Laluan Kynurenine—Kaitan Baharu Antara Imuniti Semula Jadi dan Suaian dalam Endokrinopati Autoimun Bahagian 1

Abstrak:

Laluan kynurenine (KP) sangat dikawal dalam sistem imun, di mana ia menggalakkan imunosupresi sebagai tindak balas kepada jangkitan atau keradangan. Indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1), enzim utama KP, mempunyai spektrum aktiviti yang luas pada pengawalan sel imun, mengawal keseimbangan antara rangsangan dan penindasan sistem imun di tapak keradangan tempatan, yang berkaitan dengan pelbagai jenis penyakit autoimun dan keradangan. Pelbagai penyakit autoimun, antaranya endokrinopati, telah dikenal pasti setakat ini, tetapi walaupun terdapat kemajuan yang ketara dalam diagnosis dan rawatan mereka, mereka masih dikaitkan dengan komplikasi, morbiditi dan kematian yang ketara. Mekanisme selular dan molekul yang tepat yang membawa kepada permulaan dan perkembangan penyakit autoimun masih kurang dijelaskan setakat ini. Dalam memecah toleransi, sel-sel imuniti semula jadi menyediakan persekitaran mikro yang menentukan yang mengawal pembezaan sel imun, yang membawa kepada pengaktifan imuniti adaptif. Tinjauan semasa memberikan pembentangan komprehensif mengenai peranan pengaktifan IDO1 dan KP yang diketahui dalam pengawalan lengan semula jadi dan adaptif sistem imun. Perhatian yang ketara telah diberikan kepada peranan imunoregulasi IDO1 dalam endokrinopati autoimun khusus organ yang paling lazim—diabetes mellitus jenis 1 (T1DM) dan tiroiditis autoimun.

Laluan kynurenine ialah laluan biokimia penting yang berkait rapat dengan imuniti anjing. Kajian terbaru menunjukkan bahawa laluan kynurenine boleh meningkatkan imuniti anjing dan meningkatkan daya tahan penyakit anjing melalui mekanisme yang berbeza.

Pertama, laluan kynurenine boleh menggalakkan percambahan dan pengaktifan sel T dalam anjing, dengan itu meningkatkan tindak balas imun selular dalam anjing. Tindak balas ini dicapai oleh sel T secara langsung menyerang dan memusnahkan mikroorganisma patogen, jadi peranannya sangat penting. Di samping itu, laluan kynurenine juga boleh menggalakkan fungsi imun semula jadi anjing, iaitu, untuk menentang mikroorganisma patogen melalui mekanisme yang tidak memerlukan penyertaan sel T. Mekanisme imun semulajadi ini boleh bertindak balas dengan cepat apabila anjing terdedah kepada mikroorganisma patogen, dengan itu menghalang berlakunya penyakit.

Di samping itu, laluan kynurenine juga boleh menggalakkan penyembuhan luka dan pembaikan tisu pada anjing, dengan itu memulihkan fungsi normal tisu yang rosak. Kesan ini juga berkait rapat dengan imuniti anjing, kerana hanya apabila badan mereka berada dalam keadaan baik mereka boleh melawan dengan berkesan mikroorganisma patogen.

Kesimpulannya, laluan kynurenine boleh meningkatkan imuniti anjing melalui mekanisme yang berbeza, dengan itu meningkatkan daya tahan penyakit anjing. Oleh itu, kita harus menggalakkan secara aktif operasi normal laluan kynurenine untuk mengekalkan keadaan normal sistem imun anjing. Pada masa yang sama, kita juga harus memberi perhatian kepada kesihatan, pemakanan, dan keselamatan anjing, untuk meningkatkan imuniti mereka dengan lebih baik dan mencegah berlakunya pelbagai penyakit. Ini menunjukkan bahawa kita perlu meningkatkan imuniti kita. Cistanche boleh meningkatkan imuniti kita dengan ketara. Kerana polisakarida dalam daging boleh mengawal tindak balas imun sistem imun manusia, meningkatkan keupayaan tekanan sel imun, dan meningkatkan kesan bakteria sel imun.

Klik suplemen cistanche deserticola

Kata kunci:

indoleamine 2,3-dioxygenase 1 (IDO1); laluan kynurenine (KP); imuniti semula jadi; imuniti adaptif; penyakit autoimun; endokrinopati autoimun; diabetes mellitus jenis 1 (T1DM); tiroiditis autoimun.

1. Pengenalan

Kajian epidemiologi menunjukkan bahawa 3-5 peratus daripada populasi umum menderita penyakit autoimun, meningkat setiap tahun. Patofisiologi penyakit autoimun biasanya berpunca daripada kehilangan toleransi diri, yang membawa kepada pengeluaran autoantibodi dan limfosit reaktif sendiri yang menyebabkan kemusnahan tisu. Sehingga kini, kira-kira 80 penyakit autoimun yang berbeza telah diterangkan—beberapa daripadanya dicirikan oleh disfungsi imun khusus organ (seperti penyakit Hashimoto (HD), diabetes mellitus jenis 1 (T1DM)), manakala yang lain adalah disfungsi imun sistemik yang melibatkan pelbagai organ, seperti systemic lupus erythematosus, multiple sclerosis, dan lain-lain [1,2].

Hampir separuh daripada penyakit autoimun yang didiagnosis adalah endokrinopati autoimun, yang paling biasa adalah penyakit tiroid, T1DM, penyakit seliak, dan vitiligo. Akibat daripada proses autoimun adalah, biasanya, kekurangan kelenjar endokrin; namun, satu-satunya pengecualian yang diketahui ialah penyakit Graves (GD), di mana kelenjar tiroid tidak dimusnahkan, namun menjadi terlalu aktif kerana kehadiran antibodi tertentu. Endokrinopati autoimun boleh wujud bersama dalam individu yang sama. Tambahan pula, kejadian kekeluargaannya sering diperhatikan. Patofisiologi terhasil daripada interaksi yang kompleks antara kecenderungan genetik dan faktor persekitaran/endogen. Pengukuran autoantibodi khusus organ dan penilaian hormon yang sesuai memainkan peranan penting dalam proses diagnostik dan strategi rawatan [3].

HD adalah tiroiditis autoimun, dicirikan oleh atrofi sel folikel tiroid, penyusupan limfositik dalam organ yang meradang, dan fibrosis progresif [4]. Peringkat awal HD mungkin tanpa gejala, manakala sesetengah pesakit hanya mempunyai antibodi anti-thyroglobulin (anti-Tg). Kemunculan antibodi peroksidase anti-tiroid (anti-TPO) dianggap sebagai faktor ramalan yang menunjukkan peralihan hipotiroidisme subklinikal ke hipotiroidisme yang terang-terangan, diperhatikan dalam kira-kira 20-30 peratus pesakit dengan tiroiditis autoimun [5].

