Peranan Mikrobiota Usus dalam Penuaan Dan Gangguan Neurodegeneratif Berkaitan Penuaan: Pandangan Daripada Model Drosophila Bahagian 2

Mekanisme epigenetik juga menyumbang kepada peranan mikrobiota dalam penuaan [31]. Pengubahsuaian epigenetik mengandungi metilasi DNA, pengubahsuaian histon (asetilasi dan metilasi), dan RNA bukan pengekodan.

Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, semakin banyak kajian telah menunjukkan bahawa terdapat hubungan rapat antara mekanisme epigenetik dan ingatan.

Mekanisme epigenetik merujuk kepada mekanisme genetik di mana keadaan ekspresi gen diteruskan kepada sel anak melalui penanda kimia, seperti metilasi dan pengubahsuaian histon, tanpa mengubah urutan DNA itu sendiri. Kajian tentang mekanisme epigenetik telah meletakkan asas untuk memahami banyak penyakit manusia dan pelbagai manifestasi tingkah laku, salah satunya adalah ingatan.

Ingatan adalah salah satu kebolehan yang sangat diperlukan dalam kehidupan seharian kita, yang kita peroleh melalui pembelajaran dan pengumpulan pengalaman. Ingatan manusia dan haiwan boleh dipengaruhi oleh mekanisme epigenetik. Contohnya, pembelajaran, ingatan, persatuan, tindak balas emosi dan proses kognitif lain melibatkan pelbagai jenis proses pengubahsuaian kimia.

Mekanisme epigenetik boleh mengubah aktiviti saraf antara kawasan otak dengan mengawal aktiviti transkripsi gen, dengan itu menjejaskan pembentukan dan penyimpanan memori. Kajian telah menunjukkan bahawa beberapa enzim pengubahsuaian metilasi dan histon boleh mengawal ekspresi gen yang berkaitan dengan memori dan pembelajaran. Oleh itu, penyelidikan mendalam tentang mekanisme epigenetik akan membantu kita lebih memahami pembentukan dan pemeliharaan ingatan.

Di samping itu, semasa proses pembentukan dan pemeliharaan memori, sambungan sinaptik antara neuron dipertingkatkan dengan ketara. Mekanisme epigenetik boleh menggalakkan penjanaan dan penstabilan sinaps memori dengan mengawal selia fungsi sinaptik. Keadaan metilasi tempatan neuron juga boleh memberi kesan yang mendalam terhadap persekitaran dalaman, pembelajaran, dan evolusi spesies awal.

Secara ringkasnya, mekanisme epigenetik memainkan peranan penting dalam mengawal pembentukan dan pemeliharaan memori, yang akan membantu menyediakan peluang baharu untuk rawatan penyakit ingatan dan menggalakkan ingatan kita untuk mencapai potensi yang lebih besar. Ia boleh dilihat bahawa kita perlu meningkatkan ingatan kita, dan Cistanche deserticola boleh meningkatkan ingatan kita dengan ketara kerana Cistanche deserticola ialah ubat tradisional Cina dengan banyak kesan unik, salah satunya adalah untuk meningkatkan daya ingatan. Keberkesanan Cistanche deserticola berasal daripada pelbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, termasuk asid tannic, polisakarida, flavonoid glikosida, dll. Bahan-bahan ini boleh menggalakkan kesihatan otak dalam pelbagai cara.

Klik tahu 10 cara untuk meningkatkan ingatan

Histone demethylase KDM5 bertanggungjawab untuk demetilasi H3K4me3 histon dan mengawal ekspresi gen gen aktif transkripsi [32]. Gangguan keseluruhan badan atau usus khusus KDM5 merosakkan penghalang epitelium usus dan mengurangkan bilangan spesies dalam mikrobiota usus.

Lalat mutan KDM5 menunjukkan jangka hayat yang lebih pendek [33]. Mutasi KDM5 dalam Drosophila meningkatkan tahap Proteobacteria dan mengurangkan tahap Firmicutes.

Pada peringkat pesanan, Sphingomonadales, Enterobacteriales dan Xanthomonadales adalah dominan manakala Lactobacillales, Bacteroidales, dan Bifidobacteriales kurang banyak dalam lalat mutan KDM5.

