Peranan Mikrobiota Dan Metabolit Usus dalam Mengawal Tindak Balas Imun dalam Enteritis akibat Dadah

Abstrak

Enteritis akibat ubat adalah penyakit radang yang mengubah morfologi dan fungsi usus akibat kerosakan ubat. Dengan peningkatan dalam penyalahgunaan dadah dalam beberapa tahun kebelakangan ini, insiden enteritis yang berkaitan dengan dadah semakin meningkat dan menjadi penyakit penting yang menjejaskan kesihatan dan kualiti hidup pesakit. Oleh itu, menjelaskan patogenesis enteritis yang disebabkan oleh dadah dan mencari alat diagnostik dan terapeutik yang kos efektif telah menjadi tumpuan penyelidikan semasa. Mikrobiota dan metabolit usus mengawal tindak balas imun, memainkan peranan penting dalam penyelenggaraan homeostasis dalam usus. Banyak kajian mendapati bahawa banyak ubat boleh menyebabkan gangguan flora usus, yang berkait rapat dengan perkembangan enteritis yang disebabkan oleh ubat. Oleh itu, kertas kerja ini menganalisis peranan mikrobiota usus dan metabolit dalam mengawal tindak balas imun, dan menyediakan hala tuju penyelidikan asas dan strategi rujukan klinikal untuk enteritis yang disebabkan oleh ubat, dengan mengambil kira aplikasi dan perspektif sedia ada.

Kebaikan cistanche tubulosa-menguatkan sistem imun

Kata kunci: enteritis akibat dadah, mikrobiota usus, metabolit mikrobiota, imuniti semula jadi, imuniti diperoleh

pengenalan

Enteritis yang disebabkan oleh ubat adalah perubahan morfologi dan fungsi usus berikutan pendedahan kepada beberapa sebatian farmakologi (Hamdeh et al. 2021b), manifestasi klinikal termasuk cirit-birit, muntah, sembelit, penurunan berat badan, pendarahan mukosa atau anemia, dan dalam kes yang teruk, penyempitan. , penembusan, kejutan, dan juga kematian (Brechmann et al. 2019). Pada masa lalu, ancaman enteritis akibat dadah kepada kesihatan penduduk sering diabaikan, tetapi secara beransur-ansur mendapat perhatian meluas apabila kejadian meningkat. Kelaziman cirit birit yang berkaitan dengan antibiotik telah dilaporkan sebanyak 23% pada kanak-kanak (Guo et al. 2019) dan 25% pada orang dewasa (Ouwehand et al. 2014). Pittman et al. (2017) mengenal pasti bahawa 33% daripada penerima pemindahan buah pinggang mempunyai enteritis yang disebabkan oleh dadah, terutamanya kolitis mycophenolate mofetil (MMF). Insiden pecah mukosa usus kecil adalah setinggi 51% pada mereka yang mengambil ubat anti-radang bukan steroid (NSAID) jangka panjang (Hara et al. 2018). Memandangkan penggunaan ubat-ubatan yang semakin meluas, enteritis yang disebabkan oleh dadah telah menjadi bidang penyelidikan yang penting. Menghadapi enterocolitis yang berkaitan dengan dadah, persembahan klinikal yang tidak spesifik dan pengenalpastian ubat penyebab menimbulkan cabaran untuk didiagnosis. Walaupun terdapat kemudahan ujian pemberhentian, apabila simptom berterusan, doktor mungkin cuba mencuba alat yang tidak popular dan mahal seperti penanda keradangan dan ujian kebolehtelapan (Grattagliano et al. 2018). Untuk terapi, terdapat kelemahan kepada rawatan kortikosteroid, biologi dan pembedahan sedia ada (Chen et al. 2021). Penyelidikan mendalam mengenai mekanisme patogenik enterocolitis yang berkaitan dengan ubat akan membantu untuk membangunkan strategi diagnostik dan terapeutik yang lebih menjimatkan, selamat dan berkesan, yang telah mencapai kemajuan yang besar dalam beberapa tahun kebelakangan ini. Kajian telah memberikan bukti bahawa interaksi antara flora usus dan ubat-ubatan memainkan peranan penting dalam perkembangan enteritis yang disebabkan oleh dadah. Mikrobiota usus mengekalkan homeostasis usus melalui interaksi dinamik dengan sistem imun semula jadi dan adaptif hos. Walau bagaimanapun, ubat-ubatan boleh mendorong disregulasi imun dengan mengubah komposisi dan fungsi flora usus, yang seterusnya menyebabkan keradangan usus dan kerosakan tisu (Grattagliano et al. 2018, Maseda dan Ricciotti 2020). Oleh itu, kertas kerja ini bertujuan untuk membincangkan mekanisme peraturan mikrobiota usus terhadap tindak balas imun usus dalam enteritis yang disebabkan oleh ubat dan aplikasi kemajuan penyelidikan yang berkaitan untuk memberikan sokongan teori untuk penyelidikan lanjut.

Cistanche tubulosa-Merawat sembelit

Mikrobiota usus memodulasi tindak balas imun usus

Mikrobiota usus terdiri daripada ~100 trilion mikroorganisma, termasuk bakteria, virus, kulat dan protozoa, yang berfungsi terutamanya dalam metabolisme nutrien, sintesis bahan dan halangan biologi (Di Tommaso et al. 2021) dan hidup dalam simbiosis yang saling menguntungkan dengan perumah mereka. dari segi imun, metabolik, endokrin dan neurologi (Riccio dan Rossano 2020). Sistem imun usus terutamanya terdiri daripada flora usus, sel epitelium khusus, nodus limfa mesenterik, sel imun semula jadi dan adaptif, dan metabolit yang berkaitan (Vancamelbeke dan Vermeire 2017).

Bukti penyelidikan yang banyak menunjukkan bahawa mikrobiota usus memainkan peranan penting dalam peraturan sistem imun usus (Nagao-Kitamoto et al. 2020).

Mikrobiota usus dan metabolit dalam imuniti semula jadi

Asid lemak rantai pendek (SCFA)