GD adalah penyebab paling kerap hipertiroidisme di kawasan yang cukup iodin. Pengeluaran autoantibodi terhadap reseptor TSH (TRAb) mewakili bukti untuk perkembangan penyakit; bagaimanapun, faktor yang menentukan induksi penyakit masih tidak diketahui setakat ini [6]. GD menjejaskan fungsi kebanyakan sistem dalam tubuh manusia dan biasanya membawa kepada perkembangan gejala klinikal hipertiroidisme, goiter vaskular, orbitopati Graves (25 peratus daripada kes), dermatopati tiroid (kira-kira 4 peratus daripada kes); oleh itu tanda-tanda dan simptom yang berkaitan dengan GD boleh berbeza-beza, dan dengan ketara mempengaruhi kesejahteraan umum [7,8].

T1DM dicirikan oleh tindak balas imun yang menyimpang terhadap autoantigen sel khusus, mengakibatkan kekurangan insulin dan hiperglikemia, yang berkembang melalui interaksi kerentanan genetik dan faktor persekitaran. Walaupun etiologi T1DM tidak difahami sepenuhnya, patogenesis penyakit ini dianggap melibatkan pemusnahan autoimunologi sel-sel [9]. Insiden puncak diagnosis T1DM dilihat pada zaman kanak-kanak dan remaja [10], namun, gejala boleh berkembang sepanjang jangka hayat.

Kira-kira 90 peratus daripada kes T1DM yang baru didiagnosis mempunyai antibodi yang boleh dikesan terhadap protein sel khusus, seperti insulin, insulinoma antigen 2, glutamat decarboxylase, tetraspanin-7 atau pengangkut zink 8 [11]. Walau bagaimanapun, kebanyakan orang yang mempunyai autoantibodi tunggal tidak berkembang menjadi T1DM. Kehadiran dua atau lebih autoantibodi serum pada kanak-kanak dikaitkan dengan 84 peratus risiko T1DM klinikal pada usia 18 tahun [12]. Berdasarkan pemerhatian ini, patogenesis T1DM dibahagikan kepada tiga peringkat: peringkat 1 (prasimtomatik) ditakrifkan sebagai kehadiran dua atau lebih autoantibodi dengan normoglikemia, peringkat 2 (prasimtomatik) sebagai kehadiran autoimun sel-sel dengan glikemia yang tidak normal, dan peringkat 3 sebagai permulaan penyakit simptomatik [13]. Tahap patogenik T1DM yang ditunjukkan membolehkan kebolehramalan perkembangan penyakit dalam individu berisiko dan menyediakan rangka kerja untuk penyelidikan dan pembangunan terapi pencegahan.
Penyakit autoimun tertentu yang berlaku secara selari boleh membentuk sindrom tertentu yang dipanggil sindrom poliendokrin autoimun (APS), yang boleh ditakrifkan sebagai gangguan fungsi dua atau lebih kelenjar. APS jenis 1 dicirikan oleh penyakit Addison yang wujud bersama dengan kandidiasis mukokutaneus dan hipoparatiroidisme autoimun; walau bagaimanapun, ia juga boleh hadir dengan T1DM, GD, hipogonadisme, vitiligo, atau anemia yang merosakkan. APS jenis 2 boleh hadir dengan penyakit Addison, tiroiditis autoimun, T1DM, hipogonadisme, vitiligo, myasthenia gravis, dan alopecia. APS jenis 3A dikaitkan dengan T1DM dan tiroiditis autoimun, namun juga dengan kekurangan hormon pertumbuhan dan keabnormalan lain, manakala, dalam APS jenis 3C, T1DM dikaitkan dengan psoriasis dan penyakit seliak [14-16].

Penyakit Addison Autoimun (AAD) dikenali sebagai komponen dominan APS1 dan APS2. Tambahan pula, AAD adalah punca utama kekurangan adrenal primer, yang didiagnosis dengan kortisol serum basal yang rendah, kepekatan hormon adrenokortikotropik plasma (ACTH) yang tinggi, dan rembesan kortisol terjejas selepas ujian rangsangan ACTH. Satu lagi syarat penting untuk diagnosis ialah kehadiran autoantibodi kepada 21- hidroksilase (21-OHAbs); walau bagaimanapun, autoantibodi korteks adrenal juga boleh dikesan dalam 40-80 peratus pesakit dengan ADD. Disebabkan oleh proses autoimun yang merosakkan yang mengakibatkan kekurangan lengkap rembesan kortisol, pesakit AAD memerlukan terapi penggantian hidrokortison sepanjang hayat [17].

Semua penyakit autoimun berkongsi patogenesis yang sama, yang mengandungi serangan pengantara imun yang membawa kepada kemusnahan organ badan. Perlu disebutkan bahawa sistem imun semula jadi dan adaptif terlibat dalam proses ini, yang boleh disahkan dalam kajian imunologi, genetik, dan histopatologi [18-24]. Laluan kynurenine (KP) metabolisme tryptophan ialah sistem endogen dengan ciri imunosupresif, yang terlibat dalam kawalan keradangan dan mendorong toleransi imun jangka panjang dalam organ yang berbeza di seluruh badan [25-27]. Dalam ulasan ini, kami menumpukan pada sumbangan indoleamine 2,3-dioxygenase-1 (IDO1) dan katabolit tryptophan—kynurenines—untuk mengawal selia interaksi antara komponen sistem imun semula jadi dan adaptif. Perhatian khusus diberikan kepada peranan yang dimainkan oleh metabolit IDO1 dan KP dalam permulaan dan perkembangan endokrinopati autoimun.

2. Laluan Kynurenine

Dalam dua dekad yang lalu, teori telah muncul bahawa metabolisme TRP melalui KP terlibat dalam kawalan tindak balas imun, untuk memastikan autoimun dalam pemeriksaan [28-30]. TRP ialah asid amino penting yang penting untuk sintesis protein dan penjanaan beberapa sebatian bioaktif dengan fungsi fisiologi yang penting, termasuk serotonin, tryptamine, indole, kynurenines, dan nicotinamide adenine dinucleotide (NAD plus ) [31]. Manusia kekurangan laluan biokimia untuk mensintesis TRP, yang mesti dikumpulkan daripada diet. Selepas penyerapan TRP melalui enterosit dalam usus, ia diangkut oleh sistem portal hepatik ke dalam hati, di mana digunakan untuk sintesis protein (kurang daripada 1 peratus TRP yang tertelan), manakala kira-kira 95 peratus TRP yang dihantar melalui pemakanan dimetabolismekan melalui KP dalam hati. Baki TRP dirembeskan ke dalam aliran darah dan tersedia untuk digunakan oleh sel-sel tisu periferi, seperti sel endothelial vaskular, fibroblas, dan sel-sel imuniti semula jadi [32]. Selain itu, TRP juga boleh diangkut merentasi penghalang darah-otak untuk mengawal sintesis serotonin otak [33].