Rawatan antibiotik bertambah manakala rawatan probiotik dengan L. plantarum L168 menyelamatkan fenotip ini. RNAsequencing mendedahkan peranan kritikal KDM5 dalam pengaktifan laluan IMD dan pengeluaran faktor hiliran, termasuk diptericin A (DptA), attacin-B (AttB), dan isoform RE daripada protein pengiktirafan peptidoglycan LC (PGRP-LC-RE) [ 32].

Kajian-kajian ini memberikan bukti bahawa mikrobiota boleh dikawal dan bekerjasama dengan mekanisme epigenetik dalam proses penuaan.

2.4. Terapi Antipenuaan Menyasarkan Mikrobiota dalam Drosophila

Selari dengan penyelidikan mengenai mekanisme molekul untuk mikrobiota dalam penuaan, saintis menumpukan perhatian untuk mengenal pasti ubat antipenuaan yang menyasarkan mikrobiota menggunakan model Drosophila (Jadual 1).

Karagenan oligosakarida (CAO), yang diperoleh daripada alga merah marin, berkesan meningkatkan umur panjang, tingkah laku motilitas, dan kesuburan dengan meningkatkan kepelbagaian gutmicrobiota dan banyaknya Commensalibacter dalam Drosophila lelaki [34].

Agar oligosakarida (AOS) adalah prebiotik marin yang menggalakkan umur panjang dan kesihatan. Dalam Drosophilamodel, AOS bukan sahaja mengaktifkan laluan IMD yang berkaitan dengan imun usus tetapi juga meningkatkan jangka hayat dan ketahanan terhadap tekanan oksidatif [35].

AOS mengurangkan kepelbagaian mikrobiota dalam Drosophila tua dengan ketara. Antara mikrob yang dominan dalam usus, kelimpahan Gluconobacter meningkat daripada 28.99% kepada 69.18% manakala Lactobacillus dan Acetobacter jauh lebih rendah.

Ekstrak furbelow akueus (alga coklat, Saccorhiza polyschides) juga boleh meningkatkan kekayaan spesies mikrobiota dan memanjangkan jangka hayat, terutamanya diet tinggi lemak dan kemarau [36].

Hidrolisat glukomanan (GMH) berasal daripada akar tumbuhan Amorphophallus konjac. Didapati bahawa GMH memanjangkan jangka hayat dan meningkatkan kelimpahan daripada kepelbagaian mikrobiota usus Drosophila [37].

Inulin ialah serat pemakanan yang boleh ditapai yang terkandung dalam buah-buahan, sayur-sayuran, dan herba. Inulin memanjangkan jangka hayat hanya pada lalat jantan dengan memberi kesan kepada mikrobiota usus. Lactobacillaceae adalah lalat jantan dominantin dalam diet standard, manakala Streptococcaceae diperkayakan dalam jantan yang diberi makan dalamulin [38].

Sebagai tambahan kepada sakarida, asid ursolik (UA), triterpenoid semulajadi, bermanfaat untuk keupayaan memanjat dan jangka hayat lelaki dalam Drosophila [39]. UA menjejaskan komposisi bakteria dan taburan populasi mikrobiota. Actinobacteria adalah filum yang menunjukkan perbezaan ketara dalam kelimpahan selepas suplemen UA.

Jangka hayat dan pergerakan yang lebih baik dimansuhkan apabila Drosophila dibesarkan dalam keadaan axenik, mengesahkan bahawa kesan antipenuaan UA bergantung pada mikrobiota usus. Pemerhatian yang sama juga didapati untuk asid hempedu (LCA), asid hempedu sekunder yang dihasilkan oleh mikrobiota usus daripada asid hempedu primer. Antibiotik menghalang kesan berfaedahnya pada lanjutan jangka hayat [40].

"Apa yang tidak membunuh anda menjadikan anda lebih kuat." Dos rendah rawatan oksidan pada peringkat larva, termasuk tert-butil hidroperoksida (tBH) dan paraquat, meningkatkan jangka hayat Drosophila [41]. Kajian mekanisme mendedahkan bahawa mereka mengurangkan A.

acetic, Komagataeibacterhaptics, dan Acetobacteraceae berbanding spesies Lactobacillus dalam usus. G418, antibiotik yang menyasarkan A. aceti dan memperkaya L. plantarum, juga menggalakkan umur panjang.