SCFA ialah metabolit terbitan yang paling banyak dalam lumen usus, yang dihasilkan melalui penapaian anaerobik mikrobiota usus, termasuk asetat, propionat, butirat, dll (Yoo et al. 2020). Dalam imuniti semula jadi, SCFA menghalang ekspresi sintase nitrik oksida (iNOS), faktor nekrosis tumor- (TNF- ), dan interleukin-6 (IL-6) dalam makrofaj dengan mengaktifkan reseptor yang digabungkan dengan protein G (GPCRs) (Li et al. 2018, He et al. 2020a). Sebaliknya, SCFA mendorong pembebasan prostaglandin E2 dan IL-10 daripada monosit dan menyekat ekspresi protein kemotaktik monosit-1 (MCP-1), yang bersama-sama melawan tindak balas keradangan (Parada Venegas et al. 2019). Zhang et al. (2016) mendapati butirat meningkatkan asetilasi IL-6 dan TNF-promotor melalui kesan perencatan pada deasetilase histon (HDAC), dengan itu mengurangkan pengikatan RNA polimerase II pada promoter dan menghalang sintesis sitokin dalam sel mast. Dengan cara bergantung43-GPR, SCFA menggalakkan ekspresi protein terhasil semula pulau kecil III (RegIII ) dan -defensin dalam sel epitelium usus tikus (IEC) melalui sasaran mekanistik rapamycin (mTOR) dan transduser dan pengaktif isyarat daripada laluan isyarat transkripsi 3 (STAT3), dengan itu mengehadkan pencerobohan bakteria dan mengekalkan homeostasis mukosa (Zhao et al. 2018). Zheng et al. (2017) menunjukkan bahawa butirat mengaktifkan STAT3 dalam cara yang bergantung kepada reseptor IL-10, yang seterusnya merendahkan ekspresi protein simpang ketat claudin2 (CLDN2) dan mengurangkan kebolehtelapan epitelium. Dengan secara langsung menghalang prolyl hydroxylase domPh.D. (Ph.D.), SCFA menggalakkan ekspresi stabil hypoxia-inducible factor-1 (HIF-1 IEC IECs, untuk pengawalan gen seperti CLDN1 dan mucin 2 (MUC2) untuk meningkatkan fungsi penghalang usus ( Wang et al. 2021a) Selain itu, SCFA juga mengawal transkripsi gen musin dalam sel goblet untuk menggalakkan penghasilan lapisan mukus (Rooks dan Garrett 2016).

herba cistanche-Merawat sembelit

Klik di sini untuk melihat produk Cistanche Enhance Immunity

【Minta lebih lanjut】 E-mel:cindy.xue@wecistanche.com / Whats App: 0086 18599088692 / Wechat: 18599088692

Metabolit triptofan

Sebagai asid amino penting, triptofan boleh ditukar oleh flora usus kepada metabolit seperti tryptamine dan indole, yang seterusnya mengambil bahagian dalam pengawalan fungsi badan (Gasaly et al. 2021). Dengan mengaktifkan reseptor aril hidrokarbon (AhR), metabolit triptofan bukan sahaja mengurangkan tahap mRNA TNF- dan IL-8 dalam IEC, dan meningkatkan kelimpahan protein simpang ketat (Liang et al. 2018), tetapi juga memacu rembesan IL-22 oleh sel limfoid semula jadi kumpulan 3 (ILC3s), yang bersama-sama mengekalkan homeostasis usus (Shinde dan McGaha 2018). Kajian oleh Alexeev et al. (2018) juga menunjukkan bahawa asid indolepropionic (IPA) memberikan kesan anti-radang melalui isyarat epiteIL{10}}L{11}} usus dalam cara yang bergantung kepada AhR. IPA juga menggalakkan integriti penghalang usus dengan mengaktifkan reseptor X hamil (PXR), menurunkan kawal selia TNF- epitelium usus, dan meningkatkan persimpangan ketat (Venkatesh et al. 2014). Asid hempedu sekunder (SBA) Asid hempedu (BA) dihasilkan daripada kolesterol dalam hati dan diubah suai oleh mikrobiota usus untuk menghasilkan SBA, seperti asid deoksikolik (DCA) dan asid lithocholic (LCA), yang seterusnya memainkan peranan penting dalam fisiologi. peraturan (Kiriyama dan Nochi 2021). SBA menggalakkan polarisasi makrofaj daripada jenis M1 kepada M2 dengan mengaktifkan GPR131 dan mengurangkan ekspresi gen proinflamasi seperti gamma interferon (IFN- ) dan IL-1 (Biagioli et al. 2017). Selain itu, SBA boleh mengurangkan ekspresi IL-6 dalam makrofaj dalam cara yang bergantung kepada reseptor X farnesoid (FXR) (Kiriyama dan Nochi 2021). DCA dan LCA mengekalkan integriti penghalang epitelium dengan mengaktifkan FXR untuk meningkatkan ekspresi peptida antimikrob dalam IEC (Ding et al. 2015) (Rajah 1).

Mikrobiota usus dan metabolit dalam imuniti yang diperolehi

SCFA

Dalam imuniti yang diperoleh, butirat boleh mengimbangi ekspresi kotak forkhead p3 (Foxp3) dan menggalakkan T pengawalseliaan (pembezaan sel Tsel dengan meningkatkan asetilasi histon H3 dalam sel T (Sugihara dan Kamada 2021). Melalui kesan perencatan pada HDAC, SCFA meningkatkan faktor pertumbuhan transformasi 1 dengan ketara. (TGF 1) dalam IEC mengikut faktor transkripsi protein kekhususan 1 (SP1) dalam cara bergantung43-GPR, dengan itu menggalakkan pengumpulan dan pembezaan sel Treg dalam usus (Martin-Gallausiaux et al. 2018, Martin- Gallausiaux et al. 2021). SCFA juga mendorong ekspresi IL-10 dan aldehid dehidrogenase 1a1 (Aldh1a1) dalam makrofaj usus dan sel dendritik (DC) melalui GPR109a, dengan itu menggalakkan pembezaan sel T kepada sel Treg dan menghalang Pembangunan sel Th17 (Singh et al. 2014). Selain itu, untuk sel Th17, asid valerik bukan sahaja menggalakkan peningkatan rembesan IL-10 dengan mengantara peningkatan glikolisis tetapi juga melakukan aktiviti perencatan HDAC untuk mengurangkan IL-17 ungkapan, yang membantu mengekalkan homeostasis usus (Luu et al. 2019). Butyrate mengaktifkan laluan STAT3 dan mTOR yang dimediasi oleh PR43 dan mengimbangi ekspresi protein pematangan yang disebabkan oleh limfosit B 1 (Blimp-1) dalam sel Th1, yang seterusnya menggalakkan rembesan IL-10 dan menghalang pemacu keradangan dalam sel Th1 ( Sun et al. 2018). Kim et al. (2016) menunjukkan bahawa SCFA boleh meningkatkan tahap asetil koenzim A dengan ketara dan jisim mitokondria dalam sel B, kemudian menggalakkan sintesis asid palmitik dan meningkatkan tahap metabolisme selular untuk menyokong pengaktifan sel B dan pengeluaran antibodi. Ini sebahagiannya dilakukan melalui laluan mTOR. SCFA juga mengawal selia ekspresi gen seperti Xbp1, Irf4 dan Aicda untuk menggalakkan pembezaan sel B (Zhang et al. 2019). Wu et al. (2017) menunjukkan bahawa pengikatan asetat kepada GPR43 dalam DC adalah penting untuk memacu pengeluaran immunoglobulin A (IgA) dalam sel B. Luu et al. (2019) mendapati bahawa valerat bukan sahaja menghalang apoptosis sel B (Breg) kawal selia dengan ketara, tetapi mendorong rembesan IL-10 daripada sel Breg untuk memberikan kesan anti-radang, yang mekanismenya dianggap berkaitan dengan peningkatan glikolisis dan pengaktifan kinase protein diaktifkan mitogen p38 (p38 MAPK).

