Patologi Buah Pinggang Obesiti: Korelasi Struktur-Fungsi

edmund.chen@wecistanche.com

Pada tahun 1974, Weisinger et al1 melaporkan empat kes menunjukkan proteinuria berat sebagai komplikasi obesiti besar-besaran. Sejak itu, kes yang sama bagi pesakit obes secara besar-besaran dengan glomerulopati proteinurik telah diterangkan.2−8 Pada tahun 2001, Kambham et al9 melaporkan 71 pesakit obes dengan proteinuria berdasarkan pemeriksaan sistematik skala besar.buah pinggangarkib biopsi dan melaporkan bahawa kejadian pesakit obes dengan ciri klinikopatologi yang serupa telah meningkat sepanjang dekad yang lalu, dan konsep penyakit bebas glomerulopati berkaitan obesiti (ORG) telah ditubuhkan. Selepas itu, kes ORG yang dikategorikan mengikut kriteria obesiti yang berbeza, mengikut setiap kaum, telah dilaporkan dari China pada 200810 dan dari Jepun, pada 2013.11 Telah ditetapkan bahawa pembentangan klinikopatologi yang serupa sekunder kepada obesiti boleh berlaku tanpa mengira kawasan atau kaum.12,13 Memandangkan bahawa obesiti telah menjadi lebih berleluasa dalam beberapa tahun kebelakangan ini, peningkatan insiden kronikpenyakit buah pinggang(CKD) mungkin dikaitkan secara signifikan dengan wabak obesiti dalam populasi umum di seluruh dunia.14 Malah, antara pelbagai faktor latar belakang yang mungkin dikaitkan dengan perkembangan CKD onset baru dalam populasi umum, obesiti telah dikenal pasti secara konsisten sebagai faktor risiko bebas daripada pembolehubah lain, termasuk hipertensi atau diabetes, yang sering berlaku sebagai komplikasi obesiti.15,16 Senario ini dicerminkan oleh perubahan tahunan dalam pengedaran diagnosis pesakit yang menjalanibuah pinggangbiopsi. Laporan oleh Kambham et al9 menunjukkan peningkatan insiden ORG di kalanganbuah pinggangkes biopsi dinilai di Universiti Columbia di Amerika Syarikat, dan kadar di mana ORG didiagnosis dalam spesimen biopsi meningkat daripada {{0}}.2 peratus pada tahun 1986 kepada 1990 kepada 2.0 peratus pada tahun 1996 hingga 2000. laporan oleh Hu et al,17 yang menganalisis satu siri 34,630 orang aslibuah pinggangkes biopsi di Universiti Zhengzhou di China, menunjukkan bahawa kejadian tahunan ORG meningkat daripada 0.86 peratus pada 2009 kepada 1.65 peratus pada 2018. Ulasan ini meringkaskan pemahaman semasa tentangbuah pinggangpatologi obesiti, dengan tumpuan khusus pada korelasi struktur dan fungsi berkaitan obesitibuah pinggangkomplikasi.

Kata kunci:Obesiti, proteinuria, biopsi buah pinggang, GFR nefron tunggal, hiperfiltrasi glomerular; buah pinggang; buah pinggang

CISTANCHE AKAN MENINGKATKAN FUNGSI BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG

CIRI-CIRI KLINIKAL DAN HASIL BUAH PINGGANG 

Obesiti dan ProteinuriaDalam analisis orang dewasa tanpa diabetes dalam 34 kohort antarabangsa (n=4,441,084), kedua-dua peningkatan indeks jisim badan (BMI) dan kehadiran albuminuria adalah peramal risiko bebas untuk penurunan kadar penapisan glomerular (GFR) (anggaran GFR,<60 ml/min="" per="" 1.73="" m2="" ).18="" another="" meta-analysis="" of="" 39="" cohorts="" (n="630,677)" showed="" that="" obesity="" was="" an="" independent="" predictor="" of="" new-onset="" albuminuria="" without="" a="" gfr="" decrease="" in="" the="" general="" population.16="" in="" obese="" adult="" participants="" (n="12,000;" median="" bmi,="" 35="" kg/m2="" )="" enrolled="" in="" a="" randomized="" controlled="" trial="" of="" selective="" serotonin="" 2creceptor="" agonist="" treatment="" for="" weight="" loss,="" the="" prevalence="" of="" low="" gfr="" and="" albuminuria="" was="" 20%="" and="" 19%,="" respectively.19="" these="" rates="" were="" much="" higher="" than="" the="" rates="" of="" 3.8%="" and="" 2.9%="" that="" were="" identified="" in="" the="" general="" adult="" population.20="" in="" severely="" obese="" cohorts="" subjected="" to="" bariatric="" surgery="" (mean="" bmi,="">50 kg/m2 ), kadar mikroalbuminuria dan makroalbuminuria ialah 14 peratus dan 4 peratus pada remaja (n=230)21 dan 41 peratus dan 4 peratus pada orang dewasa (n=95),22. Satu siri kajian epidemiologi dan klinikopatologi sebelum ini telah menunjukkan bahawa mikroalbuminuria atau proteinuria terpencil tahap rendah adalah fenotip klinikal awal yang penting dalam pesakit obes dengankecederaan buah pinggang.