Kesan berfaedah itu boleh terus dipindahkan kepada generasi seterusnya. Eksperimen lanjut menunjukkan bahawaA. asetik mengaktifkan laluan IMD dan disfungsi usus semasa penuaan, yang dimansuhkan oleh rawatan tBDH.

Selain rawatan kimia, faktor fizikal seperti cahaya nampak juga mempengaruhi. Rawatan dengan cahaya 12 jam dan gelap 12 jam oleh LED khusus warna pada keamatan 600 lx dan 100 lx, cahaya hijau (550 ± 68 nm) berbanding cahaya biru (457 ± 30 nm) atau cahaya merah (675 ± 75 nm) memanjangkan jangka hayat Drosophila [42].

Doxycycline (DOX), bahan kimia yang menghalang beban bakteria dan kepelbagaian, menghapuskan kesan antipenuaan lampu hijau. Pada masa hadapan, terapi bukan invasif berdasarkan rangsangan fizikal boleh dibangunkan untuk mencari makanan dan gangguan berkaitan penuaan.

Walaupun penyelidikan terhadap campur tangan antipenuaan telah berkembang pesat, perlu diperhatikan bahawa beberapa kajian hanya menunjukkan perubahan kepelbagaian dan/atau kelimpahan mikrobiota selari dengan lanjutan jangka hayat selepas rawatan [34-38].

Eksperimen lanjut menggunakan kultur axenik, rawatan antibiotik, dan pengenalan semula populasi mikrob perlu dilakukan untuk menjelaskan sama ada kesan antipenuaan kaedah terapeutik ini bergantung kepada mikrobiota penyasaran.

3. Mikrobiota usus dalam Model AD Drosophila

3.1. Mikrobiota dalam AD Manusia

Penyakit Alzheimer (AD) adalah sebab paling lazim untuk demensia dalam populasi lama [43]. Ciri-ciri patologi AD termasuk plak amiloid, hiperfosforilasi protein tau, dan kehilangan neuron [44].

Tau ialah protein yang berkaitan dengan mikrotubule dan boleh menjadi hiperfosforilasi dalam pesakit AD, yang membawa kepada pengagregatannya menjadi kusut. Amyloid (A ) diperoleh daripada pemprosesan berurutan APP oleh BACE dan secretases.

Pengeluaran berlebihan atau pelepasan A yang tidak mencukupi membawa kepada pembentukan plak nyanyuk. Mutasi APP dan PS1/2 biasanya ditemui dalam penyakit Alzheimer keluarga (FAD) permulaan awal. Walau bagaimanapun, kerana kebanyakan kes AD adalah sporadis dan lewat, etiologinya masih sukar difahami.

Dilaporkan bahawa 85% pesakit demensia mempunyai perubahan dalam mikrobiota usus [45]. Kepelbagaian mikrobiota usus berkurangan dengan ketara pada pesakit AD [46].

KelimpahanBacteroides, Lachnospiraceae, E. rectal Butyrivibrio/Eubacterium/Clostridium Firmicutes, dan Bifidobacterium berkurangan manakala beban Ruminococcus, Actinobacteria, Escherichia/Shigella,O. splanchnicus, Bacteroidetes meningkat dengan ketara [46-49].

Antaranya, EscherichiaShigella, Odoribacter splanchnicus, dan pneumonia Klebsiella telah terbukti dikaitkan dengan keadaan keradangan manakala Butyrivibrio dan Eubacterium memberi kesan anti-radang. Peningkatan prevalens Bacteroides dikaitkan dengan gangguan kognitif ringan (MCI) dalam pesakit [50].

Beberapa model Drosophila telah ditubuhkan untuk menjelaskan mekanisme asas untuk AD, termasuk elav-Gal4; Model UAS-BACE/UAS-APP, elav-Gal4; Model UASA 42, dan model GMR-A 42, yang memudahkan penyelidikan mengenai sumbangan mikrobiota kepada patogenesis AD.