Metabolit triptofan

Cervantes-Barragan et al. (2017) mendapati bahawa bakteria simbiotik Lactobacillus menggunakan metabolit tryptophan untuk mengaktifkan AhR dalam CD4+ sel T, yang seterusnya merendahkan faktor transkripsi ThPOK, mendorong CD4+CD8 + doublepositive intraepithelial T sel untuk mengekalkan homeostasis usus. Metabolit triptofan juga menggalakkan transkripsi IL-22 dalam sel T melalui pengaktifan AhR, mengekalkan integriti mukosa (Gasaly et al. 2021). Selain itu, IPA boleh menggalakkan T pengawalseliaan Jenis 1 (pembezaan sel-sel, yang seterusnya merembeskan tahap IL yang tinggi-10 (Aoki et al. 2018). Indole-3-asid laktik mendorong kesan anti-radang dengan menghalang polarisasi sel Th17 proinflamasi dengan cara mengaktifkan AhR (Wilck et al. 2017). Sama seperti mengikat AhR, kynurenine menggalakkan pembezaan sel T kepada CD25+FoxP3+ sel T (Mezrich et al. 2010). Selain itu, metabolit tryptophan boleh mendorong pembezaan sel B dalam cara bergantung35-GPR, sekali gus menggalakkan rembesan antibodi (Wang et al. 2019a).

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

SBA

Hang et al. (2019) dan Paik et al. menunjukkan bahawa 3- oxoLCA dan isoLCA menghalang pembezaan sel Th17 proinflamasi dengan mengikat reseptor yatim-t(ROR t) yang berkaitan dengan retinoid, yang seterusnya mengurangkan pengeluaran IL-17a, melemahkan keradangan usus ( Paik et al. 2022). Pengikatan isoDCA kepada FXR dalam DC bukan sahaja mengurangkan sifat imunostimulasi DC tetapi meningkatkan pengeluaran sel sel, dengan itu mengimbangi tindak balas imun (Campbell et al. 2020). IsoalloLCA juga meningkatkan pembezaan sel Treg dengan menjana spesies oksigen reaktif mitokondria (Hang et al. 2019). Sebaliknya, dengan mengkaji tikus yang cacat secara genetik, Song et al. (2020) mendapati bahawa paksi Reseptor Vitamin D SBA adalah penting untuk mengawal selia homeostasis ROR + Treg dalam usus, tetapi tidak dikaitkan dengan peraturan Foxp3+ Tregs. Selain itu, DCA menghalang pengaktifan NF-κB dalam DC oleh GPR131, yang seterusnya menghalang ekspresi gen proinflamasi, termasuk IL-1, IL-6 dan TNF- (Hu et al. 2021).

Rajah 1. Mikrobiota usus dan metabolit dalam imuniti semula jadi. Perbincangan silang antara flora usus dan sistem imun semula jadi boleh dimediasi oleh metabolit flora serta IEC dan sel imun. SCFA boleh mengikat GPCR untuk mengawal rembesan bahan anti-radang seperti -defensin, dan bahan keradangan, termasuk TNF-oleh IEC dan sel imun. Di samping itu, SCFA memodulasi IEC melalui pelbagai laluan isyarat untuk menggalakkan pengeluaran lapisan mukus. SBA mengawal ekspresi bahan imun, seperti peptida antimikrob, oleh makrofaj dan IEC melalui pengikatan kepada GPR131 dan FXR. Metabolit triptofan memodulasi rembesan bahan imun seperti IL-22 oleh IEC dan ILC3 melalui pengikatan kepada PXR dan AhR. IEC: Sel epitelium usus; SCFA: Asid lemak rantai pendek; GPCR: Reseptor berganding protein G; IL: Interleukin; TNF- : Faktor nekrosis tumor- ; SBA: Asid hempedu sekunder; FXR: Reseptor Farnesoid X; ILC3s: 3 sel limfoid semula jadi; PXR: Reseptor X hamil; AhR: Reseptor hidrokarbon Aryl.

Komponen flora

Selain daripada metabolit, komponen flora itu sendiri juga terlibat dalam pengawalan imuniti usus. Flagellin bakteria boleh mengaktifkan reseptor seperti tol 5 (TLR5), yang membawa kepada pembezaan limfosit B untuk menghasilkan IgA untuk meneutralkan aktiviti patogen dan mencegah jangkitan (Yoo et al. 2020). Lipopolysaccharide (LPS) daripada Bacteroides vulgatus merangsang rembesan IL-10 oleh makrofaj untuk aktiviti anti-radang (Di Lorenzo et al. 2020). Selain itu, polisakarida A (PSA) daripada Bacteroides fragilis boleh mendorong pembezaan sel T manusia kepada sel Tr1, yang seterusnya menggalakkan ekspresi IL-10 untuk mengekalkan homeostasis usus (Arnolds et al. 2022). Exopolysaccharide (EPS) daripada Bacillus subtilis secara meluas menghalang pengaktifan sel T dan dengan itu mengawal tindak balas keradangan pengantaraan sel T (Jenab et al. 2020). Clostridium butyricum komponen dinding sel peptidoglycan (PGN) mendorong ekspresi TGF 1 dalam DC melalui laluan ERK pengantara TLR{13}}, menggalakkan pengeluaran sel Treg dalam usus dan isyarat TGF -Smad3 autokrin menggalakkan lagi ekspresi TGF (Kashiwagi et al. 2015) (Rajah 2).

Rajah 2. Mikrobiota usus dan metabolit dalam imuniti yang diperolehi. Perbincangan silang antara flora usus dan sistem imuniti yang diperoleh boleh dimediasi oleh flora dan metabolitnya, serta sel imun. Komponen flora, seperti flagellin, boleh mengawal sel imun dan menggalakkan rembesan antibodi, IL-10, dan sebagainya, melalui pengikatan kepada TLR. Metabolit flora, seperti SCFA, boleh mengikat GPCR untuk mengaktifkan pelbagai laluan isyarat yang menggalakkan rembesan bahan imun seperti IL-10 dan mengaktifkan sel imun. Metabolit triptofan mengawal sel imun seperti sel B dan sel T dengan mengikat GPR35 dan AhR, menggalakkan rembesan mediator dan antibodi anti-radang seperti IL-10. SBA menghalang rembesan mediator radang seperti IL-6 dengan mengikat reseptor seperti FXR, menggalakkan penjanaan sel Treg dan menyekat sel Th17. TLR: Reseptor seperti tol; IL: Interleukin; SCFA: Asid lemak rantai pendek; GPCR: Reseptor berganding protein G; SBA: Asid hempedu sekunder; FXR: Reseptor Farnesoid X; AhR: Reseptor hidrokarbon Aryl.