Ciri-ciri Klinikal ORGORG sering berlaku pada orang dewasa muda hingga pertengahan umur, dengan dominasi lelaki; walau bagaimanapun, ia boleh berlaku dalam semua kumpulan umur, termasuk kanak-kanak dan individu warga tua.17,23,24 Komorbiditi latar belakang pesakit ORG yang kerap termasuk hipertensi dan dislipidemia.6−11 Secara umumnya, obesiti awal yang berkaitanbuah pinggangfenotip dicirikan sebagai proteinuria terpencil (tanpa hematuria) dengan atau tanpa penurunan GFR.6−11 Ciri-ciri klinikopatologi dalam pesakit ORG yang dilaporkan dalam kajian terdahulu disenaraikan dalam Jadual 1. ORG biasanya menunjukkan permulaan berbahaya dengan tahap proteinuria yang berbeza-beza, yang jarang mengiringi penurunan ketara dalam kepekatan albumin serum.6−11 Oleh itu, kehadiran sindrom nefrotik penuh adalah luar biasa dan pesakit dengan ORG jarang menunjukkan gejala yang jelas, seperti edema sistemik. Ciri klinikal ini berguna untuk membezakan pesakit ini daripada mereka yang mempunyai bentuk glomerulopati lain, terutamanya glomerulosklerosis segmental fokus idiopatik (FSGS), di mana sindrom nefritik lengkap dengan penurunan albumin yang ketara sering mengiringi kehadiran proteinuria berjangkit akut, nefritik, dan edema sistemik.9,12 Walaupun ketiadaan penurunan dalam protein serum, walaupun dengan kehadiran perkumuhan protein kencing yang agak tinggi, adalah ciri ORG, mekanisme di sebalik ini masih tidak jelas.

Definisi Obesiti dalam ORGWalaupun obesiti biasanya ditakrifkan sebagai nilai BMI 30 kg/m2 atau lebih, beberapa kajian dari Asia menggunakan ambang nilai BMI 28 kg/m2 atau lebih pada pesakit Cina10 atau 25 kg/m2 atau lebih tinggi pada pesakit Jepun25,26 untuk diagnosis ORG. Dalam kajian Columbia University, purata BMI pesakit dengan ORG ialah 41.7 kg/m2; 46 peratus dengan obesiti kelas 1 atau 2 (BMI, Lebih besar daripada atau sama dengan 30 hingga<40 kg/="" m2="" )="" and="" 54%="" in="" patients="" with="" class="" 3="" obesity="" (bmi,="" ≥40="" kg/m2="" ).9="" the="" findings="" of="" systematic="" biopsies="" performed="" during="" bariatric="" surgery="" for="" long-lasting="" morbid="" obesity="" (mean="" bmi,="" 53.6="" kg/m2="" )="" showed="" that="" subclinical="" renal="" structural="" changes="" already="" exist,="" but="" that="" the="" extent="" was="" much="" less="" than="" that="" in="" org="" patients="" with="" overt="" glomerulopathy.22,27="" these="" findings="" suggest="" that="" the="" development="" of="" org="" is="" not="" restricted="" to="" patients="" with="" morbid="" obesity="" and="" that="" the="" severity="" of="" renal="" lesions="" and="" clinical="" symptoms="" does="" not="" simply="" depend="" on="" the="" severity="" of="">

CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI JANGKITAN BUAH PINGGANG/BUAH PINGGANG

Hasil Buah Pinggang dan Penunjuk Prognostik dalam ORGHanya beberapa kajian telah mengkaji hasil jangka panjang pesakit dengan ORG yang terbukti biopsi.8,9,11 Kursus klinikal tipikal adalah proteinurik yang stabil atau perlahan-lahan progresif.buah pinggangkemerosotan nilai; bagaimanapun, hasil jangka panjang termasuk perkembangan kepada penyakit buah pinggang peringkat akhir (ESKD) dalam 10 peratus hingga 33 peratus pesakit. Umur yang lebih tua, disfungsi buah pinggang, dan proteinuria yang lebih besar semasa pembentangan, serta proteinuria purata masa yang lebih besar semasa penilaian susulan, telah dikenal pasti sebagai peramal yang lemah.buah pingganghasil dalam analisis multivariable.8,9,11 Daripada perhatian, BMI bukanlah peramalbuah pingganghasil di kalangan pesakit yang didiagnosis dengan ORG.9,11

