Peranan Esm-1 dalam Penyakit Buah Pinggang Diabetik: Lebih Daripada Sekadar Biomarker
Aug 30, 2023
Penyakit buah pinggang kencing manis(DKD), ataunefropati diabetik, ialahpenyakit yang melemahkandilihat dalam 40% pesakit yang menghidap diabetes (1). Ia adalah wabak global dan merupakan punca paling biasa CKD dan ESKD onset baru.DKDadalah penyakit yang kompleks, pelbagai, dengan pelbagai struktur bertindih, fisiologi, hemodinamik, dan dalamFlkomponen ammatori, semuanya mengakibatkan penurunan GFR yang progresif, keadaan imunokompromi, dan peningkatan risikopenyakit kardiovaskular. Walau bagaimanapun, walaupun kepentingan iniproses penyakit, sehingga baru-baru ini standard penjagaan untuk memperlahankan perkembangannya pada asasnya terhad kepada kawalan hiperglikemia, bersama-sama dengan rawatan hipertensi menggunakan perencat enzim penukar angiotensin yang boleh diterima secara maksimum atau penyekat reseptor angiotensin. Walaupun strategi ini berkesan, prevalens keseluruhan DKD kekal secara relatifnya berterusan sepanjang tiga dekad yang lalu (walaupun kemajuan dalam merawat komplikasi diabetes secara umum), dan peluang untuk berakhir dengan ESKD kekal tidak dapat diterima tinggi (2,3). Akibatnya, terdapat banyak usaha untuk mengenal pasti mekanisme asas yang menyumbang kepada perkembangan DKD, dengan tujuan untuk membangunkan strategi terapeutik baru. Kajian sedemikian telah membawa kepada penambahan ubat baharu, seperti perencat kotransporter-2 natrium-glukosa dan antagonis reseptor mineralokortikoid bukan steroid terpilih kepada senjata terapeutik kami. ejen lain (e.g., penyekat endothelin, agonis Nrf2, dsb.) juga telah disiasat, tetapi dengan tahap kejayaan yang berbeza-beza. Walau bagaimanapun, adalah jelas bahawa pendekatan terapeutik semasa kami tidak berkesan secara universal atau sepenuhnya, dan juga tidak mempunyai kesan buruk. Oleh itu, usaha untuk mendedahkan mekanisme baru dan sasaran terapeutik diteruskan. Dalam isu iniBuah pinggang360, Zhenget al. (4) memeriksa sama ada spesis endothelialFific molekul I (Esm-1), atau Endocan, ialah salah satu sasaran berpotensi sedemikian (Rajah 1).
KLIK DI SINI UNTUK MENDAPATKAN CISTANCHE UNTUK RAWATAN CKD
Esm-1 ialah proteoglycan larut 50 kD yang dirembeskan oleh sel endothelial vaskular beberapa organ dan terdapat pada paras rendah dalam serum subjek yang sihat. Tahapnya lebih tinggi dalam buah pinggang, terutamanya dalam glomeruli, meningkatkan kemungkinan bahawa ia mungkin memainkan peranan yang sangat penting dalam memodulasi glomerular, dan akibatnya fungsi dan kecederaan buah pinggang (5). Walaupun Esm-1 biasanya dinyatakan pada tahap rendah di bawah keadaan basal, ia dikawal oleh banyak sitokin proinflamasi, termasuk IL-1b dan TNF-a, dan seterusnya mendorong ekstravasasi leukosit melalui interaksi dengan ICAM{ {6}} dan VCAM-1 (6). Oleh itu, tidak menghairankan bahawa parasnya meningkat dalam keadaan yang dicirikan oleh keradangan termasuk gangguan buah pinggang dan kardiovaskular seperti hipertensi, CKD, polikistik.penyakit buah pinggang, danpemindahan buah pinggangpenolakan. Malah, Yilmaz et al. melaporkan bahawa paras serum Esm-1 yang lebih tinggi didapati pada peringkat lanjut CKD daripada semua punca dan dikaitkan dengan peningkatan risiko kematian kardiovaskular pada pesakit CKD. Kepekatan Esm-1 berkorelasi positif dengan peringkat CKD dan negatif dengan eGFR (7). Korelasi ini juga telah dilaporkan dalam penerimapemindahan buah pinggangdengan pelbagai peringkat kegagalan cantuman buah pinggang (8). Perlu diingat, walau bagaimanapun, walaupun kajian ini mencadangkan bahawa ESM-1 mungkin merupakan penanda berguna dalam CKD, mereka menawarkan sedikit gambaran tentang sumbangannya kepada patobiologi proses penyakit atau mekanisme ia bertindak.