Enteritis akibat dadah

Patofisiologi enteritis akibat dadah agak kompleks dan berbilang faktor, contohnya, sitotoksisiti langsung, perubahan dalam sintesis prostaglandin, dan pengaktifan imun usus (Hamdeh et al. 2021a). Dengan menjelaskan bahawa kestabilan flora usus adalah penting untuk mengekalkan homeostasis imun usus, induksi gangguan flora usus oleh ubat-ubatan telah mendapat minat khusus. Gangguan mikrobiota usus ialah perubahan dalam komposisi dan fungsi mikrobiota usus yang mempunyai kesan buruk terhadap kesihatan perumah melalui perubahan dalam kualiti dan kuantiti mikrobiota usus itu sendiri, aktiviti metaboliknya dan pengedaran setempat (Yoo et al. 2020), seperti sebagai peningkatan kerentanan perumah kepada pelbagai penyakit imun, keradangan dan alahan pada usus dan organ distal (Wang et al. 2019b). Ini dicirikan oleh pembiakan bakteria patogen, kehilangan simbion, dan kehilangan kepelbagaian (Levy et al. 2017). Gangguan dalam mikrobiota usus dan akibatnya disregulasi imuniti usus telah sepatutnya memainkan peranan penting dalam perkembangan enteritis yang disebabkan oleh dadah. Seterusnya, mekanisme patogenik di mana ubat penyebab biasa enteritis yang disebabkan oleh ubat menyebabkan gangguan mikrobiota usus, yang membawa kepada disregulasi sistem imun usus dan akibatnya kerosakan pada usus, akan dibincangkan secara berasingan.

cistanche tubulosa-meningkatkan sistem imun

Antibiotik

Sebagai salah satu agen penyebab enteritis yang disebabkan oleh ubat yang paling biasa, penyelarasan gen rintangan antibiotik dan kemunculan strain bakteria tahan yang disebabkan oleh antibiotik merupakan kebimbangan kesihatan awam yang utama bagi penyelidik (Grattagliano et al. 2018). Khususnya, pemindahan gen rintangan secara mendatar adalah lebih biasa dalam rawatan antibiotik spektrum luas, memberi predisposisi kepada bakteria patogen yang tahan dadah berketumpatan tinggi untuk menjajah dan membesar dalam usus (Andremont et al. 2021), menyebabkan disregulasi imun dan menggalakkan keradangan usus. Sebagai salah satu patogen tahan biasa dalam enteritis yang berkaitan dengan antibiotik (Frieri et al. 2017), Clostridium difficile boleh menghasilkan toksin seperti TcdA dan TcdB, mengganggu persimpangan ketat dan mendorong apoptosis dalam IEC, dan menggalakkan pembebasan mediator keradangan seperti TNF. - , IL-1 , IL-6 dan IL-8 daripada makrofaj dan monosit, serta mendorong penyusupan neutrofil (Chandrasekaran dan Lacy 2017, Yoo et al. 2020), yang membawa kepada pembangunan komplikasi seperti cirit-birit, kolitis pseudomembranous, megacolon toksik, dan juga kematian (Srisajjakul et al. 2022).

Selain semua di atas, antibiotik boleh menyebabkan kerosakan radang pada usus dengan menyebabkan kehilangan kepelbagaian flora normal dan disbiosis. Kim et al. (2021) menunjukkan bahawa vankomisin mengurangkan kelimpahan relatif Bacteroidetes dan Firmicutes, dan meningkatkan kelimpahan relatif Proteobacteria dan Fusobacteria. Ini akan membawa kepada pengurangan dalam SCFA, terutamanya propionat, yang seterusnya mengurangkan kesan perencatan pada HDAC, menggalakkan rembesan IL-17 oleh sel T δ dan memacu proses keradangan (Dupraz et al. 2021). Abt et al. (2016) mendapati bahawa ampicillin mengurangkan tahap rembesan IL-22 dalam ILC tetikus dengan mengganggu mikrobiota, dan kemudian mengurangkan ekspresi RegIII dan fungsi penghalang usus terjejas. Satu lagi kajian menilai mikrobiota usus orang dewasa dengan 1-intervensi asid amoxicillin-clavulanic minggu dan mendapati peningkatan ketara dalam kelimpahan Porphyromonadaceae (MacPherson et al. 2018), yang menggalakkan peningkatan paras LPS dan butirat, menyebabkan peningkatan Rembesan IL-6 dan IL-1 dan kerosakan IEC (Okumura et al. 2021, Si et al. 2021), yang membawa kepada kejadian buang air besar seperti cirit-birit (MacPherson et al. 2018). Strati et al. (2021) menunjukkan bahawa in vitro melibatkan kultur bersama sel mononuklear lamina propria usus manusia dan klon sel iNKT daripada pesakit penyakit radang usus dengan air najis steril (FW) prarawatan vankomisin mendedahkan Th1/Th17 condong dalam CD4 + populasi sel T; sebaliknya, metronidazole menyebabkan polarisasi sel iNKT ke arah penghasilan IL10. Mereka akhirnya membuat kesimpulan bahawa rawatan antibiotik yang pelbagai boleh menjejaskan keupayaan mikrobiota usus untuk mengawal keradangan usus dengan mengubah struktur komuniti mikrob dan metabolit mikrobiota. Metronidazole menyebabkan pengurangan dalam Bacteroidetes dan mengurangkan paras asetat dan butirat, yang seterusnya membawa kepada pengurangan ekspresi Muc2, faktor trefoil usus 3 (TFF3), dan molekul seperti resistin (Relm ) dalam sel goblet, menyebabkan penipisan lapisan mukus dalam. dan mengganggu fungsi penghalang usus (Wlodarska et al. 2011). Streptomycin boleh meningkatkan ketegangan keradangan mukosa (Litvak et al. 2018) dengan mengurangkan kelimpahan Firmicutes dan mengurangkan pengeluaran produk penapaian untuk menghalang isyarat reseptor diaktifkan proliferator peroksisom- (PPAR-) (Byndloss et al. 2017), mengganggu epitelium, dan reduxingia. nombor sel. Selain itu, peningkatan pengoksigenan epitelium menggalakkan rembesan molekul imun seperti spesies oksigen reaktif atau nitrat, yang memberikan tekanan oksidatif pada flora dan malah digunakan oleh patogen tertentu untuk menjajah (Reese et al. 2018) dan memburukkan lagi perkembangan akibat dadah. enteritis.

NSAIDs

Sebagai salah satu ubat yang paling biasa digunakan dalam klinikal, NSAID boleh menyebabkan pelbagai kesan buruk gastrousus, termasuk pendarahan, ulser dan perforasi (Chao et al. 2020, Cho et al. 2021). Dalam beberapa tahun kebelakangan ini, banyak kajian telah menunjukkan bahawa flora usus memainkan peranan penting dalam proses tersebut (Maseda dan Ricciotti 2020). Colucci et al. (2018) menunjukkan bahawa diklofenak memburukkan lagi keradangan dengan menggalakkan pengikatan PGN dan asid lipoteichoic kepada TLR-2 melalui pemodulatan bakteria gram-positif, yang mengaktifkan isyarat NF-κB yang bergantung kepada MyD88-dan melepaskan TNF- dan IL{{ 9}}. Di samping itu, diklofenak mengurangkan Lactobacillus dengan ketara dan mengurangkan ekspresi occludin, menjejaskan kesan perlindungan halangan usus (Liu et al. 2014, Colucci et al. 2018). Indomethacin memacu enterocolitis akibat dadah dengan mendorong pertumbuhan berlebihan bakteria gram-negatif, menggalakkan pengikatan LPS kepada TLR4 untuk mengaktifkan protein reseptor seperti nod 3 (NLRP3), yang membawa kepada pembebasan sitokin proinflamasi seperti TNF- dan IL{{19} } , dan mendorong penyusupan neutrofil (Teran-Ventura et al. 2014, Higashimori et al. 2016). Maseda et al. (2019) mendapati bahawa indomethacin boleh menyebabkan peningkatan dalam Bacteroides, Akkermansia, dan Parasutterella, dan penurunan dalam Turicibacter dan Porphyromonadaceae, yang melemahkan rintangan kolonisasi terhadap bakteria patogen seperti C. difficile, dengan itu memburukkan lagi ketidakseimbangan dalam homeostasis usus. Dengan mendorong penurunan Clostridiales, indomethacin boleh menyebabkan pengurangan rembesan asid butirik, musin najis dan paras IgA, yang seterusnya menjejaskan fungsi penghalang usus (Kawashima et al. 2020). SCFA ini seperti asid asetik dan asid butirik mungkin dihasilkan dalam prosedur urutan Clostridiales sebagai bakteria baik dalam usus yang memecah sakarida yang tahan pencernaan. Di samping itu, indomethacin boleh menyebabkan percambahan enterococci yang berlebihan, yang merembeskan - glucuronidase (GUS) dan dengan itu menggalakkan proses metabolit indometasin yang diubah suai secara hepatik, meningkatkan pendedahan dadah dalam mukosa usus, dan memburukkan lagi kerosakan keradangan (Mayo et al. 2016, Wang et al. al. 2021b).

