota usus boleh menyebabkan pembezaan T17 [37].

Oleh itu, sel T17 khusus dan peranan mereka dalam mengarahkan terhadap mikrobiota usus mungkin memberi inspirasi kepada perkembangan pendekatan terapeutik imunomodulator usus dalam pesakit PD [129].

Terapi strategik yang menyasarkan IL‑17A

Dalam fasa eksperimen, terapeutik PD anti-T17 boleh dicapai dengan menggunakan agonis reseptor nuklear, termasuk gamma reseptor diaktifkan proliferator peroksisom (PPAR) dan reseptor X hati (LXR), yang kedua-duanya diketahui secara negatif mengawal pembezaan sel T17 [138]. , 139].

Agonis ini mungkin mempunyai prospek terapeutik dalam PD kerana mereka berkesan menghalang PDpatologi [140]. Tambahan pula, antibodi anti-IL-17A-peneutralan terbukti berkesan dalam mengurangkan manifestasi PD dalam model tikus PD [68].

Sel Th17 dan IL-17A dalam ALS

ALS ialah gangguan neurodegeneratif yang dicirikan oleh degenerasi progresif neuron motor atas dan bawah (MNs), mengakibatkan kelemahan otot dan lumpuh.

Kemungkinan penglibatan T17 dalam ALS ditunjukkan oleh bukti keadaan. Kajian telah menunjukkan peningkatan paras IL-17 dalam serum dan CSF pesakit ALS, dan dalam model sel, pengeluaran IL-17 telah dikawal oleh sel mononuklear darah periferal yang dikultur [141, 142].

Pesakit ALS mempunyai ekspresi IL-17A yang lebih tinggi dalam kawalan serumthan, menunjukkan kerentanan yang lebih besar bagi Pesakit ALS kepada kerosakan pengantara IL-17A.

Dalam pesakit ALS, profil imun dalam darah periferal dialihkan ke arah tindak balas imun pro-radang yang dimediasi sel T1/T17, dan sel T1 dan T17 berkorelasi secara negatif secara sederhana dengan keterukan penyakit, dinilai oleh kapasiti vital paksa dan skala penarafan fungsi ALS yang disemak semula (ALSFRS). -R) [143].

Saraf tunjang Pesakit ALS didapati disusupi oleh IL-17sel CD8 A-positif dan IL-17sel mast A-positif. Sel mononuklear yang dirawat dengan agregat superoksida dismutase-1(SOD-1) protein boleh mendorong ekspresi IL-6,IL-23, dan IL-1 , yang mungkin bertanggungjawab untuk induksi IL-17A [144].

IL-17A mungkin melibatkan keradangan inkronik dalam ALS dan boleh menjadi pendekatan terapeutik baharu melalui modulasi imun inflamasisitokin.

Terapi strategik yang menyasarkan IL‑17A

Satu kajian baru-baru ini membangunkan sistem kultur bersama sel stem pluripotent yang disebabkan oleh manusia (hiPSCs) -berasal sel MNsand T17, yang diperoleh daripada pesakit ALS, pesakit MS, dan kawalan sihat.

Mereka mendapati bahawa sel T17 daripada pesakit MS menyebabkan kemerosotan teruk MN, dan IL-17A menghasilkan penurunan daya maju dan panjang neurit MN dalam cara yang bergantung kepada dos. Tambahan pula, meneutralkan IL-17A dan anti-IL-17Rawatan reseptor mengembalikan kesan buruk IL-17A [143] ini.

Kesimpulan

Pada tahun 2021, kami membandingkan 761 kawalan sihat padanan jantina umur dengan 761 pesakit PD dan mendapati nisbah CD4/CD8 dalam pesakit PD adalah lebih tinggi berbanding dengan kawalan sihat dan peratusan CD4+ sel T berkorelasi negatif dengan peringkat Hoehn dan Yahr (H&Y)[145].

Walau bagaimanapun, kami tidak membandingkan subjenis CD{0}} sel T.

Walaupun fungsi TH17/IL-17Aon AD atau PD masih bercanggah dan mekanisme TH17/IL-17A masih tidak jelas, hasil penyelidikan terkini mengenai IL-17A rawatan disasarkan masih sah, jadi patogenesis dan terapi sasaran IL-17A dalam penyakit neurodegeneratif masih berbaloi untuk diterokai.