Walaupun keutamaan kajian mencadangkan peranan untuk Esm-1, sekurang-kurangnya sebagai biomarker CKD, peranannya dalam DKD adalah kurang jelas. Esm-1 dinaikkan dalam plasma pesakit diabetes jenis 2, terutamanya mereka yang mempunyai glikemia yang kurang dikawal, merupakan faktor risiko bebas untuk disfungsi endothelial dan telah dilaporkan berkorelasi dengan albuminuria (9,10). Selain itu, pematuhan kepada garis panduan Persatuan Diabetes Amerika mengurangkan tahap albuminuria dan Esm-1 (10). Namun, tidak seperti yang lainpenyakit buah pinggang dan kardiovaskular, perkaitan antara Esm-1 dan DKD telah menjadi lebih bercanggah (9,11), mungkin disebabkan oleh pelbagai faktor keradangan dan lain-lain yang terdapat dalam persekitaran diabetes.
Kajian ini oleh Zheng et al. memajukan pemahaman kita tentang peranan Esm-1 dalam DKD; ia memberikan bukti kukuh untuk peranan patofisiologinya, memperkenalkan pandangan mekanistik ke dalam tindakannya, dan memajukan pemahaman kita tentang peranannya sebagai penanda bio dalam DKD manusia (4). Kajian ini adalah lanjutan logik daripada kajian sebelumnya (5), di mana mereka mendapati bahawa induksi diabetes menyebabkan peningkatan ESM glomerular-1 (mRNA dan protein). Pemerhatian utama adalah bahawa ia meningkat kurang dalam DBA / 2 tikus, yang lebih terdedah untuk membangunkan DKD, daripada dalam ketegangan tikus yang lebih tahan kepada DKD (C57BL / 6 tikus), sekali gus meningkatkan kemungkinan ia bertindak sebagai modulator. , bukan sekadar penanda aktiviti penyakit (iaitu, tindak balas yang dipertingkatkan dalam haiwan yang mudah terdedah kepada DKD akan dijangkakan jika ia hanya penanda aktiviti penyakit). Potensi untuk menjadi modulator ini disokong lagi oleh kajian mereka di mana mereka menunjukkan bahawa ESM-1 menghalang transmigrasi leukosit dan meningkatkan penyusupan leukosit dalam DBA/2 tikus berbanding dengan tikus tahan DKD. Penemuan ini menyebabkan pengarang membuat hipotesis bahawa Esm-1 ialah modulator kecederaan buah pinggang dalam DKD dan bahawa kekurangan relatifnya dalam DBA/2 tikus menyumbang kepada peningkatan kerentanan mereka kepada DKD. Mereka menguji hipotesis ini dengan menentukan sama ada menyelamatkan tahap Esm{13}} dalam tikus diabetes DBA/2 (menggunakan strategi ekspresi berlebihan) memperbaiki perkembangan kecederaan buah pinggang. Mereka kemudian melakukan percubaan terbalik di mana mereka menumbangkan Esm-1 dalam tikus tahan DKD dan untuk menentukan sama ada ini akan menjadikan mereka lebih terdedah kepada kecederaan diabetes
Penemuan utama kajian ini memberikan bukti yang tidak dapat dinafikan bahawa Esm-1 boleh memodulasi kecederaan buah pinggang dalam tikus diabetes. Mengekspresikannya secara berlebihan melindungi tikus DBA/2 daripada perkembangan albuminuria dan pengurangan proses kaki podosit, dengan itu pada dasarnya mengubah fenotip mereka daripada ketegangan tetikus yang mudah terdedah kepada DKD kepada yang tahan DKD. Manakala mengetuk keluar Esm-1 mempunyai kesan sebaliknya; ia meningkatkan kerentanan tikus C57BL/6 kepada DKD, pada asasnya mengubahnya menjadi terikan mudah terdedah kepada DKD. Perubahan ini adalah bebas daripada sebarang perubahan dalam glikemia atau berat badan dan dengan itu nampaknya lebih dikaitkan secara langsung dengan mekanisme hiliran kecederaan buah pinggang. Oleh kerana nefropati diabetik progresif dikaitkan dengan pengumpulan leukosit dalam glomeruli (12), dan Esm-1 boleh melemahkan ekstravasasi leukosit (13), penulis meneliti sama ada memanipulasi ekspresi ESM{11}} mengubah kiraan leukosit glomerular. Pengarang telah menemui korelasi songsang antara tahap Esm{12}} plasma dan penyusupan leukosit glomerular. Penemuan ini bersetuju dengan kajian terdahulu yang menunjukkan tahap Esm{13}} yang lebih tinggi berkorelasi dengan penurunan CD451 leukosit glomerular (13). Walau bagaimanapun, mengekspresikan Esm secara berlebihan-1 tidak secara konsisten mengurangkan leukosit glomerular, dan tidak juga leukosit glomerular berkorelasi dengan albuminuria dalam modelnya. Oleh itu, peranan Esm-1 pada penyusupan leukosit masih tidak jelas. Sebaliknya, walaupun terdapat kesan yang tidak konsisten pada leukosit, kajian transkriptomi mencadangkan bahawa Esm{18}} menghalang regulasi yang disebabkan oleh diabetes bagi beberapa laluan yang bergantung kepada interferon, dengan itu mencadangkan bahawa modulasi laluan keradangan mungkin masih terlibat dalam kesan perlindungan. daripada Esm-1.