MMF

Sebagai ubat imunosupresif, MMF digunakan secara meluas dalam sumsum tulang dan pemindahan organ pepejal, dan pelbagai penyakit autoimun (Farooqi et al. 2020). Data menunjukkan bahawa pesakit pada MMF boleh menunjukkan sembelit (38%), cirit-birit (45%) dan kolitis (9%) (Farooqi et al. 2020). Walaupun mekanisme asas belum dijelaskan, kajian mendapati bahawa enterotoksisiti MMF memerlukan mikrobiota usus untuk memulakan dan mengekalkannya (Flannigan et al. 2018). MMF menyebabkan penurunan kelimpahan Bacteroidetes dan Firmicutes (Jardou et al. 2021), yang seterusnya mengurangkan pengeluaran SCFA, mengurangkan kesan perencatan pada HDAC, meningkatkan ekspresi IL-6 dan IL{{8 }} dalam makrofaj dan DC tempatan, menggalakkan proses keradangan, dan kerosakan tisu, menyebabkan komplikasi seperti penurunan berat badan, cirit-birit, dan kolitis (Flannigan et al. 2018, Hosseinkhani et al. 2021). Selain itu, MMF boleh terlibat dalam pengayaan gen untuk biosintesis LPS (Flannigan et al. 2018). Tahap LPS usus yang meningkat bukan sahaja mengaktifkan TLR4 untuk meningkatkan pengaktifan laluan isyarat NF-κB dan menggalakkan rembesan TNF- dan IL-1 (O'Mahony et al. 2022), tetapi juga mengganggu persimpangan ketat atau meningkatkan kebolehtelapan epitelium usus , menjejaskan fungsi penghalang mukosa (Justino et al. 2020). Taylor et al. (2019) mendapati bahawa MMF secara selektif mempromosikan pengayaan bakteria pengekspresi gen GUS dalam usus tikus (Zhang et al. 2021). Sebaliknya, GUS menjana semula asid mycophenolic (MPA) dengan membelah metabolit MMF mycophenolic acid glucuronide (MPAG), dengan itu memanjangkan separuh hayat MPA dan meningkatkan pendedahan usus MPA (Jia et al. 2018, Baghai Arassi et al. 2020 ). MPA boleh menghalang penyerapan cecair usus mengganggu replikasi sel epitelium, malah boleh menjejaskan fungsi penghalang usus secara keseluruhan dengan mengganggu fungsi persimpangan ketat dan mendorong apoptosis sel besar-besaran, dengan itu mendorong keradangan usus (Bentata 2020).

Perencat pam proton (PPI)

Keselamatan PPI, yang biasanya digunakan untuk rawatan gangguan berkaitan asid gastrik, baru-baru ini dipersoalkan. Walaupun digunakan untuk mengurangkan kesan sampingan gastrousus yang disebabkan oleh NSAID, PPI didapati memburukkan lagi kerosakan usus yang disebabkan oleh NSAID (Grattagliano et al. 2018). Adalah dihipotesiskan bahawa ini berkaitan dengan penurunan dalam pengeluaran metabolit indole disebabkan oleh pengurangan jumlah Lactobacillus johnsonii yang disebabkan oleh PPI, dengan itu mengurangkan rembesan IL-22 dan peptida antimikrobial (Nadatani et al. 2019, Hosseinkhani et al. 2021). Selain itu, kajian oleh Yuji et al. membuktikan bahawa penggunaan kronik PPI boleh menggalakkan pertumbuhan berlebihan bakteria usus kecil (SIBO) (Naito et al. 2018). Kesan perencatan PPI pada rembesan asid gastrik membawa kepada kehilangan penghalang pertahanan asid gastrik, yang membolehkan pertumbuhan berlebihan Streptococcus, Escherichia coli, dan Klebsiella, antara lain. Ini seterusnya menggalakkan peningkatan tahap komponen dan metabolit bakteria seperti PGN, flagellin dan ammonia (Bruno et al. 2019). PGN menggunakan domain oligomerisasi pengikat nukleotida (NOD) untuk mengaktifkan laluan NF-κB, MAPK dan caspase-1, meningkatkan ungkapan IL-1 , TNF- , IL-6, IL -12p40, dan IL-8, dan menggalakkan pengambilan imun sel seperti DC, neutrofil dan monosit serta memacu proses keradangan (Potrykus et al. 2021). Flagellin yang meningkat terlalu mengaktifkan TLR5 dan mendorong ekspresi mediator proinflamasi seperti MCP-1 dan granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF), yang seterusnya menyebabkan kerosakan keradangan (Hajam et al. 2017, Potrykus et al. 2021). Kesan di atas bersama-sama membawa kepada perkembangan gejala seperti penurunan berat badan, cirit-birit, dan malabsorpsi (Rizzatti et al. 2017).

Kajian itu juga mendapati bahawa pesakit yang menggunakan PPI jangka panjang menghadapi peningkatan risiko jangkitan bakteria patogen seperti C. difficile dan E. coli cirit-birit (Bruno et al. 2019), di mana mikrobiota usus memainkan peranan penting (Imhann). et al. 2016). Ia dihipotesiskan dikaitkan dengan penurunan SCFA dan peningkatan LPS yang disebabkan oleh pengembangan Proteobacteria yang disebabkan oleh PPI, yang seterusnya menyebabkan rembesan sitokin seperti TNF- dan IL-1 , yang membawa kepada pembentukan dan penyelenggaraan persekitaran keradangan (Rizzatti et al. 2017). Selain itu, percambahan Aerotolerant anaerobe mengganggu hipoksia epitelium dan mengganggu isyarat HIF bersamaan dengan TNF- dan IL-1 , membawa kepada pengurangan pengeluaran lendir dan disfungsi penghalang, serta mengganggu homeostasis usus (Yoon dan Yoon 2018, Malkov et al . 2021). Selain itu, kajian oleh Wauters et al. (2021) mendapati perkaitan antara peningkatan Streptococcus yang disebabkan oleh rawatan PPI jangka panjang dan penyusupan eosinofil dalam duodenum, yang seterusnya menyebabkan dispepsia dan kesan buruk yang lain.