Laluan kynurenine adalah cara utama metabolisme TRP [34]. Enzim dan substrat utama KP ditunjukkan secara skematik dalam Rajah 1. Sebagai permulaan, TRP perlu ditukar kepada N-formyl kynurenine, yang diantarkan oleh indoleamine 2,3-dioxygenase (IDO) dan tryptophan 2, 3-dioxygenase (TDO), dan kemudian menjadi kynurenine (KYN) oleh Nformylkynurenine formamidase (FAM) [35]. Langkah pertama dalam degradasi TRP di bawah keadaan biasa dimediasi oleh TDO, yang merupakan penentu utama ketersediaan ekstrahepatik TRP dan boleh diinduksi oleh TRP itu sendiri, estrogen, dan glukokortikoid. Walau bagaimanapun, di bawah kepekatan kortisol yang tinggi dan keadaan keradangan, ekspresi TDO dalam hati ditindas, manakala ekspresi IDO1 diinduksi dalam sel-sel sistem imun, sebagai sebahagian daripada gelung maklum balas negatif, bertujuan untuk mengawal tindak balas keradangan [36].

KP ekstrahepatik kekal di bawah kawalan dua enzim IDO yang berbeza: IDO1 dan IDO2, yang aktivitinya mungkin berbeza antara satu sama lain. Aktiviti IDO1 tidak relevan di bawah keadaan basal, tetapi sangat dipengaruhi oleh beberapa rangsangan keradangan, seperti interferon- (IFN-), lipopolisakarida (LPS), faktor nekrosis tumor (TNF-), interleukin proinflamasi (IL), jangkitan, dan transformasi. faktor pertumbuhan (TGF ) [37,38]. IDO1 kebanyakannya aktif dalam sel sistem imun, tisu mukosa, dan beberapa tumor; walau bagaimanapun, ia boleh dihalang oleh tahap TRP yang tinggi. Sitokin anti-radang, IL-4 dan IL-13, menyebabkan regulasi rendah ekspresi mRNA IDO1 dan pengurangan katabolisme TRP [39], walaupun data kontroversial berkenaan peranan IL{{15 }} juga telah dilaporkan [40]. Aktiviti enzimatik IDO2 adalah lebih kurang 500–1000-kali ganda lebih rendah daripada IDO1 mamalia, dan IDO2 terutamanya dinyatakan dalam hati, epididimis dan buah pinggang [41]. Kajian semasa menunjukkan pelbagai dan peranan penting IDO1 dalam immunoregulation semasa jangkitan, kehamilan, penyakit autoimun, dan neoplasia pelbagai asal [26,28,42,43].

TDO dianggap sebagai enzim "aktiviti pemangkin yang lebih tinggi" berbanding dengan IDO1 [32]; walau bagaimanapun, IDO1 mempunyai kekhususan substrat yang lebih luas daripada TDO. Sumber utama TDO dalam tubuh manusia adalah hati dan sistem saraf pusat [44], namun, ia juga telah dikenal pasti dalam membran mukus, epididimis, dan otak [45].

KYN dan metabolitnya aktif secara biologi. Oleh itu, pengeluaran mereka mesti dikawal ketat. KYN ialah perantaraan pusat KP, di mana laluan metabolik dibahagikan kepada dua cabang berbeza. KYN boleh ditukarkan oleh kynurenine 3-monooxygenase (KMO) kepada 3-hydroxykynurenine (3-HKYN), yang dikenali sebagai salah satu metabolit toksik. KMO manusia ialah protein, yang memerlukan nicotinamide adenine dinucleotide phosphate (NADPH) untuk tindakan pemangkinnya [46]. Selepas itu, kynureninase boleh menukar 3-HKYN kepada 3-asid antranilik hidroksi (3-HAA). Walau bagaimanapun, kynureninase juga boleh menukar kynurenine terus kepada asid anthranilic (AA) [47]. Secara umum, langkah terakhir KP ialah penukaran 3-HAA kepada asid quinolinik (QUIN) oleh 3- hidroksi anthranilat 3,4-dioksigenase (3-HAAO) melalui hasil tidak stabil tindak balas ini—2-amino-3-carboxymuconate-6-semialdehyde (ACMS)—yang selanjutnya mengalami kitaran bukan enzim kepada QUIN. Asid picolinik (PA) juga dibentuk oleh kitaran nonenzimik asid aminomuconic semialdehyde (AMS). Walau bagaimanapun, pembentukan PA bergantung pada tahap ketepuan substrat enzim 2-asid aminomunik semialdehid dehidrogenase (ACMSD) [35]. Akhir sekali, QUIN diproses menjadi produk akhir NAD ditambah oleh asid quinolinic phosphoribosyltransferase (QPRT) [48].

Walau bagaimanapun, satu lagi cabang KP juga dikenali—ia adalah kecil dalam keadaan biasa, manakala meningkat sementara TRP atau profusi KYN, dan mengandungi transformasi KYN menjadi asid kynurenik (KYNA), yang juga diiktiraf sebagai antagonis endogen N-metilD -reseptor aspartat (NMDA). Langkah yang disebutkan di atas dimangkinkan oleh kynurenine aminotransferase 1 (KAT-1) [48,49].

3. Peranan Metabolit IDO1 dan KP dalam Peraturan Sistem Imun

3.1. Imuniti Semula Jadi dan Adaptif

Sistem imun secara berterusan mengekalkan keseimbangan yang canggih antara patogen yang menyerang dan toleransi terhadap antigen dan antigen diri yang tidak berbahaya. Secara keseluruhannya, sistem imun terdiri daripada imuniti semula jadi dan adaptif, masing-masing bertanggungjawab untuk kapasiti yang berbeza dan membentuk komponen selular dan bukan selular yang pelbagai [50]. Imuniti semula jadi adalah barisan pertahanan pertama dan memberikan reaksi keradangan akut awal kepada kecederaan tisu, antigen asing, atau patogen [51]. Kekebalan semula jadi pada tahap tertentu tidak spesifik dan dibahagikan kepada sistem selular dan bukan selular. Komponen selular sistem semula jadi termasuk monosit/makrofaj, sel dendritik (DC), sel pembunuh semulajadi (NK), eosinofil dan neutrofil. Sistem bukan selular sangat pelbagai-ia merekrut sel imun ke tapak kecederaan/jangkitan melalui pelbagai sitokin, menggalakkan fagositosis, dan mengaktifkan lata pelengkap dan sistem imun adaptif [51,52].