HISTOPATOLOGI ORGCiri KasarThebuah pinggangberat dalam bedah siasat individu obes, walaupun dalam ketiadaan jelaspenyakit buah pinggang, didapati lebih ketara berbanding subjek kawalan berat badan normal dalam kedua-dua orang dewasa dan kanak-kanak, menunjukkan bahawa obesiti itu sendiri dikaitkan dengan pembesaran buah pinggang.2,28-30 Walaupun mekanisme yang mendasari peningkatan berat buah pinggang pada individu obes tidak diketahui. , ia mungkin berkaitan dengan hipertrofi pampasan nefron individu, akibat daripada peningkatan fungsi tiub dan glomerular yang dikaitkan dengan obesiti. Pengumpulan komponen lipid intrasel atau ekstraselular juga boleh menyumbang kepada peningkatanbuah pinggangberat badan pada individu obes. Satu kajian baru-baru ini menunjukkan bahawa tahap pengumpulan trigliserida dalam korteks buah pinggang manusia dikaitkan dengan BMI.31 Walaupun pemendapan trigliserida diperhatikan dalam kedua-dua sel glomerular dan tiub, ia didapati terutamanya dalam sel tubular proksimal.31

Kajian ukuran morfometrik menggunakan imej tomografi berkomputer tiga dimensi menunjukkan bahawa isipadubuah pinggangparenkim dalam pesakit ORG Jepun pada peringkat sebelum mereka menunjukkan penurunan GFR yang ketara (peringkat CKD G1-G2) adalah jauh lebih besar daripada subjek kawalan bukan obes dan obes.26 Purata isipadu parenkim dalam peringkat CKD G1 hingga G2 ORG , tidak obespemindahan buah pinggangpenderma, dan obesitipemindahan buah pinggangpenderma ialah 173 § 48, 119 § 23, dan 138 § 22 cm3, masing-masing, manakala purata isipadu kortikal ialah 123 § 34, 85 § 17, dan 98 § 17 cm3 . Penemuan ini membayangkan bahawa pembesaran buah pinggang yang berlebihan adalah

terlibat dalam peringkat awal ORG, yang tidak bersamaan dengan perubahan saiz badan. Dalam kajian yang sama,buah pinggangisipadu parenkim dan isipadu kortikal dalam pesakit ORG didapati berkurangan mengikut kemajuan peringkat CKD.26 Purata isipadu parenkim dalam pesakit ORG dengan peringkat CKD G1, G2, G3a, G3b dan G4-G5 ialah 184 § 65, 168 § 40, 140 § 20, 135 § 31, dan 122 § 39 cm3, masing-masing, manakala min isipadu kortikal ialah 131 § 46, 119 § 28, 100 § 14, 296 dan § 8. cm3 , berkemungkinan mencerminkan perubahan atropik buah pinggang akibat kehilangan progresif nefron yang berfungsi dan penggantian dengan parut fibrotik apabila peringkat CKD maju.

Lesi Vaskular Terdapat beberapa perubahan morfologi yang boleh dikesan pada yang kecilbuah pinggangarteri yang tipikal ORG. Ini termasuk pelebaran arteriol glomerular dan kapilari periferi di sekeliling kutub vaskular glomeruli (Rajah 1A dan 2B), 9,12,13 berkemungkinan mencerminkan kadar sesama intravaskular yang tinggi dan/atau peningkatan perfusi dan tekanan plasma tempatan dalam pesakit ORG. Walaupun penemuan seperti penebalan intima arteri dan hyalinosis arteriolar telah diperhatikan dalam pesakit ORG, setakat ini tiada laporan lesi histopatologi dalam arteri, arteriol, kapilari peritubular, atau urat buah pinggang yang khusus untuk pesakit ORG.