Ubat lain

Selain daripada ubat-ubatan yang dilindungi di atas, banyak ubat lain boleh menyebabkan enteritis yang disebabkan oleh dadah. Cyclophosphamide boleh memodulasi perubahan dalam mikrobiota usus, mengurangkan tahap SCFA dengan ketara, menggalakkan pengeluaran besar-besaran spesies oksigen reaktif oleh sel epitelium (Yang et al. 2016), dan menurunkan kawal selia tahap mRNA CLDN1 dan zonula occludens-1 (ZO{ {4}}) (Kong et al. 2020), yang boleh menjejaskan fungsi penghalang usus. Gangguan mikrobiota usus yang disebabkan oleh Irinotecan menyebabkan pengeluaran BA dan SCFA terjejas (Yue et al. 2021), yang mengurangkan ekspresi CLDN1 (Wang et al. 2019c), menghalang percambahan dan pembezaan sel stem usus (Lee et al. 2018), dan menyebabkan pengeluaran H2S menjejaskan halangan epitelium (Lam et al. 2015). Menezes-Garcia et al. (2020) menunjukkan bahawa 5-fluorouracil mencetuskan keradangan mukosa usus dengan menggalakkan pengembangan dan penjajahan Enterobacteriaceae, yang meningkatkan tahap LPS untuk mengaktifkan TLR4, mengawal selia ekspresi mRNA TNF dan mendorong pengambilan leukosit (Zhao et al. 2022). Tambahan pula, Enterobacteriaceae boleh memodulasi tahap kortikosteron basal yang beredar untuk memburukkan lagi tindak balas perumah terhadap rangsangan keradangan (Menezes-Garcia et al. 2020). Perubahan dalam peraturan mikrobiota usus terhadap tindak balas imun yang disebabkan oleh ubat-ubatan yang biasa digunakan diringkaskan seperti berikut (Jadual 1).

Modulasi mikrobiota usus pada imuniti usus digunakan untuk enteritis yang disebabkan oleh dadah

Peranan mikrobiota usus dan imuniti usus dalam perkembangan enteritis yang disebabkan oleh dadah tidak dapat dipertikaikan dan memberikan idea baharu untuk alat diagnostik dan pendekatan terapeutik kepada enteritis yang disebabkan oleh dadah, yang masih kekurangan.

Potensi diagnostik

Sebagai biomarker yang baru muncul, vesikel ekstraselular bakteria (BEV) mengandungi corak molekul yang berkaitan dengan patogen, seperti PGN dan LPS (Stott et al. 2021), yang boleh terlibat dalam perkembangan pelbagai penyakit dengan mempengaruhi isyarat imun perumah (Yang et al. . 2022). Berdasarkan analisis metagenomik dan metabolomik, penyelidik mendapati bahawa status mikrobiota usus dan tahap rembesan metabolit yang berkaitan boleh dinilai oleh BEV, dan dengan itu secara tidak langsung menilai fungsi imun organisma (Kim et al. 2020). Kajian oleh Tulkens et al. (2020) mendapati bahawa ketumpatan BEV plasma lebih tinggi pada pesakit dengan enteritis berbanding subjek yang sihat, mencerminkan aktiviti LPS yang lebih kuat, dan dikaitkan dengan ekspresi terkawal pengantara proinflamasi seperti IL-6, IL-8, dan MCP-1. Oleh itu, BEV mempunyai potensi sebagai alat diagnostik dan penilaian untuk enteritis yang disebabkan oleh dadah.

Pendekatan terapeutik

Pemindahan mikrobiota boleh digunakan untuk mengoptimumkan komposisi dan fungsi koloni dengan memindahkan mikrobiota usus daripada penderma yang sihat, memulihkan homeostasis mikrobiota usus pesakit, dan dengan itu mengurangkan disregulasi imun dan memperbaiki gejala (Nishida et al. 2018, Vaughn et al. 2019) . Pemindahan mikrobiota najis (FMT) boleh mengurangkan regulasi IL-1 dan ekspresi TNF yang disebabkan oleh laluan isyarat TLR/MyD88/NF-κB 5-fluorouracil dan oxaliplatin serta mengurangkan gejala seperti cirit-birit (Chang et al. 2020). FMT juga boleh meningkatkan integriti halangan epitelium dengan memulihkan tahap SCFA dan menggalakkan ekspresi persimpangan ketat (Geirnaert et al. 2017). Xie et al. (2021) menunjukkan bahawa pemindahan mikrobiota usus kecil menyebabkan peningkatan ketara dalam Lactobacillus spp. berbanding tikus yang tidak dirawat, membawa kepada penurunan dalam IFN-, TNF- dan IL-1 , serta peningkatan yang ketara dalam IL-4. Oleh itu, pemindahan mikrobiota dijangka menjadi salah satu pilihan yang selamat untuk penawar enteritis yang disebabkan oleh ubat yang berkesan, sementara menunggu bukti lanjut yang boleh dipercayai dihasilkan. Probiotik ialah mikroorganisma hidup yang memberi kesan yang baik kepada perumah dengan memodulasi flora usus dan mengurangkan gangguan mikrobiota usus (Nishida et al. 2018). Chang et al. (2018) menunjukkan bahawa Lactobacillus casei variety rhamnosus bukan sahaja membalikkan gangguan mikrobiota usus tetapi juga menghalang aktiviti NF-κB, dengan itu melemahkan regulasi TNF- dan IL yang disebabkan oleh ubat-6. Lactobacillus casei dan Lactobacillus paracasei menghalang pengeluaran berlebihan spesies oksigen reaktif dan sitokin proinflamasi oleh makrofaj, meningkatkan aktiviti antimikrob usus, dan meningkatkan halangan epitelium usus (Monteros et al. 2021). Gabungan Bifidobacterium longum dan lactoferrin menghalang keradangan usus dengan memodulasi laluan TLRs/NF-κB (Fornai et al. 2020a, Fornai et al. 2020b). Ringkasnya, probiotik juga akan menjadi tempat yang hangat dalam rawatan enteritis yang disebabkan oleh dadah.

Semasa penerokaan bergerak, penyelidik mendapati bahawa ekstrak herba juga boleh memainkan peranan dalam enteritis yang disebabkan oleh dadah dengan memodulasi flora usus. Qu et al. (2021) mendapati bahawa ginseng yang ditapai mengurangkan tahap ekspresi TLR4 dan NF-κB dengan memulihkan kelimpahan flora usus untuk mengurangkan gejala kolitis pada tikus dengan cirit-birit yang berkaitan dengan antibiotik. Polisakarida Schisandra chinensis mendorong peningkatan Blautia dan Lachnospiraceae, dan penurunan dalam Erysipelatoclostridium dan Ruminococcus, menggalakkan rembesan SCFA, yang seterusnya menghalang rembesan pengantara laluan NF-κB bagi IL-8 dan TNF-, dan mengurangkan gejala enteritis yang disebabkan oleh antibiotik (Qi et al. 2019). Jumlah Flavonoid Glycyrrhiza uralensis mengurangkan penurunan berat badan akibat irinotecan dan pemendekan kolon dengan memodulasi flora usus dan menurunkan tahap ekspresi TNF- , IL-1 dan IL-6 (Yue et al. 2021) . Oleh itu, penggunaan ubat herba dijangka menjadi hala tuju masa depan rawatan enterocolitis akibat dadah. Walaupun banyak ruang dibelanjakan di atas untuk menerangkan induksi keradangan usus oleh ubat-ubatan, tidak dapat dinafikan bahawa sesetengah ubat boleh menjadi sebahagian daripada strategi rawatan. Penyelidik telah mendapati bahawa stachyose menggalakkan pembiakan Lactobacillus dan Akkermansia, yang seterusnya menyebabkan penurunan IL-6, IL-10, IL-17a dan TNF- , meningkatkan keradangan usus ( Beliau et al. 2020b). Pengikatan vitamin D kepada reseptor vitamin D kolon meningkatkan banyak bakteria berfaedah dan menghalang aktiviti NF-κB yang dirangsang bakteria, mengurangkan keradangan usus (Battistini et al. 2020).