Pengaktifan sistem imun adaptif menghasilkan tindak balas perumah khusus antigen yang dimediasi oleh sel T dan B. Sel B merembeskan antibodi khusus antigen untuk meneutralkan patogen, mengantara tindak balas alahan, dan autoimun, dan menjana sel memori imun. Sel T terlibat dalam pengeluaran sitokin, kesan sitotoksik langsung terhadap tisu yang dijangkiti, dan pengaktifan sel imun yang lain [50]. Percakapan silang selular adalah ciri imuniti adaptif. Pembiakan dan pembezaan sel B naif sebagai tindak balas kepada kebanyakan antigen mesti didahului oleh rangsangan melalui sel T, yang khusus untuk antigen yang sama. Begitu juga, sel T untuk membiak sebagai tindak balas kepada antigen memerlukan isyarat tambahan yang disediakan oleh sel B [50]. Oleh itu, imuniti semula jadi dan adaptif bekerjasama untuk mewujudkan dan mengekalkan homeostasis tisu. Sebarang jenis disregulasi boleh mengganggu tindak balas imun yang tetap dan mengakibatkan keradangan kronik yang berterusan atau malah mendorong tindak balas autoimun pada individu yang lebih mudah terdedah.

3.2. Kynurenines dalam Imunoregulation—"Teori Pengurangan TRP" berbanding "Teori Penggunaan TRP"

Baru-baru ini, peranan KP dalam pengawalan kedua-dua tindak balas imun semula jadi dan adaptif tidak menimbulkan sebarang keraguan, walaupun ia masih belum dijelaskan sepenuhnya. Pada masa lalu, dua teori yang bertentangan berterusan, merujuk kepada kepentingan metabolisme TRP melalui KP dalam immunoregulation. Yang pertama, "teori penyusutan" mengandaikan bahawa pengurangan TRP adalah fungsi utama induksi IDO1 yang berkaitan dengan imun, yang telah diiktiraf sebagai mekanisme pertahanan tuan rumah bagi tindak balas imun semula jadi. Pfefferkorn menunjukkan bahawa pertumbuhan Toxoplasma gondii boleh dihalang oleh IFN- -induksi IDO1 pengantara, yang dikaitkan dengan penurunan kepekatan TRP [53]. Dalam kajian in vitro yang lain, penambahan semula kepekatan TRP ke media kultur memulihkan pertumbuhan sel kanser, bakteria, dan parasit, menyokong teori pengurangan TRP [54].

Teori ini berubah apabila Munn et al. [55] mendapati bahawa aktiviti IDO1 diperlukan untuk menghalang penolakan sel T yang dimediasi janin alogenik dalam tikus hamil. Mereka juga mendapati bahawa percambahan sel T mungkin dihalang secara in vitro dengan rangsangan monosit yang dikultur dengan IFN- , yang mendorong IDO1-pengantara pengurangan TRP daripada medium kultur. Kajian kemudian Lee et al. [56] menunjukkan bahawa sel T, diaktifkan tanpa ketiadaan TRP, memasuki kitaran sel; walau bagaimanapun, perkembangan kitaran sel ditangkap dalam fasa G1 dan sel T menjadi terdedah kepada kematian melalui apoptosis, sebahagiannya melalui isyarat pengantaraan Fas. Selain itu, pengurangan ketersediaan TRP telah dikaitkan dengan pengaktifan laluan kawalan am 2 kinase (GCN2K) yang tidak boleh tertekan, perencatan sasaran mamalia rapamycin (mTOR), dan isyarat protein kinase C, yang membawa kepada autophagy dan tenaga sel T [ 57]. Menurut konseptualisasi sekarang, pengurangan TRP bertindak untuk menghadkan percambahan sel hos tertentu, yang menjadi lebih mudah terdedah kepada rangsangan apoptosis [56].

Hipotesis pengurangan TRP hanya menjelaskan pengaktifan IDO1, manakala semasa tindak balas imun, kedua-dua KYN dan juga metabolit KYN hiliran yang lain: 3-HKYN, 3-HAA, PA KYNA dan QUIN dijana dalam banyak tisu [43 ]. Metabolit ini terbukti kuat dalam perencatan percambahan sel T melalui induksi apoptosis sel T.

Kajian menggunakan model pemindahan jantung pada tikus mengesahkan keputusan ini dalam vivo [58], membentuk asas untuk apa yang dipanggil "teori penggunaan TRP" [59]. Teori yang ditunjukkan mengandaikan bahawa sifat imunomodulator IDO1 adalah disebabkan oleh pengumpulan metabolit KYN bersamaan dengan pengurangan TRP [32].

3.3. Aktiviti Imunoregulasi IDO1

IDO1 dinyatakan secara meluas dalam pelbagai sel yang tergolong dalam sistem imun, seperti makrofaj, monosit, DC, eosinofil, neutrofil, beberapa subset sel T, dan sel B pengawalseliaan [60-65]. Induksi ekspresi dan aktiviti IDO1 dalam sel penyampai antigen profesional (APC), seperti DC dan makrofaj terbitan monosit, serta dalam komponen lain sistem imun semula jadi—sel NK, eosinofil dan neutrofil mempunyai pengaruh pelbagai arah pada fungsi sel-sel ini dalam sistem imun (Rajah 2).

3.3.1. IDO1 dan DC

Sel dendritik ialah APC profesional dan pengawal selia utama sistem imun. DC melaksanakan banyak fungsi dalam sistem imun, termasuk pengambilan, pemprosesan, dan pembentangan antigen kepada sel T naif, pengaktifan sel T effector dan sel NK, dan rembesan sitokin dan molekul pemodulasi imun lain untuk membentuk tindak balas sel T dan B . Dua subset utama DC darah periferi manusia telah diterangkan: DC konvensional (cDC) dan DC plasmacytoid (pDCs) [66]. pDC mewakili populasi sel yang unik, menggabungkan tindak balas imun semula jadi dan adaptif dalam pertahanan terhadap patogen, autoimun, dan kanser [67]. pDC merembeskan sejumlah besar interferon jenis I dan III dan boleh merembeskan IL-6, IL-12, IL-23, TNF- , dan interferon-inducible protein 10 (IP-10 ). Mereka juga menyatakan kompleks histokompatibiliti utama kelas II (MHC-II), MHC-I, dan molekul stimulasi bersama (CD40, CD80, CD86) untuk pembentangan antigen [67,68]. Pengeluaran molekul yang disebutkan di atas membolehkan pDC membentuk jenis tindak balas imun.