GlomerulomegaliDi bawah mikroskop cahaya, ciri yang paling menonjol dalam ORG ialah glomeruli yang sangat besar, dipanggil glomerulomegaly (Rajah 1A dan 2A).2,7,9,25,26,32 Adalah diketahui bahawa saiz glomerulus subjek obes lebih besar. berbanding dengan subjek bukan obes, walaupun dalam ketiadaan penyakit buah pinggang yang jelas.33,34 Kajian terdahulu secara konsisten telah menunjukkan bahawa saiz glomerular dalam pesakit ORG adalah jauh lebih besar berbanding dengan subjek kawalan dengan atau tanpapenyakit buah pinggang, termasuk pesakit dengan FSGS idiopatik atau penderma pemindahan buah pinggang yang tidak obes dan obes. Sesuai dengan isipadu parenkim dan kortikal buah pinggang, saiz glomerular adalah lebih besar berbanding dengan obesiti yang sihat.pemindahan buah pinggangpenderma, menunjukkan bahawa faktor predisposisi selain obesiti berkaitan dengan perkembangan glomerulomegali dalam ORG.26 Telah dilaporkan bahawa saiz glomerular adalah diameter 1.35 hingga 2.15 kali lebih besar dan volum 1.58 hingga 2.63 kali lebih besar berbanding dengan subjek kawalan ( Jadual 1).8,9,25,26,32,78 Sehingga kini, tiada konsensus mengenai definisi kuantitatif glomerulomegali yang berkaitan dengan keterukan klinikopatologi atau hasil dalam ORG. Peningkatan saiz glomerular yang terdapat dalam subjek obes mungkin disebabkan sebahagiannya kepada peningkatan bilangan kapilari glomerular. Ekspresi peningkatan faktor penggalak pertumbuhan kapilari, seperti faktor pertumbuhan endothelial vaskular, dalam tisu glomerular yang diasingkan daripada pesakit ORG, menyokong hipotesis ini.35

Glomerulosklerosis Segmental FokusSatu lagi ciri histopatologi penting dalam glomeruli pesakit dengan ORG ialah FSGS.6−10,25,26,32 Secara umumnya, diagnosis FSGS boleh dibuat apabila beberapa, tetapi tidak semua, glomeruli menunjukkan lesi segmental dalam jumbai glomerular mereka, dalam kaitan dengan keruntuhan kawasan lumen kapilari glomerular.36 Kini secara amnya diterima bahawa FSGS ialah satu corak parut glomerular di tapak podosit yang sangat terjejas atau tertanggal. Lesi sklerotik mungkin berlaku akibat pembesaran terhad atau kapasiti duplikasi podosit glomerular dan/atau penggantian sel epitelium parietal glomerular. Sesetengah varian lesi FSGS mungkin berlaku bergantung pada faktor latar belakang klinikopatologi atau lesi (Rajah 2D dan E). Antara varian FSGS, varian perihilar, bentuk FSGS yang diketahui, biasanya dikenal pasti pada pesakit dengan ORG. Ini mungkin dikaitkan rapat dengan glomerulomegali, ciri perwakilan hiperfiltrasi/hipertensi glomerular dalam ORG. Podosit yang diperbesar atau divakulasi dan sel epitelium parietal yang membiak yang meliputi lesi sklerotik dikenal pasti sekali-sekala di tapak lesi FSGS di ORG. Dalam kajian Columbia University, 57 (80 peratus) daripada 71 pesakit menunjukkan lesi FSGS, dan pengedaran lesi segmental dikenal pasti sebagai perihilar dalam 11 kes (19 peratus) dan sebagai campuran perihilar dan periferal dalam baki 46 kes (81 peratus) .9 Dalam laporan yang menganalisis 48 pesakit ORG Jepun, 20 (42 peratus) pesakit mempunyai lesi FSGS.26 Daripada jumlah lesi FSGS yang dikenal pasti dalam pesakit ini, 13 (42 peratus) adalah perihilar dan 18 (58 peratus ) ditemui di tapak selain daripada lokasi perihilar. Penemuan biasanya mengenal pasti asas etiologi lain FSGS, termasuk sel yang terbentuk secara intrakranial atau endocapillary dan hyalinosis, dalam lesi FSGS boleh dikenal pasti dalam pesakit ORG.

Imunofluoresensi dan Mikroskopi ElektronPenemuan Mikroskopi imunofluoresensi biasanya tidak menunjukkan penemuan khusus dalam ORG, manakala pewarnaan fokus tidak spesifik dan segmental atau global jumbai glomerular dengan IgM dan C3 boleh dilihat sekali-sekala, yang sepadan dengan kawasan glomerulosklerosis.9 Penemuan mikroskop elektron dalam ORG termasuk kurang. -penyingkiran proses kaki yang menonjol berbanding dengan pesakit dengan FSGS idiopatik.9,12,13 Pembuangan proses kaki podosit adalah bersegmen dan biasanya meliputi kurang daripada 50 peratus kawasan permukaan kapilari glomerulus; Walau bagaimanapun, ia boleh dilihat secara meresap dalam glomeruli ORG. Hipertrofi podosit ringan, titisan penyerapan protein intracytoplasmic, dan penebalan membran bawah tanah glomerular ringan boleh diperhatikan pada sesetengah pesakit ORG. Vakuol lipid intracytoplasmic fokus boleh dikenal pasti sekali-sekala dalam sel mesangial dan sel epitelium tiub; namun, penemuan ini tidak khusus untuk ORG.12,13