Diet juga boleh mengawal flora usus untuk mengawal keradangan usus. Diet Mediterranean mengawal pengeluaran metabolit seperti SCFA dan SBA dengan meningkatkan kelimpahan Faecalibacterium prausnitzii dan Eubacterium, kemudian menggalakkan tahap peningkatan faktor anti-radang IL-10 dan tahap faktor proinflamasi seperti C-reaktif protein, IL-2 dan IL-17 berkurangan (Ghosh et al. 2020). Kesimpulannya, penyelidik memerlukan penerokaan dan generalisasi lanjut untuk menyediakan strategi baharu untuk aplikasi klinikal (Jadual 2).

Jadual 1. Gangguan dalam mikrobiota usus dan perubahan yang sepadan dalam tindak balas imun yang disebabkan oleh ubat yang biasa digunakan.

Jadual 1. Sambungan

Jadual 2. Pendekatan terapeutik untuk enteritis akibat dadah dengan memodulasi tindak balas imun melalui mengawal mikrobiota usus

Kesimpulan dan perspektif

Dadah menyumbang kepada perkembangan enteritis dengan mendorong gangguan dalam mikrobiota dan metabolit usus, menyebabkan rembesan mediator proinflamasi, penyusupan sel radang, dan kerosakan pada penghalang usus. Penyelidikan terus meningkatkan pemahaman kita tentang penyakit ini, dan menyediakan strategi diagnostik dan terapeutik baharu. Namun begitu, masih banyak soalan yang sangat relevan tetapi tidak dapat diselesaikan: banyak mekanisme masih perlu dijelaskan dalam proses disregulasi imun yang disebabkan oleh gangguan flora usus dan metabolit yang disebabkan oleh dadah. Memandangkan perbezaan dalam sistem imun, membangunkan model manusiawi untuk menggantikan model haiwan dengan penyelidikan asas yang terhad akan menyumbang kepada kemajuan dalam bidang ini (Yoo et al. 2020). Biomarker berasaskan kekhususan peribadi flora usus boleh membantu mengenal pasti individu yang berisiko dan dengan itu membimbing penggunaan ubat klinikal. Sebagai contoh, jenis dan dos ubat boleh ditentukan berdasarkan toleransi pesakit terhadap pendedahan dadah, bukannya pematuhan menyeluruh kepada garis panduan klinikal dan julat purata merentas populasi. Selain itu, penilaian kerentanan probiotik juga boleh membantu untuk menyesuaikan rejimen rawatan individu dan meningkatkan keberkesanan implantasi. Kesimpulannya, penyelidikan tentang mikrobiota usus dan metabolit dalam imuniti usus memegang janji besar dalam enteritis yang disebabkan oleh dadah. Walau bagaimanapun, kajian sedia ada masih tidak memenuhi keperluan klinikal dan penerokaan lanjut masih diperlukan.

Rujukan

Abt MC, Buffie CG, Susac B et al. Pengaktifan TLR-7 meningkatkan IL-22-rintangan kolonisasi pengantara terhadap enterococcus tahan vancomycin. Sci Transl Med 2016;8:327ra25.

Alexeev EE, Lanis JM, Kao DJ et al. Metabolit indole yang berasal dari mikrobiota menggalakkan homeostasis usus manusia dan murine melalui pengawalan reseptor-10 interleukin. Am J Pathol 2018;188: 1183–94.

Andremont A, Cervesi J, Bandinelli PA et al. Simpan dan baiki mikrobiota usus daripada dysbiosis yang disebabkan oleh antibiotik: terkini. Penemuan Dadah Hari Ini 2021;26:2159–63.

Aoki R, Aoki-Yoshida A, Suzuki C et al. Indole{1}}asid piruvat, pengaktif reseptor hidrokarbon aril, menyekat kolitis percubaan pada tikus. J Immunol 2018;201:3683–93.

Arnolds KL, Yamada E, Neff CP, et al. Gangguan pengekodan gen polisakarida kapsul zwitterionic yang diduga daripada pelbagai Bacteroides usus mengurangkan induksi faktor anti-radang perumah. Microb Ecol 2022. https://doi.org/10.1007/s00248-022-02037-1. Epub lebih awal daripada cetakan. PMID: 35596750.

Baghai Arassi M, Zeller G, Karcher N et al. Mikrobiom usus dalam pemindahan organ pepejal. Pemindahan Pediatr 2020;24:e13866.

Battistini C, Ballan R, Herkenhoff ME et al. Vitamin D memodulasi mikrobiota usus dalam penyakit radang usus. Int J Mol Sci 2020;22:362.

Bentata Y. Mycophenolate: ubat imunosupresif moden dan kuat terkini dalam pemindahan buah pinggang dewasa: apa yang perlu kita ketahui tentang mereka? Organ Artif 2020;44:561–76.

Biagioli M, Carino A, Cipriani S et al. Reseptor asid hempedu GPBAR1 mengawal fenotip M1/M2 makrofaj usus dan pengaktifan GPBAR1 menyelamatkan tikus daripada kolitis murine. J Immunol 2017;199:718–33.

Brechmann T, Gunther K, Neid M et al. Pencetus kolitis akibat dadah yang disyaki secara histologi. World J Gastroenterol 2019;25: 967–79.

Bruno G, Zaccari P, Rocco G et al. Inhibitor pam proton dan dysbiosis: pengetahuan dan aspek semasa yang perlu dijelaskan. World J Gas Gastroenterol 2019;25:2706–19.

Byndloss MX, Olsan EE, Rivera-Chavez F et al. Isyarat PPAR-gamma yang diaktifkan oleh mikrobiota menghalang pengembangan Enterobacteriaceae disbiotik. Sains 2017;357:570–5.

Campbell C, McKenney PT, Konstantinovsky D, et al. Metabolisme bakteria asid hempedu menggalakkan penjanaan sel T pengawalseliaan periferi. Alam 2020;581:475–9.

Cervantes-Barragan L, Chai JN, Tianero MD et al. Lactobacillus reuteri menginduksi sel T CD4(+) CD8alphaalpha(+) intraepithelial usus. Sains 2017;357:806–10.

Chandrasekaran R, Lacy DB. Peranan toksin dalam jangkitan Clostridium difficile. FEMS Microbiol Rev 2017;41:723–50.