Contohnya, IL-12 boleh mendorong tindak balas Th1 dan pengaktifan sel T dan CD8 serta sel NK, yang penting untuk memerangi jangkitan patogen virus dan intraselular, manakala IL-6 dan IL{{6} } boleh mengarahkan aktiviti imun ke arah tindak balas Th17, yang memainkan peranan penting dalam pengambilan neutrofil dan makrofaj, tindak balas imun terhadap jangkitan kulat dan dalam penyakit autoimun [69]. pDC juga boleh melaksanakan fungsi effector langsung. Mereka mungkin menyatakan ligan apoptosis yang berkaitan dengan TNF (TRAIL), yang menyebabkan kematian sel sensitif TRAIL [70]. Selain itu, pDC boleh membunuh sel sasaran dengan melepaskan serine protease granzyme B [71]. Baru-baru ini, peranan pDC dalam penyakit autoimun telah dicadangkan. pDC boleh bertindak secara langsung pada pembezaan/penyelenggaraan sel B autoreaktif, dan menggalakkan autoreaktiviti secara tidak langsung melalui sel T atau jenis sel lain [72]. Sebaliknya, aktiviti pDC terjejas telah terlibat dalam keadaan immunodeficient atau tindak balas imun yang tidak berkesan [73].

Walaupun DC memainkan peranan penting dalam permulaan tindak balas keradangan, mereka juga dapat mendorong imunotoleransi, antara lain melalui penyelarasan enzim intraselular IDO1. Sel-sel ini mengekspresikan kedua-dua bentuk konstitutif dan IFN- -bentuk enzim [74,75]. Khususnya, pDC telah ditunjukkan sebagai mempunyai keupayaan untuk menghasilkan jumlah IDO1 yang tinggi [60]. Walaupun begitu, pDC telah digambarkan sebagai agak lemah pada fungsi pembentangan antigen mereka berbanding dengan cDC [76]. IFN- sahaja boleh mendorong pengawalseliaan atas mesej IDO1 di DC; bagaimanapun, rangsangan tambahan, seperti CD40L atau LPS, menghasilkan ekspresi IDO1 yang jauh lebih tinggi [75]. Pengaktifan reseptor hidrokarbon (AhR) Aryl dalam DC ialah faktor penting berikut untuk ekspresi IDO1 dalam sel ini. KYN dan metabolit KP lain—3-HKYN dan KYNA—didapati sebagai ligan endogen untuk AhR dan mekanisme ini mungkin menentukan fenotip DC bertolerogenik, yang menggalakkan pengembangan Tregs [77,78].

Nampaknya ekspresi IDO1 dalam pDC mungkin lebih memodulasi tindak balas imun sel effector, kerana pengurangan IDO1-pDCs menghasilkan peningkatan proliferasi sel T dan intensifikasi keradangan [79]. Penemuan yang disebutkan di atas telah disahkan dalam banyak kajian, di mana IDO1-mengekspresikan DC berfungsi sebagai sebahagian daripada proses "maklum balas" untuk mengehadkan sistem imun yang kronik atau berlebihan. DC yang menghasilkan IDO1 boleh menyekat percambahan sel T effector dan boleh menyebabkan apoptosis sel T [75,80]. IDO1-mengekspresikan pDC mengantara pengawalseliaan bawah rantaian zeta reseptor dalam sel T dan menggalakkan pengembangan kotak kepala fork P3 plus (Foxp3 plus ) sel pengawalseliaan T (Tregs) [81]. Ekspresi IDO1 dalam DC juga boleh memesongkan CD4 ditambah sel T-helper daripada fenotip proinflamasi Th1 atau Th17 kepada Tregs tolerogenik [82]. Oleh itu, ekspresi IDO1 oleh DC dikaitkan dengan toleransi periferi dan induksi imunosupresi.

Beberapa molekul yang mendorong penindasan / toleransi imun telah ditunjukkan untuk mengantara aktiviti mereka melalui IDO1. Pengikatan molekul B7 pada DC dengan sitotoksik T-limfosit-antigen 4 (CTLA-4), molekul perencatan bersama yang dinyatakan pada Tregs, boleh mendorong ekspresi IDO1 dalam DC [83,84]. Interaksi antara reseptor kematian terprogram 1 (PD-1) pada sel T dengan ligannya pada DC juga boleh menggalakkan pengawalseliaan naik IDO1 [85]. Selain itu, TGF- imunosupresif boleh menimbulkan dan mengekalkan ekspresi IDO1 dalam pDC [86]. Begitu juga, molekul lain, seperti LPS atau INF-, yang boleh mendorong ekspresi AhR dalam DC, juga boleh mengekalkan IDO1 pada tahap tinggi menggunakan mekanisme positif ini [77,87].

IDO1 mempunyai keupayaan untuk mengawal kematangan, penghijrahan dan sifat imunoregulasi DC. DC wujud di pinggir sebagai sel tidak matang yang bertanggungjawab untuk menangkap antigen untuk menyebukan sel T naif. Setelah matang, DC berhijrah ke organ limfoid yang mengalir, di mana mereka boleh memulakan imuniti. Telah ditunjukkan bahawa ekspresi dan aktiviti IDO1 telah meningkat semasa pematangan DC, yang berkaitan dengan perubahan fenotip dan fungsi yang penting untuk menghasilkan kompleks MHC/peptida dan sel T penyebuan [88].

Sebaliknya, kekurangan IDO1 menyebabkan kematangan fenotip dan fungsi DC yang berkurangan secara in vitro dan in vivo [89]. Walau bagaimanapun, Bracho-Sanchez et al. [90] menunjukkan bahawa DC yang dirawat dengan IDO rekombinan manusia eksogen mengekalkan fenotip yang tidak matang tanpa menjejaskan daya majunya, dan memberikan penindasan percambahan sel T khusus antigen secara in vitro. Selain itu, pengeluaran IL-12p70 dalam DC telah berkurangan dengan ketara, manakala IL-10 dikekalkan, menunjukkan bahawa pembezaan sel Th naif boleh diarahkan ke Th2 atau Treg imunosupresif. Keputusan ini menunjukkan bahawa penyaman DC dimediasi oleh tindakan enzim IDO1 dan bahawa penindasan sel T yang dimediasi DC bergantung kepada kedua-dua penghapusan TRP dan kehadiran kynurenines, yang bersama-sama lebih berkesan dalam pemansuhan rangsangan sel T.