CISTANCHE AKAN MEMPERBAIKI SAKIT BUAH PINGGANG/PINGGANG

Lesi Tubulointerstitial Lesi tubulointerstitial khusus untuk ORG belum dikenal pasti setakat ini. Selaras dengan pembesaran yang ketara dan perubahan hipertrofik dalam glomeruli, tubul buah pinggang berkemungkinan besar saiznya. Kajian spesimen biopsi daripada pesakit obes proteinurik menunjukkan bahawa kawasan keratan rentas sel epitelium tiub proksimal adalah 33 peratus lebih besar, dan lumen tiub proksimal adalah 54 peratus lebih besar, berbanding dengan pesakit bukan obes proteinurik.37 Satu lagi ciri histopatologi penting ORG yang secara tidak langsung menunjukkan hipertrofi tiub ialah ketumpatan glomerular yang rendah.25,26,32 Oleh kerana buah pinggang sebahagian besarnya terdiri daripada struktur tiub, dapat dibayangkan bahawa hipertrofi tiub mengakibatkan penurunan relatif dalam ketumpatan glomerular dalam spesimen biopsi. Memandangkan jumlah kortikal buah pinggang meningkat dengan ketara pada pesakit ORG dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara, oleh itu, dapat dibayangkan bahawa hipertrofi tiub mendahului berlakunya glomerulosklerosis lanjutan dan hipertrofi pampasan bagi nefron yang tinggal.

Diagnosis Pembezaan ORG ditakrifkan sebagai penyakit buah pinggang proteinurik dalam pesakit obes dan didiagnosis berdasarkan ketiadaan penyakit buah pinggang lain yang diketahui, secara klinikal dan histopatologi.9,12,13 Dalam spesimen biopsi buah pinggang, glomerulomegali dengan atau tanpa lesi FSGS boleh dikesan; bagaimanapun, penemuan ini tidak khusus untuk ORG. Oleh itu, apabila mendiagnosis entiti ini, adalah penting untuk mengecualikan penyakit yang berkaitan rapat dengan obesiti, seperti nefrosklerosis hipertensi atau glomerulosklerosis diabetik. Kehadiran hipertensi bukanlah kriteria pengecualian. Spesimen biopsi sesetengah pesakit hipertensi obes menunjukkan lesi vaskular yang sederhana hingga teruk, yang disertai dengan kemunculan glomeruli yang runtuh secara difus. Pesakit dengan ciri histologi sedemikian didiagnosis dengan nefrosklerosis hipertensi berbanding ORG. Dalam pesakit obes dengan diabetes mellitus jenis 2, selalunya sukar untuk menentukan sama ada diabetes atau obesiti mempunyai peranan utama dalam perkembangan proteinuria. Dalam kes ORG biasa, lesi nodular glomerular atau pembentukan mikroaneurisme glomerular, yang sering dikenal pasti dalam nefropati diabetes lanjutan, tidak kelihatan. Peningkatan ketebalan membran bawah tanah glomerular sahaja bukanlah kriteria untuk dikecualikan kerana pesakit obes boleh menunjukkan peningkatan ketebalan membran bawah tanah glomerular tanpa kehadiran diabetes.38,39

PATOFISIOLOGI YANG TERLIBAT DALAM KECEMASAN BUAH PINGGANG BERKAITAN OBESITI

Perubahan Hemodinamik Intrarenal dan Hiperfifiltrasi Glomerular SingleNephronKajian intervensi terdahulu dalam individu obes telah menunjukkan bahawa jumlah isipadu darah, sesama plasma buah pinggang, dan jumlah GFR meningkat dengan obesiti.40−43 Selain itu, peningkatan dalam pecahan penapisan (GFR/sesama plasma buah pinggang) adalah perubahan ciri dalam obesiti. 41,42 Jumlah fungsi penapisan buah pinggang ialah jumlah fungsi penapisan dalam nefron individu, dipanggil kadar penapisan glomerular nefron tunggal (SNGFR). Nilai SNGFR ini telah dicadangkan untuk menjadi sangat berharga untuk memahami patofisiologi progresifpenyakit buah pinggang.43−47 Berdasarkan ciri histopatologi unik glomerulomegali dan lokasi perihilar lesi FSGS, telah dihipotesiskan bahawa hiperfiltrasi glomerular pampasan dan/atau dekompensasi berkemungkinan besar terlibat dalam perkembangan dan perkembangan ORG.11,12 Walau bagaimanapun , keabnormalan dalam SNGFR pesakit ORG tidak ditunjukkan kerana kesukaran teknikal dalam mengukur SNGFR dalam persekitaran klinikal. Kajian terkini telah membangunkan kaedah untuk menganggarkan jumlah glomerular setiap buah pinggang dalam kehidupanbuah pinggangpenderma berdasarkan gabungan angiografi tomografi berkomputer (CT) dan stereologi berasaskan biopsi.48,49 Dengan membahagikan jumlah GFR nefron dengan jumlah glomeruli bukan sklerotik (berfungsi) dalam kedua-dua buah pinggang, SNGFR telah dianggarkan dan beberapa faktor telah dikenalpasti bahawa berkemungkinan mempengaruhi SNGFR dalam subjek yang sihat, termasuk obesiti.50 Baru-baru ini, Sasaki et al51,52 telah mengubahsuai lagi kaedah ini dan mewujudkan model persamaan regresi untuk menganggarkan isipadu kortikal buah pinggang dengan mengukur isipadu parenkim buah pinggang menggunakan imej CT yang tidak dipertingkatkan pada manusia. Penilaian isipadu kortikal dengan kaedah ini telah membenarkan anggaran jumlah glomerular setiap buah pinggang pada pesakit denganpenyakit buah pinggangyang selalunya bukan calon yang sesuai untuk analisis imej menggunakan media kontras.