Dalam satu set eksperimen terakhir, penulis cuba mengekstrapolasi penemuan tikus kepada manusia. Tetapi analisis keratan rentas mereka gagal menunjukkan hubungan antara tahap Esm-1 yang beredar dan DKD. Ini nampaknya berbeza dengan kajian tikus mereka dan kajian manusia terdahulu, yang mendapati bahawa Esm yang diperkaya glomerular-1 secara relatifnya kurang pada pesakit DKD berbanding dengan sukarelawan yang sihat (5,14). Percanggahan ini mungkin disebabkan oleh faktor yang mengelirukan, sumbangan berbeza Esm-1 yang dihasilkan oleh pelbagai organ kepada tahap ESM-1 sistemik dan tempoh susulan yang singkat. Ketidakkonsistenan yang ditemui dalam kajian ini dan kajian lain menimbulkan kebimbangan bahawa pengukuran mudah tahap Esm-1 sistemik mungkin tidak mencukupi untuk menjelaskan kesan setempat Esm-1 padapersekitaran mikro glomerular, dan akan mengehadkan kegunaannya sebagai biomarker mudah. Walau bagaimanapun, perubahan membujur dalam ekspresinya dalam plasma atau air kencing boleh membantu menilai risiko perkembangan atau bahkan berfungsi sebagai penanda perkembangan atau tindak balas terhadap terapi (seperti yang dicadangkan sebelum ini) (10). Sesungguhnya, penulis memberikan bukti awal untuk ini dalam kohort prospektif mereka yang diikuti secara membujur. Mereka mendapati bahawa tahap Esm yang lebih rendah-1 pada pesakit dengan normoalbuminuria meramalkan perkembangan kepada mikro atau makroalbuminuria. Kemungkinan ini memerlukan kajian lanjut
Kesimpulannya, kajian ini mencadangkan Esm-1 boleh ditambah pada senarai mekanisme penyesuaian yangbuah pinggang bertindak balassebagai tindak balas kepada pelbagai rangsangan yang mencederakan. Ia nampaknya bertindak dalam cara yang serupa dengan sistem heme oxygenase, di mana ia diinduksi sebagai tindak balas kepada tekanan atau kecederaan selular dan kemudian memulakan lata isyarat yang bersifat pelindung. Akibatnya, jika ekspresinya dipertingkatkan, kecederaan tisu berkurangan, tetapi jika ekspresinya dilembapkan, maka kecederaan tisu menjadi lebih teruk. Begitu juga, ekspresi basal yang lebih tinggi boleh memberikan rintangan tambahan kepada perkembangan penyakit, manakala ekspresi garis dasar yang lebih rendah boleh mengakibatkan peningkatan kerentanan terhadapnya. Kajian ini dengan elegan menunjukkan kesan ini dan memulakan soal siasat terhadap mekanisme yang terlibat. Pemahaman penuh tentang corak ekspresi, pada kedua-dua peringkat tempatan dan sistemik, dan mekanisme yang Esm-1 melaksanakan kesannya ke atas patofisiologi persekitaran mikro glomerular semasa DKD adalah perlu untuk pembangunan sasaran terapeutik yang berpotensi. Kajian ini merupakan langkah penting ke arah itu.