3.3.2. IDO1 dan Monosit/Makrofaj

Monosit dan makrofaj mempunyai sifat keradangan, imunomodulasi, dan pembaikan tisu yang luas. Mereka tergolong dalam barisan hadapan sel pertahanan dan boleh mengaktifkan sistem imun untuk mencetuskan tindak balas imun. Sebelum polarisasi, makrofaj wujud sebagai tidak terikat (M0), yang akan dapat menyatakan fungsi khusus selepas rangsangan oleh sitokin dan produk mikrob yang sesuai. Rangsangan membawa kepada polarisasi sel M0 kepada 2 kumpulan: Makrofaj jenis M1- dan M2-, yang diiktiraf sebagai makrofaj diaktifkan secara klasik dan alternatif, masing-masing. Makrofaj M1 mungkin disebabkan oleh faktor perangsang koloni granulosit-makrofaj (GM-CSF), IFN- dan LPS, manakala makrofaj jenis M{12}}boleh dipolarisasi selepas pendedahan kepada kompleks imun, IL{13}} , IL-13, IL-10 dan glukokortikoid [91].

Lazimnya, makrofaj M1 dianggap proinflamasi, dan merembeskan IL-12 dan TNF- , manakala makrofaj M2 mempunyai fungsi imunomodulator, pembaikan luka dan pembentukan semula tisu, serta menghasilkan IL-4 dan IL-10 [ 92]. Makrofaj mempunyai tahap keplastikan berfungsi yang tinggi: mereka boleh bertukar dengan mudah dari jenis M1 ke M2, dan sebaliknya, bergantung kepada sitokin yang terdapat dalam persekitaran mereka [93]. Walau bagaimanapun, dalam penyakit autoimun tertentu, kedua-dua makrofaj M1 dan M2, serta dihasilkan oleh mereka sitokin diperhatikan secara serentak [92]. Selain itu, bentuk perantaraan makrofaj, yang menyatakan bersama penanda khusus M1- dan M{15}} telah dikesan dalam penyakit tertentu [94]. Penemuan ini menunjukkan bahawa polarisasi makrofaj adalah proses dinamik dan boleh balik yang bergantung bukan sahaja pada persekitaran tempatan tetapi juga pada peringkat penyakit.

Makrofaj dan monosit boleh menyatakan IDO1, tetapi hanya mengikuti rangsangan IFN- [74]. Induksi IDO1 boleh menukar fenotip makrofaj daripada M1 pro-radang kepada M2 tolerogenik. Wang et al. [61] menunjukkan bahawa ungkapan IDO1 dalam makrofaj jenis M1-, dibezakan daripada sel THP-1 yang dirawat dengan IFN- , adalah lebih tinggi dengan ketara berbanding jenis M2-yang terpolarisasi daripada THP -1 sel dikultur dengan M-CSF. Mereka juga menunjukkan bahawa ekspresi berlebihan IDO1 menggalakkan pembezaan sel THP-1, digunakan secara meluas sebagai model untuk pembezaan monosit/makrofaj, kepada M{17}}makrofaj jenis. Sebaliknya, kesunyian IDO1 mendorong pembentukan makrofaj jenis M{19}}[61].

IDO1 boleh menghalang pengambilan makrofaj dan proses fagositosis dalam model tikus Aspergillus fumigatus keratitis. Walau bagaimanapun, IDO1 juga boleh menggalakkan polarisasi makrofaj ke dalam fenotip M1 dengan mengaktifkan laluan isyarat protein kinase/terkawal isyarat ekstraselular (MAPK/ERK) yang diaktifkan mitogen, yang menunjukkan bahawa ia adalah penting untuk mengekalkan keseimbangan antara kesan anti dan proinflamasi. dalam model ini [95]. Peranan makrofaj yang pelbagai dalam tindak balas keradangan mungkin sebahagiannya disebabkan oleh kehadiran AhR. Telah dilaporkan bahawa makrofaj kekurangan AhR menunjukkan tahap sitokin proinflamasi yang lebih tinggi apabila rangsangan LPS dan tikus kekurangan AhR lebih terdedah kepada kejutan maut yang disebabkan oleh LPS daripada tikus jenis liar [96]. Baru-baru ini Suchard et coworkers [97] meringkaskan literatur sedia ada dan menunjukkan bahawa aktiviti IDO1 yang tinggi dianggap sebagai ciri pengaktifan makrofaj M2.

Keadaan keradangan dicirikan oleh tahap tekanan selular yang tinggi dan penggunaan tenaga, yang selalunya disertai dengan peningkatan kadar kerosakan DNA. Telah diperhatikan bahawa pengoksidaan TRP melalui KP boleh membina semula tahap tambah NAD untuk memenuhi keperluan tenaga dan menyokong mekanisme pembaikan DNA dalam makrofaj, meningkatkan daya majunya [98].

3.3.3. Sel IDO1 dan NK

Sel NK adalah limfosit sitotoksik, yang memainkan peranan penting dalam tindak balas imun terhadap patogen eksogen serta dalam pertahanan terhadap sel kanser. Sel NK yang beredar terutamanya muncul dalam fasa rehat; bagaimanapun, tekanan, akibat jangkitan atau keganasan, menyebabkan pengaktifannya dan rembesan granul sitotoksik atau ligan reseptor kematian [99]. Dalam pengaktifan sel NK, reseptor pengaktifan dan perencatan yang terdapat pada permukaannya memainkan peranan penting. Reseptor perencatan terdiri daripada reseptor seperti immunoglobulin pembunuh (KIR), reseptor seperti Ig (CD158), reseptor lektin jenis C (CD94-NKG2A) dan reseptor perencatan leukosit (LIR1, LAIR{{8 }}). Reseptor pengaktifan NK yang penting termasuk NKG2D, DNAM1, dan reseptor sitotoksik semula jadi: NKp46, NKp30, NKp44, dan CD16 (FcgRIII), yang terlibat dalam sitotoksisiti bergantung kepada antibodi. Selepas mengikat ligan yang sesuai, reseptor pengaktifan dan perencatan ini bekerjasama dan memutuskan sama ada untuk menggunakan sitotoksisiti sel NK pada sel sasaran [100]. Kesan sitotoksik langsung sel NK terutamanya dimediasi melalui dua laluan: induksi apoptosis sel sasaran melalui rembesan protein dan protease yang mengganggu membran, atau apoptosis yang bergantung kepada caspase yang melibatkan reseptor kematian (cth, Fas/CD95) pada sel sasaran [99].