Singkatan

AD: Penyakit Alzheimer; PD: Penyakit Parkinson; ALS: Amyotrophic lateral sclerosis; CNS: Sistem saraf pusat; TH17: T pembantu 17; IL-17A: Interleukin-17A;TGF- : Mengubah faktor pertumbuhan- ; ROR: Reseptor anak yatim retinoik; CTLA:Antigen limfosit T sitotoksik; TCR: Reseptor sel T; NKT: Pembunuh semulajadi T; ILC3: Kumpulan 3 sel limfoid semula jadi; CXCL: ligan motif CXC; G-CSF: Faktor perangsang Granulocytecolony; AS: Ankylosing spondylitis; RA: Rheumatoid arthritis;SLE: Systemic lupus erythematosus; IBD: Penyakit usus radang; MS: Sklerosis berbilang; EAE: Encephalomyelitis autoimun eksperimen; CSF: Thecerebral fuid; BBB: Penghalang darah-otak; A : Amiloid- ; FTD: Degenerasi lobar frontotemporal; APP/PS1: Protein prekursor amiloid/presenilin1;LPS: Lipopolysaccharide; Tg: Transgenik; SAL: Salidroside; SAMP8: Senescenceccelerated mouse prone 8; TJ: Persimpangan ketat; GM-CSF: Faktor rangsangan makrofaj-koloni granulosit; TNF- : Faktor nekrosis tumor-alfa; IFN- :Interferon-gamma; SD: Sprague-Dawley; JNK: C-Jun N-terminal kinase; JKAP:C-Jun N-terminal kinase (JNK) fosfatase berkaitan laluan; GAA: Acidalpha-glucosidase; BACE1: Enzim pembelah APP tapak beta 1; DA: Dopaminergik; SNpc: Substantia nigra pars compacta; MPTP: Liang peralihan kebolehtelapan mitokondria; SN: Substantia nigra; REXO-C/ANP/S: Rabies virus glycoprotein(RVG) peptide-modifed exosome (EXO) curcumin/fenylboronic acid-poli(2-(dimethylamino)ethyl acrylate) nanopartikel/penyasaran RNA kecil yang menggangguSNCA; DRD2: Reseptor dopamin 2; NFκB: Faktor nuklear-kappa-B; LFA-1/ICAM-1: Antigen berkaitan fungsi limfosit-1/molekul perekatan antara sel-1; Hlm: Porphyromonas gingivalis; LRRK2: Kinase ulangan yang kaya dengan leucine 2;aVNS: Rangsangan saraf vagus aurikular; bvPLA2: Racun lebah (BV) fosfolipase A2; rTMS: Rangsangan magnet transkranial berulang; HMGB1: Protein B1 kumpulan mobiliti tinggi; PPAR : Reseptorgamma diaktifkan proliferator peroksisom; LXR: Reseptor X hati; MNs: Neuron motor; ALSFRS-R: Skala penarafan fungsi Amyotrophiclateral sclerosis disemak semula; SOD-1: Superoxide dismutase.

Ucapan terima kasih

Terima kasih kepada penulis rujukan

Sumbangan pengarang

Semua pengarang mengambil bahagian dalam merangka artikel atau menyemaknya secara kritis untuk kandungan intelektual yang penting. Semua pengarang membaca dan meluluskan manuskrip akhir.

Pembiayaan

Kajian ini disokong oleh geran daripada program Penyelidikan dan pembangunan Utama Negara China (Geran No. 2017YFC09007703), geran daripada projek perancangan sains dan teknologi di Wilayah Sichuan (Geran No. 2020YJ0281), geran daripada 1·3·5 projek untuk disiplin kecemerlangan Hospital China BaratSichuan University (No. Geran ZYJC18038), dan geran daripada projek penjagaan kesihatan kader di Wilayah Sichuan (No. Geran 2019-112).

Ketersediaan data dan bahan

Tidak.

Pengisytiharan

Kelulusan etika dan persetujuan untuk mengambil bahagian

Tidak berkenaan.