Teknologi baharu CT tidak dipertingkatkan dan stereologi berasaskan biopsi telah digunakan baru-baru ini untuk menganggarkan jumlah bilangan glomerular dan SNGFR pada pesakit dengan ORG. Okabayashi et al26 menganggarkan jumlah bilangan nefron dan SNGFR pada pesakit dengan ORG berhidung biopsi-diag menggunakan gabungan CT tidak dipertingkatkan dan stereologi berasaskan biopsi (Rajah 3). Nilai SNGFR dalam pesakit ORG dengan peringkat CKD G1 dan G2 adalah 64 peratus dan 52 peratus lebih tinggi daripada kawalan bukan obes dan obes (ORG, 97 § 43; kawalan bukan obes, 59 § 21; kawalan obes, masing-masing 64 § 21 nL/min. ), manakala SNGFR

nilai kawalan obes dan bukan obes tidak berbeza pada tahap yang ketara secara statistik. Keputusan ini menunjukkan bukti klinikal hiperfiltrasi nefron tunggal pada peringkat awal kerosakan buah pinggang dalam ORG. Di samping itu, kajian yang sama menunjukkan bahawa SNGFR memuncak pada peringkat awal CKD dan menunjukkan penurunan beransur-ansur dengan memajukan peringkat CKD, berbeza dengan peningkatan ketara dalam perkumuhan protein urinari nefron tunggal (jumlah perkumuhan protein kencing setiap jumlah glomerular bukan sklerotik dalam kedua-dua buah pinggang) (Rajah 4). Ini mungkin menggambarkan proses hiperfiltrasi glomerular terdekompensasi dalam subjek dengan ORG dengan peringkat CKD yang semakin meningkat.

Peningkatan Penyerapan Garam dan Air Tiub dalam ObesitiTerdapat dua mekanisme utama di mana fungsi glomerular dan tiub dikomunikasikan dalam nefron: keseimbangan glomerulotubular (GTB) dan maklum balas tubuloglomerular (TGF). Tubul bertindak balas kepada glomeruli dengan GTB, manakala glomeruli bertindak balas kepada tubul melalui TGF.53 GTB merujuk kepada fenomena di mana pecahan malar daripada beban ditapis nefron diserap semula merentasi julat GFR. Tubul proksimal ialah segmen utama di mana GTB beroperasi, dan kira-kira 70 peratus daripada beban ditapis natrium dan air diserap semula dalam tubul proksimal, tanpa mengira nilai GFR.54 Beban berlebihan tiub yang disebabkan oleh hiperturasan glomerular oleh itu boleh merangsang natrium dan penyerapan semula air dalam tubul proksimal melalui GTB. Sebagai tindak balas kepada peningkatan kadar sesama natrium, TGF, mekanisme utama yang bertanggungjawab untuk mengekalkan sesama darah glomerular dan dengan itu GFR, bertindak untuk meningkatkan rintangan vaskular preglomerular.55 Kajian terdahulu dalam pesakit ORG dan subjek obes telah membayangkan bahawa peningkatan penyerapan semula tiub dan hiperturasan glomerular, yang mungkin membentuk kitaran ganas hiperfungsi seluruh buah pinggang, pada asasnya penting dalam patologi buah pinggang obesiti (Rajah 5).12,13,56,57