Sel NK, yang merupakan salah satu komponen utama sistem imun semula jadi, membentuk hubungan antara imuniti semula jadi dan adaptif. Selain sitotoksisiti langsungnya, sel NK melepaskan pelbagai sitokin dan kemokin, seperti GM-CSF, IFN-, TNF-, dan kemokin: CCL3, CCL4, dan CCL5 [101] atau crosstalk dengan sel imun lain, seperti sel T dan B dan DC [102,103]. Mereka juga mempamerkan memori imunologi yang boleh berterusan apabila bertemu antigen serumpun [104]. Laluan Janus kinase/transduksi isyarat dan pengaktif transkripsi (JAK-STAT) memainkan peranan penting dalam kematangan sel NK, sitotoksisiti, atau kelangsungan hidup, dan kebanyakan sitokin yang boleh mengaktifkan atau menyekat sel NK diketahui mengawalnya [105]. Telah ditetapkan bahawa IL-2, yang memainkan peranan penting dalam percambahan sel NK dan ekspresi reseptor, boleh mengaktifkan STAT1, 3 dan 5. Selain itu, STAT5 diaktifkan oleh IL-15 dan STAT1 dan 3 diaktifkan oleh IL-21, yang membawa kepada percambahan, kematangan dan pengaktifan sel NK [106]. Oleh itu, hiperaktivasi dan disfungsi sel NK dikaitkan dengan patogenesis beberapa penyakit radang dan autoimun. Walau bagaimanapun, sel NK boleh mempunyai kedua-dua peranan pelindung dan patogenik dalam penyakit ini bergantung pada jenis penyakit dan persekitaran sekitar [107,108].

Kai et al. [109] mengenal pasti ekspresi mRNA IDO1 yang bergantung kepada INF dalam sel NK, dan perencatan farmakologi IDO1 mengurangkan sitotoksisiti sel NK terhadap sel kanser. Penemuan ini disahkan dalam vivo, dalam model tumor B16 subkutaneus pada tikus [64]. Keputusan ini mencadangkan bahawa IDO1 dalam sel NK effector kelihatan mengekalkan sitotoksisiti normal terhadap sel tumor. Walau bagaimanapun, ia juga telah dilaporkan bahawa katabolit IDO1 menghalang percambahan sel NK [110]. Kajian terbaru Park et al. [111] menunjukkan bahawa pengaktifan IDO1 dalam sel tumor menyebabkan penurunan regulasi reseptor sitotoksik semula jadi NKp46 dan NKG2D dalam sel NK, menekan aktiviti sitolitik mereka dan mendorong kematian sel NK. Kesan pemusnahan ini dimediasi oleh pengawalseliaan atas IDO1 dan pengeluaran KYN, yang memasuki sel NK melalui AhR pada permukaannya dan secara langsung menjejaskan fungsi sel NK. Rawatan KYN membawa kepada penurunan fosforilasi STAT1 dan STAT3 dalam sel NK dalam cara yang bergantung kepada dos, menunjukkan bahawa KYN mengawal sel NK melalui laluan isyarat STAT. Sebaliknya, penyekatan farmakologi aktiviti IDO1 dalam sel tumor memulihkan aktiviti sitolitik sel NK dan ekspresi reseptor [111]. Data ini mencadangkan bahawa pengaktifan IDO1 dalam sel NK yang terletak di persekitaran tumor boleh memainkan fungsi antitumor, manakala IDO1 yang dihasilkan oleh sel tumor sendiri boleh bertindak sebagai mekanisme maklum balas negatif terhadap tindak balas imun antitumor.

3.3.4. IDO1 dan Eosinofil

Eosinofil adalah leukosit pelbagai fungsi yang telah terlibat dalam patogenesis proses keradangan, termasuk jangkitan helminth dan penyakit alahan. Mereka telah dianggap sebagai sel yang bertindak terutamanya sebagai pertahanan barisan pertama terhadap parasit atau boleh memodulasi tindak balas imun terhadap rangsangan yang pelbagai. IL-5, yang dihasilkan terutamanya oleh sel Th2, ialah sitokin penting untuk pembezaan, penyebuan dan kemandirian eosinofil [112]. Walau bagaimanapun, eosinofil sendiri berfungsi sebagai sumber pelbagai sitokin dan faktor pertumbuhan yang berkait rapat dengan pelbagai fungsi imunomodulator dan terlibat dalam pelbagai proses homeostatik dalam timus, kelenjar susu, rahim, dan saluran gastrousus [113,114]. Mereka menunjukkan kemotaksis kepada kemokin limfoid dan mempamerkan sifat seperti APC apabila rangsangan dengan beberapa sitokin.

Sifat pembentangan antigen bagi sel-sel ini adalah mungkin berkat ekspresi jentera untuk pembentangan antigen dan molekul rangsangan bersama, termasuk MHC-II, CD80, CD86, CD28, dan CD40 [115], serta seperti perbincangan silang langsung mereka dengan DC [116]. Keupayaan eosinofil kepada pembentangan antigen dan pengambilan akibat alergen kepada tisu paru-paru telah dicadangkan sebagai bukti interaksi antara eosinofil dan limfosit T [117]. Kajian Venge et al. [118] pada pesakit asma menunjukkan bahawa eosinofil mengambil bahagian secara aktif dalam fibrosis tisu paru-paru dan pembentukan semula, menghubungkan mereka dengan kemungkinan etiologi penyakit ini dan kemerosotan kualiti hidup pesakit. Sebaliknya, telah ditunjukkan bahawa eosinofil mungkin mengambil bahagian dalam pembaikan tisu, kerana ia dilengkapi dengan sistem pengesan kerosakan tisu, dan boleh melepaskan pelbagai molekul pembaikan tisu, seperti faktor pertumbuhan yang berbeza [112].