Persetujuan untuk penerbitan

Semua pengarang bersetuju untuk diterbitkan.

Kepentingan yang bersaing

Pengarang mengisytiharkan tiada kepentingan bersaing.

Butiran Pengarang

Perincian pengarang1Jabatan Neurologi, Hospital China Barat, Universiti Sichuan, Wai NanGuo Xue Xiang 37#, Chengdu, Sichuan, China. 2Pusat Pengurusan, Hospital WestChina, Universiti Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 3Makmal Utama Penyakit Mulut Negeri, Pusat Penyelidikan Klinikal Kebangsaan untuk Penyakit Mulut, Jabatan Periodontik, Hospital Stomatologi China Barat, Universiti Sichuan, Chengdu, Sichuan, China. 4Jabatan Neurologi, Hospital Gabungan Kedua Universiti Perubatan Chongqing, Chongqing, China.

Rujukan

1. Hammond TR, Marsh SE, Stevens B. Isyarat imun dalam neurodegenerasi. Kekebalan. 2019;50(4):955–74. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2019.03.016.2. Ransohof RM. Bagaimana neuroinflammation menyumbang kepada neurodegeneration. Sains. 2016;353(6301):777–83.https://doi.org/10.1126/science.aag2590.

3. Chen J, Liu X, Zhong Y. Interleukin-17A: sitokin utama dalam penyakit neurodegeneratif. Neurosci Penuaan Depan. 2020;12:566922. https://doi.org/10.3389/fnagi.2020.566922 (Diterbitkan 2020 Sep 29).

4. Harrington LE, Hatton RD, Mangan PR, et al. Interleukin 17-menghasilkanCD4+ sel T effector berkembang melalui keturunan yang berbeza daripada keturunan T helpertype 1 dan 2. Nat Immunol. 2005;6(11):1123–32.https://doi.org/10.1038/ni1254.

5. Park H, Li Z, Yang XO, et al. Garis keturunan sel T CD4 yang berbeza mengawal keradangan tisu dengan menghasilkan interleukin 17. Nat Immunol.2005;6(11):1133–41.https://doi.org/10.1038/ni1261.

6. Lee JY, Hall JA, Kroehling L, et al. Serum Amyloid A protein inducepathogenic sel Th17 dan menggalakkan penyakit radang [pembetulan diterbitkan muncul dalam Sel. 2020;183(7):2036–9]. sel. 2020;180(1):79-91.e16.https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.026.

7. Bettelli E, Pembawa Y, Gao W, et al. Laluan perkembangan timbal balik untuk penjanaan efektor patogenik TH17 dan sel T pengawalseliaan. Alam Semulajadi. 2006;441(7090):235–8.https://doi.org/10.1038/nature04753.

8. Mangan PR, Harrington LE, O'Quinn DB, et al. Mengubah growthfactor-beta mendorong perkembangan keturunan T(H)17. Alam.2006;441(7090):231–4.https://doi.org/10.1038/nature04754.

9. Veldhoen M, Hocking RJ, Atkins CJ, Locksley RM, Stockinger B. TGFmengekalkan konteks lingkungan sitokin radang menyokong pembezaan de novo bagi IL-17-menghasilkan sel T. Kekebalan. 2006;24(2):179–89.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2006.01.001.

10. Zhou L, Ivanov II, Spolski R, et al. IL-6 memprogramkan pembezaan sel T(H)-17 dengan mempromosikan penglibatan berurutan bagi laluan IL-21 dan IL-23. Nat Immunol. 2007;8(9):967–74.https://doi.org/10.1038/ni1488.

11. Chung Y, Chang SH, Martinez GJ, et al. Peraturan kritikal pembezaan sel Th17 awal oleh isyarat interleukin-1. Kekebalan. 2009;30(4):576–87.https://doi.org/10.1016/j.immuni.2009.02.007.

12. Hirota K, Duarte JH, Veldhoen M, et al. Pemetaan nasib sel-17-penghasil IL dalam tindak balas keradangan. Nat Immunol. 2011;12(3):255–63.https://doi.org/10.1038/ni.1993.

For more information:1950477648nn@gmail.com