Peranan Sistem Renin-Angiotensin-Aldosteron Perubahan dalam hemodinamik buah pinggang yang terdapat dalam obesiti dikaitkan rapat dengan peningkatan kepekaan garam.57 Malah, berbanding dengan subjek kurus, subjek obes lebih cenderung untuk mengembangkan hipertensi sensitif garam dan proteinuria sebagai akibat pengambilan garam yang berlebihan.58,59 Mekanisme di mana kepekaan garam dan penyerapan semula mutlak meningkat dengan obesiti termasuk pengaktifan sistem renin-angiotensin-aldosteron intrarenal (RAAS)60,61 danbuah pinggangsaraf simpatetik.62,63 Tisu adiposa diketahui membentuk sistem RAAS bebas, dan diketahui bahawa pengaktifan sistem RAAS berlaku pada individu obes.64,65 Peningkatan pengeluaran angiotensinogen, aldosteron, dan faktor perangsang aldosteron ditunjukkan. dalam adiposit daripada individu obes.66−68 Kepekatan aldosteron plasma dalam subjek obes adalah berkorelasi dengan isipadu lemak viseral, yang dikurangkan dengan penurunan berat badan.69,70

Potensi Sumbangan Metabolisme Glukosa Buah Pinggang BerubahPenyerapan semula glukosa buah pinggang adalah penyumbang utama kepada homeostasis glukosa sistemik. Penyerapan semula glukosa dalam tubul proksimal dimediasi oleh pengangkut bersama natrium-glukosa (SGLTs); antaranya, 90 peratus daripada semua penyerapan semula glukosa berlaku melalui SGLT-2.71 Hiperglisemia dan angiotensin II diketahui meningkatkan ekspresi SGLT-2.72,73 Oleh itu, dalam individu obes, di mana kedua-dua hiperglisemia dan pengaktifan RAAS mungkin berlaku, yangbuah pinggangpenyerapan semula glukosa secara tiub boleh ditingkatkan melalui pengawalseliaan SGLT-2. Kajian skala besar baru-baru ini menunjukkan bahawa terapi perencat SGLT-2 memperlahankan kehilangan progresiffungsi buah pinggangdalam pesakit CKD proteinurik tanpa diabetes, mencadangkan potensi peranan bermanfaat perencat SGLT-2 dalam pesakit ORG.74

Jumlah Nombor Nefron dan Patogenesis Penyakit Buah Pinggang dalam Individu Obes Sebab mengapa kebanyakan pesakit bertolak ansur dengan obesiti tanpa menunjukkan sebarang tanda kerosakan buah pinggang, manakala yang lain menunjukkan perkembangan kepada kegagalan buah pinggang, tidak diketahui. Praga et al75 mengkaji ciri-ciri klinikal pesakit yang berisiko mendapat proteinuria selepas nefrektomi unilateral dan mendapati bahawa BMI adalah lebih tinggi dengan ketara pada pesakit yang mengalami proteinuria dan kekurangan buah pinggang, berbanding dengan yang diperhatikan pada pesakit yang tidak menunjukkan kelainan ini. Kajian oleh kumpulan yang sama menunjukkan bahawa obesiti adalah peramal bebas proteinuria atau kemerosotan buah pinggang di kalangan pesakit dengan agenesis buah pinggang kongenital dan sisa buah pinggang.76 Di samping itu, kajian pemerhatian berskala besar, jangka panjang, baru-baru ini dalam penderma pemindahan buah pinggang yang hidup telah dikenal pasti. obesiti sebagai faktor risiko bebas untuk perkembangan ESKD.77 Keputusan ini mencadangkan kemungkinan bahawa obesiti mengambil bahagian dalam perkembangan kecederaan buah pinggang dalam penetapan pengurangan jisim buah pinggang.

Walaupun ketumpatan glomerular rendah yang diperhatikan dalam spesimen biopsi buah pinggang pesakit ORG mungkin disebabkan oleh beberapa faktor, kemungkinan pesakit ORG menunjukkan bilangan nefron yang rendah masih perlu disiasat. Untuk mengkaji kemungkinan ini, kami baru-baru ini menganggarkan jumlah glomerular dalam pesakit dengan ORG.26 Secara keseluruhan, jumlah bilangan glomeruli yang berfungsi (tanpa glomeruli sklerotik global) adalah jauh lebih rendah dalam kumpulan ORG berbanding dengan penderma buah pinggang yang sihat obes atau tidak obes. Dalam kumpulan ORG, bilangan glomeruli yang berfungsi menurun dengan ketara apabila peringkat CKD maju. Keputusan ini menyokong kemungkinan bahawa bilangan nefron yang berfungsi yang rendah, sama ada yang wujud atau diperolehi, merupakan salah satu faktor risiko yang menyedarkan individu obes kepada perkembangan ORG yang telah sedia ada. Walau bagaimanapun, jumlah bilangan glomerular bukan sklerotik dalam pesakit ORG dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara (peringkat CKD G1 dan G2; n=25), penderma buah pinggang yang sihat bukan obes (n=20), dan penderma buah pinggang yang sihat (n).=13) ialah 0.542 § 0.227 £ 106 , 0.652 § 0.211 £ 1{{ 18}}6, dan 0.673 § 0.217 £ 106 setiap buah pinggang, masing-masing, dan tidak berbeza pada tahap yang ketara secara statistik. Di samping itu, perbandingan jumlah glomerular, termasuk glomeruli sklerotik global, juga gagal menunjukkan perbezaan yang ketara. Bilangan nefron yang sama dalam pesakit ORG dengan fungsi buah pinggang yang terpelihara dan dalam kawalan penderma bukan obes dan obes yang sihat menunjukkan bahawa tidak mungkin nombor nefron yang rendah adalah satu-satunya faktor yang mempengaruhi individu obes kepada perkembangan ORG.