Eosinofil manusia mengekspresikan IDO1 aktif secara berfungsi, kedua-duanya secara konstitutif dan selepas induksi IFN [62,119], dan kokultur eosinofil pensintesis KYN dengan sel T penghasil IFN, tetapi bukan subset sel T penghasil IL-4-, membawa kepada apoptosis dan perencatan. daripada percambahan subset Th1, manakala garisan sel Th2 dikekalkan [62]. Pasukan yang sama menunjukkan bahawa perencatan farmakologi IDO1 dalam vivo mengakibatkan pembalikan toleransi imun oral dalam model murine yang disebabkan oleh ovalbumin (OVA) dan pentadbiran intranasal berulang OVA menghasilkan toleransi dan menghalang pemekaan berikutnya kepada OVA [120]. Keputusan ini menunjukkan bahawa eosinofil - -yang dirawat IFN boleh menggalakkan polarisasi Th2 melalui ekspresi IDO1 yang berfungsi secara aktif dalam tisu limfoid. Selain itu, eosinofil boleh memacu tindak balas Th2 dengan kapasiti mereka untuk menghasilkan sitokin Th2 kanonik, seperti IL-4, IL-5 dan IL-13 apabila dirangsang [121]. Walau bagaimanapun, Tulic et al. [122] memerhatikan kehadiran IDO1 berfungsi, yang secara konstitutif dinyatakan dalam eosinofil thymic semasa kehidupan bayi manusia di bawah keadaan bukan patologi. Pada masa yang sama, KYN dikesan secara intraselular dan di sekeliling sel secara morfologi menyerupai eosinofil. Induksi katabolit IDO1 dan TRP-KYN-menggalakkan penguasaan sel Th2 ke atas sel Th1, yang menjalani apoptosis selektif di bawah keadaan ini. Data di atas mencadangkan peranan imunomodulator IDO1-mengekspresikan eosinofil, yang mungkin mempunyai implikasi penting untuk pembangunan imun adaptif.

3.3.5. IDO1 dan Neutrofil

Neutrofil adalah leukosit polimorfonuklear dan telah ditunjukkan sebagai salah satu pemain penting semasa keadaan keradangan akut, yang boleh diambil dari aliran darah ke tapak kecederaan dalam beberapa minit. Mereka menghapuskan patogen yang menyerang melalui beberapa mekanisme, seperti rembesan molekul bakterisida, terlibat dalam fagositosis, degranulasi, dan rembesan enzim proteolitik dan spesies oksigen reaktif (ROS), atau pembebasan bahan nuklear dalam bentuk perangkap ekstraselular neutrofil [123]. Neutrofil yang beredar lazimnya ialah "sel berehat", dan kandungan granul intrasel yang berbahaya tidak dilepaskan untuk mengelakkan kecederaan tisu perumah. Walau bagaimanapun, neutrofil boleh menjadi prima semasa keadaan imun, di mana ia mungkin menunjukkan peningkatan 10- hingga 20-kali ganda dalam tindak balasnya terhadap rangsangan proradang, mengakibatkan memburukkan lagi kerosakan tisu sihat di sekelilingnya [124]. Pengaktifan berlebihan dan pengambilan neutrofil telah terlibat dalam perkembangan pelbagai keadaan keradangan kronik, seperti arthritis rheumatoid, penyakit radang usus, arthritis rheumatoid, sindrom metabolik, aterosklerosis, dan kanser [123,125]. Sebaliknya, neutrofil juga boleh menggalakkan penyembuhan luka dan had keradangan [126,127].

Selain daripada peranan utama neutrofil dalam imuniti semula jadi, sel-sel ini boleh memodulasi komponen utama imuniti adaptif dengan kesan pada sel B dan sel T. Neutrofil menghasilkan sitokin—faktor pengaktifan sel B (BAFF) dan ligan penggerak proliferasi (APRIL)—yang diperlukan untuk kemandirian dan pengaktifan sel B, dan rangsangannya untuk menghasilkan antibodi [128]. Neutrofil boleh menghasilkan arginase-1 dan ROS, dan dengan cara ini, ia boleh menghalang pembiakan dan pengaktifan sel T [129]. Mereka juga boleh berfungsi sebagai APC, memudahkan pembezaan Th1 dan Th17 [130], dan boleh membentangkan antigen terus ke sel T atau memindahkannya ke DC [131].

Beberapa subtipe neutrofil telah diketahui, dan di antara mereka, sel penindas yang berasal dari myeloid neutrophilic (MDSCs) dikenal pasti, yang memainkan peranan utama dalam pengawalan tindak balas imun dalam kanser dan banyak keadaan patologi, yang dikaitkan dengan keradangan kronik [132]. Mekanisme selular yang tepat, yang mana MDSC boleh menindas tindak balas sel T belum dijelaskan sepenuhnya, tetapi Novitskiy et al. [133] mendapati bahawa pengeraman MDSC dengan IL-17 meningkatkan aktiviti menindas sel-sel ini melalui pengawalan-tingkatan ekspresi arginase 1, IDO1, dan siklooksigenase-2 dalam model karsinoma susu pada tikus. Loughman et al. [134] memerhatikan bahawa jangkitan Escherichia coli (UPEC) uropatogenik mengurangkan pembunuhan fagositik dan melembapkan pengeluaran ROS antimikrob oleh neutrofil, serta menurunkan kawalan isyarat proinflamasi, kemotaksis, lekatan, dan penghijrahan mereka.

Pasukan yang sama menunjukkan bahawa UPEC melemahkan tindak balas semula jadi dengan mendorong ekspresi IDO1 dalam sel uroepithelial manusia dan neutrofil secara in vitro dan bahawa rawatan neutrofil dengan perencat khusus IDO1 telah meningkatkan penghijrahan transepitelial mereka dengan ketara sebagai tindak balas kepada UPEC. Selain itu, fungsi neutrofil tidak terjejas dalam IDO1-tikus kalah mati [135]. Begitu juga, pendedahan awal kepada Plasmodium vivax mendorong pengaktifan imuniti semula jadi, tetapi kesan itu disertai oleh imunosupresi kuat yang dimediasi oleh IDO1-mengekspresikan DC, yang dikaitkan dengan pengurangan beberapa populasi neutrofil. Oleh kerana neutrofil mengawal fungsi DC semasa jangkitan, perbincangan silang antara populasi sel ini nampaknya merupakan komponen penting dalam tindak balas imun semula jadi [136]. Keputusan ini menunjukkan bahawa induksi ekspresi IDO1 dalam neutrofil menghalang tindak balas semula jadi proinflamasi dan menggalakkan penjajahan patogen, mengesahkan peranan IDO1 sebagai pengawal selia kritikal perbincangan silang-patogen hos awal. Sebaliknya, adalah juga dicadangkan bahawa Treg kawal selia, yang muncul semasa{11}pengantara imunosupresi IDO, dapat menggalakkan pengeluaran TGF, serta ekspresi IDO1 dan heme oxygenase-1 oleh neutrofil. Oleh itu, Tregs mungkin memainkan peranan penting dalam kawalan langsung tindak balas imun semula jadi melalui induksi neutrofil dengan sifat imunosupresif [137].

For more information:1950477648nn@gamil.com