Pendedahan L. Juncos melaporkan mempunyai perjanjian perundingan dengan AstraZeneca, Fresenius/NxStage Critical Care, SeaStar Medical dan Vifor Pharmaceuticals; laporan menerima honoraria daripada Fresenius Critical Care; dan laporan yang mempunyai peranan penasihat atau kepimpinan dengan Lembaga Editorial Frontiers dalam Farmakologi, JASN, danBuah pinggang360. Semua pengarang yang tinggal tidak mempunyai apa-apa untuk didedahkan.
Rujukan
1. Alicic RZ, Rooney MT, Tuttle KR: Penyakit buah pinggang kencing manis:Cabaran, kemajuan, dan kemungkinan.Clin J Am Soc Nephrol12: 2032–2045, 2017 https://doi.org/10.2215/CJN.11491116
2. Gregg EW, Li Y, Wang J, Burrows NR, Ali MK, Rolka D,Williams DE, Geiss L: Perubahan dalam komplikasi berkaitan diabetesdi Amerika Syarikat, 1990-2010.N Engl J Med370: 1514–1523, 2014 https://doi.org/10.1056/NEJMoa1310799
3. Lytvyn Y, Bjornstad P, van Raalte DH, Heerspink HL, CherneyDZI: Biologi baru mekanisme penyakit buah pinggang diabetesdan implikasi terapeutik.Endocr Rev41: 202–231, 2020 https://doi.org/10.1210/endrev/bnz010
4. Zheng X, Higdon L, Gaudet A, Shah M, Balistrieri A, Li C,de Nadai P, Palaniappan L, Yang X, Santo B, Ginley B, WangXX, Myakala K, Nallagatla P, Levi M, Sarder P, Rosenberg A,Maltzman JS, de Freitas Caires N, Bhalla V: Khusus sel endothelialmolekul-1 menghalang albuminuria dalam tikus diabetes.Buah pinggang3603: 2022 https://doi.org/10.34067/KID.0001712022
5. Zheng X, Soroush F, Long J, Hall ET, Adishesha PK,Bhattacharya S, Kiani MF, Bhalla V: Murine glomerular transkrip memautkan khusus sel endothelialkekurangan molekul-1. dengan kerentanan kepada nefropati diabetik.PLoS One12: e0185250, 2017 https://doi.org/10.1371/journal.pone.0185250
6. Scuruchi M, D'Ascola A, Avenoso A, MandrafFifitiada G, Campo S,Campo GM: Endocan, sebuah novel dalamFLFLpenanda ammatori, dikawal seliadalam kondrosit manusia yang dirangsang dengan IL-1 beta.MolBiokim Sel476: 1589–1597, 2021 https://doi.org/10.1007/s11010-020-04001-4
7. Yilmaz MI, Siriopol D, Saglam M, Kurt YG, Unal HU, EyiletenT, Gok M, Cetinkaya H, Oguz Y, Sari S, Vural A, Mititiuc I,Covic A, Kanbay M: Tahap endokan plasma dikaitkan dengandalamFLFLamation, keabnormalan vaskular, kejadian kardiovaskular,dan kelangsungan hidup dalam penyakit buah pinggang kronik.Buah Pinggang Int86: 1213–1220, 2014 https://doi.org/10.1038/ki.2014.227
8. Su YH, Shu KH, Hu CP, Cheng CH, Wu MJ, Yu TM, ChuangYW, Huang ST, Chen CH: Serum Endocan berkorelasi denganperingkat penyakit buah pinggang kronik dan kemerosotan buah pinggangpenerima pemindahan.Pemindahan Proc46: 323–327, 2014 https://doi.org/10.1016/j.transproceed.2013.10.057
9. Ekiz-Bilir B, Bilir B, Aydın M, Soysal-Atile N: Penilaian terhadaptahap endocan dan endoglin dalam penyakit buah pinggang kronikakibat kencing manis.Arch Med Sci15: 86–91, 2019 https://doi.org/10.5114/aoms.2018.79488
10. Chen J, Jiang L, Yu XH, Hu M, Zhang YK, Liu X, He P,Ouyang X: Endocan: Pemain utama kardiovaskularpenyakit.Cardiovasc Med8: 798699, 2022 https://doi.org/10.3389/fcvm.2021.798699
Perkhidmatan Sokongan:
E-mel:wallence.suen@wecistanche.com
Whatsapp/Tel:+86 15292862950
Kedai:
https://www.xjcistanche.com/cistanche-shop