Peranan Penurunan Relatif dan Mutlak dalam Nombor PodocyteMemandangkan peranan penting podosit glomerulus dalam penyelenggaraan struktur dan kapasiti penapisan glomeruli, metrik seperti jumlah bilangan atau ketumpatan podosit glomerulus mungkin memberikan gambaran berguna tentang mekanisme yang mendasari kehilangan progresif fungsi penapisan dalam ORG. Malah, satu kajian melaporkan bahawa ketumpatan podosit pada pesakit dengan ORG adalah 55 peratus lebih rendah dan purata isipadu glomerular adalah 58 peratus lebih tinggi daripada penderma buah pinggang bukan obes, menunjukkan kegagalan penyesuaian podosit dalam menutupi jumbai glomerular terlibat dalam patogenesis protein. kebocoran.78 Kegagalan pampasan yang diperhatikan dalam pesakit ORG lanjutan dengan lesi FSGS oleh itu boleh dijelaskan oleh kegagalan penyesuaian berfungsi dalam podosit glomerular. Sama seperti kebolehubahan dalam nombor nefron, kajian baru-baru ini telah menunjukkan kebolehubahan yang luas dalam nombor podosit setiap glomerulus di kalangan individu normal.79 Ketidakpadanan antara glomeruli yang membesar secara tidak normal dan endowmen podosit individu boleh membentuk satu lagi faktor yang menyebabkan pesakit ORG mengalami kecederaan glomerular.

Sindrom Obesiti-ProteinuriaPeningkatan insiden pesakit obes dengan CKD dalam populasi umum menunjukkan bahawa pesakit dengan ORG yang didiagnosis biopsi hanya mewakili hujung gunung ais dan bahawa sejumlah besar subjek obes menunjukkan proteinuria berbahaya mungkin berpotensi untuk berkembang menjadi nefropati dan ESKD. Ini agak serupa dengan situasi nefropati diabetik sebagai komplikasi buah pinggang diabetes, di mana simptom awalnya ialah mikroalbuminuria, yang kemudiannya berkembang menjadi proteinuria dan ESKD.80 Begitu juga, pesakit ORG dan pesakit obes dengan proteinuria subklinikal mungkin mewakili peringkat yang berbeza atau gred entiti penyakit yang sama iaitu sindrom obesiti-proteinuria (Rajah 5). Sama seperti penyakit buah pinggang etiologi lain, fungsi buah pinggang terjejas dan proteinuria berat semasa pembentangan adalah peramal hasil buah pinggang yang lebih teruk, mencadangkan keperluan untuk diagnosis awal dan campur tangan awal dalam kumpulan pesakit yang semakin meningkat ini. Penjelasan ciri latar belakang dan biomarker yang berkaitan dengan perkembangan baru proteinuria dalam subjek obes boleh membantu untuk lebih memahami faktor-faktor yang terlibat dalam komplikasi buah pinggang dalam obesiti.

KESIMPULAN

Pemerhatian klinikal dan histopatologi dalam pesakit ORG telah menunjukkan laluan patofisiologi yang mungkin menghubungkan obesiti dan kecederaan buah pinggang kronik. Perubahan struktur dan fungsi akibat daripada keabnormalan dalam interaksi glomerulotubular dan tubuloglomerular boleh menyebabkan kegagalan penapisan glomerular pampasan, kehilangan podosit, dan parut tubulointerstitial akibat beban proteinuria, dan membentuk kitaran ganas yang membawa kepada nefropati dan ESKD yang terang-terangan. Faktor-faktor yang menentukan sensitiviti kepada, atau toleransi terhadap, kecederaan buah pinggang yang berkaitan dengan obesiti masih kurang difahami dan kajian lanjut diperlukan.