Chang CW, Lee HC, Li LH et al. Pemindahan mikrobiota najis menghalang kecederaan usus, pengawalseliaan reseptor seperti tol dan 5- ketoksikan yang disebabkan oleh fluorouracil/oxaliplatin dalam kanser kolorektal. Int J Mol Sci 2020;21:386.

Chang CW, Liu CY, Lee HC, et al. Lactobacillus casei variety rhamnosus probiotik secara pencegahan melemahkan 5-kecederaan usus akibat fluorouracil/oxaliplatin dalam model kanser kolorektal syngeneic. Mikrobiol Depan 2018;9:983.

Chao G, Ye F, Yuan Y, et al. Berberine memperbaiki kecederaan usus yang disebabkan oleh ubat anti-radang bukan steroid dengan pembaikan sistem saraf enterik. Fundam Clin Pharmacol 2020;34:238–48.

Chen PH, Anderson L, Zhang K et al. Gastritis eosinofilik/gastroenteritis. Rep Gastroenterol Curr 2021;23:13.

Cho M, Bu Y, Park JW et al. Keberkesanan ubat pelengkap untuk kecederaan usus kecil yang disebabkan oleh ubat anti-radang nonsteroid: ulasan naratif. Perubatan (Baltimore) 2021;100:e28005.

Colucci R, Pellegrini C, Fornai M et al. Patofisiologi lesi usus yang berkaitan dengan NSAID pada tikus: bakteria luminal dan keradangan mukosa sebagai sasaran untuk pencegahan. Pharmacol Depan 2018;9:1340.

Di lorenzo F, Pither MD, Martufi M et al. Memadankan struktur LPS Bacteroides vulgatus dengan kesan imunomodulatornya pada model selular Manusia.ACS Cent Sci 2020;6:1602–16.

Di Tommaso N, Gasbarrini A, Ponziani FR. Penghalang usus dalam kesihatan dan penyakit manusia. Kesihatan Awam Int J Environ Res 2021;18:12836.

Ding L, Yang L, Wang Z et al. Reseptor nuklear asid hempedu FXR dan penyakit sistem pencernaan. Acta Pharm Sin B 2015;5:135–44.

Dupraz L, Magniez A, Rolhion N et al. Asid lemak rantai pendek yang berasal dari mikrobiota usus mengawal pengeluaran IL-17 oleh tikus dan sel T delta gamma usus manusia. Rep Sel 2021;36: 109332.

Farooqi R, Kamal A, Burke C. Mycophenolate-induced colitis: laporan kes dengan tinjauan terfokus kesusasteraan. Cureus 2020;12:e6774.

Flannigan KL, Taylor MR, Pereira SK et al. Mikrobiota yang utuh diperlukan untuk ketoksikan gastrousus bagi imunosupresan mycophenolate mofetil. J Jantung Pemindahan Paru-paru 2018;37: 1047–59.

Fornai M, Colucci R, Pellegrini C et al. Peranan reseptor diaktifkan proteinase 1 dan 2 dalam enteropati ubat anti-radang nonsteroid. Rep Pharmacol 2020a;72:1347–57.

Fornai M, Pellegrini C, Benvenuti L et al. Kesan perlindungan gabungan bifidobacterium longum ditambah laktoferin terhadap enteropati yang disebabkan oleh NSAID. Pemakanan 2020b;70:110583.

Frieri M, Kumar K, Boutin A. Rintangan antibiotik. J Jangkitan Kesihatan Awam 2017;10:369–78.

Gasaly N, De Vos P, Hermoso MA. Kesan metabolit bakteria pada fungsi penghalang usus dan imuniti perumah: tumpuan pada metabolisme bakteria dan kaitannya untuk keradangan usus. Immunol Depan 2021;12:658354.

Geirnaert A, Calatayud M, Grootaert C et al. Bakteria penghasil butirat ditambah secara in vitro kepada mikrobiota pesakit penyakit Crohn meningkatkan pengeluaran butirat dan meningkatkan integriti penghalang epitelium usus. Sci Rep 2017;7:11450.

Ghosh TS, Rampelli S, Jeffery IB, et al. Campur tangan diet Mediterranean mengubah mikrobiom usus pada orang tua yang mengurangkan kelemahan dan meningkatkan status kesihatan: campur tangan diet NU-AGE 1-tahun merentasi lima negara Eropah. Gut 2020;69: 1218–28.

Grattagliano I, Ubaldi E, Portincasa P. Enterocolitis akibat dadah: pencegahan dan pengurusan dalam penjagaan primer. J Dig Dis 2018;19: 127–35.

Guo Q, Goldenberg JZ, Humphrey C, et al. Probiotik untuk pencegahan cirit-birit yang berkaitan dengan antibiotik kanak-kanak. Cochrane Database Syst Rev 2019;4:CD004827. Hajam IA, Dar PA, Shahnawaz I et al. Ejen imunomodulator kuat flagellin bakteria. Exp Mol Med 2017;49:e373.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Drug-induced colitis. Clin Gastroenterol Hepatol 2021a;19:1759–79.

Hamdeh S, Micic D, Hanauer S. Artikel ulasan: kecederaan usus kecil akibat dadah. Aliment Pharmacol Ther 2021b;54:1370–88.

Hang S, Paik D, Yao L et al. Metabolit asid hempedu mengawal pembezaan sel TH17 dan Treg. Alam 2019;576:143–8.

Hara A, Ota K, Takeuchi T, et al. Terapi dwi antiplatelet tidak menjejaskan kejadian kecederaan mukosa usus kecil yang disebabkan oleh aspirin dos rendah pada pesakit selepas campur tangan koronari perkutaneus untuk stenosis koronari: kajian keratan rentas berbilang pusat. J Clin Biochem Nutr 2018;63:224–9.

He J, Zhang P, Shen L, et al. Asid lemak rantai pendek dan kaitannya dengan laluan isyarat dalam keradangan, glukosa, dan metabolisme lipid. Int J Mol Sci 2020a;21:6356.

He L, Zhang F, Jian Z et al. Stachyose memodulasi mikrobiota usus dan mengurangkan kolitis akut yang disebabkan oleh natrium dextran sulfat pada tikus. Saudi J Gastroenterol 2020b;26:153–9.

Higashimori A, Watanabe T, Nadatani Y et al. Mekanisme pengaktifan inflammasom NLRP3 dan peranannya dalam enteropati yang disebabkan oleh NSAID. Mucosal Immunol 2016;9:659–68. Hosseinkhani F, Heinken A, Thiele I et al. Sumbangan metabolit bakteria usus dalam laluan isyarat imun manusia penyakit tidak berjangkit. Mikrob Usus 2021;13:1–22.

Hu J, Wang C, Huang X et al. Asid hempedu sekunder yang dimediasi mikrobiota usus mengawal sel dendritik untuk melemahkan uveitis autoimun melalui isyarat TGR5. Rep Sel 2021;36:109726.

Imhann F, Bonder MJ, Vich Vila A et al. Inhibitor pam proton menjejaskan mikrobiom usus. Gut 2016;65:740–8.

Jardou M, Provost Q, Brossier C et al. Pengubahan mikrobiom usus dalam enteropati yang disebabkan oleh mycophenolate: kesan ke atas profil asid lemak rantai pendek dalam model tetikus. BMC Pharmacol Toxicol 2021;22:66.