3.2. elav-Gal4;UAS-BACE/UAS-APP Model

Pan-neuron talian elav-Gal4 mengekspresikan protein pemacu Gal4 di bawah penganjur gen elav. Apabila mereka menyeberang dengan garisan UAS-BACE/UAS-APP, F1 yang terhasil terbang dengan genotip leave-Gal4; UAS-BACE/UAS-APP menghasilkan A dalam otak dan menunjukkan fenotip neurodegenerasi.

Kefir ialah minuman probiotik semulajadi yang terdiri daripada Lactobacillus kefiranofaciens (21.96%), Lactobacillus kefiri (0.2%), Acetobacter fabarum (0.17%),Lactococcus lactis (0.{ {8}}04%) dan Rickettsiales (0.001%) [51].

AD yang dirawat dengan kefir seperti Drosophila menunjukkan peningkatan jangka hayat dan keupayaan memanjat berbanding dengan kumpulan yang dirawat air atau susu. Pembahagian cecair-cecair memisahkan metabolit Kefir kepada empat pecahan dengan kekutuban yang semakin meningkat: heksana (Hex), diklorometana (DCM), etil asetat (EtOAc), dann-butanol (But-OH).

Semua pecahan meningkatkan keupayaan pendakian dan lesi vakuola seperti AD manakala pecahan EtOAc (0.5 mg/mL) dan ButOH (0.5 mg/mL) memanjangkan jangka hayat Drosophila seperti AD.

Analisis GC-MS mengenal pasti 117 sebatian yang dikongsi oleh semua pecahan, termasuk asid lemak rantai pendek (SCFA) yang dikurangkan dalam AD Drosophila dan tikus. Formulasi sinbiotik boleh diperolehi dengan gabungan formulasi probiotik (Lactobacillus plantarum NCIMB 8826 (Lp8826), L. fermentum NCIMB 5221 (Lf5221), dan Bifidobacteria longum spp.

infantis NCIMB 702255 (Bi702255)) dan dengan 0.5% TFLA(ekstrak tumbuhan polifenol daripada serbuk Triphala tonik gastrousus) [52].

Rawatan sinbiotik memperbaiki degenerasi neuro seperti yang diukur dengan kebolehmandirian, motilitas, pengumpulan A, dan kepala lalat aktiviti asetilkolinesterase (ACh). Kajian mekanisme mendedahkan bahawa rawatan sinbiotik mengurangkan ekspresi Drosophila insulin-like peptide (dip)2, dilp3, dan INR dan mengimbangi faktor transkripsi hiliran dFOXO dalam isyarat insulin ADflies.

Penyelarasan faktor imun semula jadi dwi oksidase, IMD, dan faktor hiliran IMD (pengantara imun seperti sitokin Relish, Attacin A, Diptercin, Defensin) dimansuhkan dalam lalat AD melalui pemakanan sinbiotik.

Rawatan sinbiotik juga mengurangkan tahap jumlah oksidan, dan peroksidasi lipid (LPO) dan menyelamatkan aktiviti kompleks ETC. Kesan berfaedah penyusuan sinbiotik bergantung pada PPAR seperti yang dibuktikan oleh bisphenol A diglycidyl ether(BADGE), rawatan antagonis PPAR.

3.3. Model GMR-A 42

Apabila anak dara UAS-A 42 bersilang dengan pelapor multimer kaca-Gal4 (GMR-Gal4) lelaki, anak akan menunjukkan fenotip mata kasar sebagai neurodegenerasi. Itis digunakan secara meluas dalam ujian saringan untuk mekanisme berkaitan AD.

Kepincangan mata lalat GMR-A 42 boleh diterbalikkan secara lazim oleh Lactobacillus sakei Probio65, Lactobacillusparacasei 0291, dan Lactobacillus plantarum DR7 (DR7), disertai dengan pengurangan kelimpahan Wolbachia dan peningkatan kelimpahan Stenotrophorobactimonas, 5 dan Acetmicobacterota4.

Analisis PICRUSt, alat untuk membina metagenom berfungsi yang diramalkan, menunjukkan bahawa Wolbachia berkorelasi positif dengan neurodegenerasi, seperti penyakit Parkinson, Huntington, dan Alzheimer, manakala Stenotrophomonas dan Acetobacter mempunyai kesan yang bertentangan.

For more information:1950477648nn@gmail.com